6 курс / Гастроэнтерология / Хронический_гастродуоденит_у_детей_Спивак_Е_М_,_Левит_Р_М_

Воспалительный процесс в СОЖ сопровождается появлением смешанной клеточной инфильтрации, которая в сочетании с отеком приводит к раздвиганию желудочных желез, имитируя снижение их количества в препарате, а, следовательно, наличие атрофии. При динамическом наблюдении с повторным гистологическим исследованием гастробиоптатов в случае уменьшения активности процесса указанные изменения подвергаются обратному развитию. Такие ситуации могут быть причиной ошибочного заключения. Поэтому в специальной литературе для описания данной морфологической картины используются термины «неопределенная» или «ложная» атрофия (Л. И. Аруин с соавт., 2009; С. Г. Хомерики, 2008).

Очень важным дополнением к дефиниции «атрофия» является то, что, в соответствии с современными представлениями, атрофический процесс может касаться одного вида специализированных клеток без явной деструкции желез. Классическим примером является избирательное поражение обкладочных клеток при аутоиммунном гастрите, когда аутоантитела, фиксируясь на их поверхности, повреждают последние (W. L. Neumann e. a., 2013). Возможность селективного эффекта в отношении данной клеточной популяции получена в эксперименте при использовании метода фармакологи-

ческой абляции (S. Nomura e. a., 2005; Q. Li e. a., 1996).

Гибель специализированных клеток характерна для тяжелого длительно текущего воспалительного процесса в СОЖ, ассоциированного с Нр. Данный инфект продуцирует ряд факторов, активирующих нейтрофилы, в результате чего выделяются протеазы, разрушающие гландулоциты и стволовые клетки-предшественни-

ки (S. Z. Ding, P.Y. Zheng, 2012; T. Uehara e. a., 2013; J. Ferrand e. a., 2011). В фундальных железах, прежде всего, уменьшается число главных, значительно позже и париетальных клеток. Меняется микроархитектоника клеточных ультраструктур, в частности, зимогенные гранулы располагаются не только суправентрикулярно, но и под ядрами (Л. И. Аруин, 2002). Это может сопровождаться секрецией белка, как в просвет железы, так и через базальную мембрану в собственную пластинку СОЖ. Кроме того, как уже указывалось, разрушение париетальных клеток могут обе-

31

спечивать и аутоантитела, продуцируемые иммунной системой организма, которые связываются с эпитопами протонного насоса

(Y. Zhang e. a., 2013).

Таким образом, исследование клеточного состава фундальных и пилорических желез, особенно в динамике, может оказаться весьма информативным в диагностике атрофии.

Слизистая оболочка всего пищеварительного тракта, в том числе желудка, относится к тканям с очень высоким уровнем клеточного обновления.ПрилюбыхповрежденияхСОЖвнейактивируетсяпролиферация, что приводит к восстановлению структуры желез. В тех случаях, когда регенерация не может ее обеспечить, место специализированной ткани занимают экстрацеллюлярный матрикс или фибробласты. Подобная картина необратимой утраты желез соответствует истинной атрофии в ее классическом понимании. Показано, что при атрофическом гастрите у взрослых на фоне редукции высокодифференцированных гландулоцитов при гистологическом исследовании обнаруживаются стромальные изменения. Они отражаются в гиперплазии ретикулярных, в меньшей степени эластических волокон, разрастании гладкомышечных элементов в базальной части СОЖ

(J. G. Fox, T. S. Wang, 2007; V. Necchi e. a., 2007).

Другой путь развития атрофии СОЖ при утрате части специализированных клеток – образование на их месте метаплазированного эпителия, что отражает качественную сторону атрофии.

Под метаплазией СОЖ понимают замещение эпителия не свойственными ему в норме клетками (D. G. Silberg e. a., 2002; Y. Wani e. a., 2008). Кишечная метаплазия (КМ) заключается в появлении на месте желудочных клеток кишечного эпителия. Выделяют ее полную и неполную формы (типы).

При полной (зрелой или тонкокишечной) форме КМ в СОЖ регистрируются каемчатые, бескаемчатые и бокаловидные энтероциты, а также клетки с апикальной зернистостью (клетки Панета). При этом валик приобретает форму ворсинок, а ямки – крипт, меняется также и структура собственной пластинки, приближаясь к таковой, свойственной тонкому кишечнику. Наряду с морфологическим сходством в участках зрелой КМ происходит и функциональная трансформация: там отсутствует желудочный мукоид, в бокаловидных клетках

32

гистохимически выявляются сиаломуцины, которых нет в нормальном эпителии СОЖ, обнаруживаются все структурные компоненты, осуществляющие абсорбцию и мембранное пищеварение.

Неполная (незрелая, толстокишечная) метаплазия характеризуется появлением в СОЖ клеток, напоминающих колоноциты. Как и в криптах толстой кишки, генеративная зона при КМ второго типа располагается в нижней половине желез, при этом отсутствуют клетки Панета. Для этого варианта КМ свойственно выраженное нарушение процессов апоптоза, что позволяет считать ее предраковым состоянием (А. В. Кононов, 2003; И. В. Маев с соавт., 2006).

Существует также и пилорическая метаплазия (spasmolytic polypeptide expressing metaplasia – SPEM), которая является резуль-

татом дизрегуляции процесса дифференцировки главных клеток из шеечных мукоцитов. В условиях длительного воспаления или иного повреждения происходит трансдифференцировка главных клеток в шеечные мукоциты, экспрессирующие регуляторы клеточного обновления – трефоиловые пептиды (W. Hoffmann, 2013; V. G. Weis, J. R. Goldenring, 2009). Следовательно, главные клет-

ки могут начать выполнять функцию клеток-предшественников и быть способными к пролиферации в дне фундальных желез

(J. R. Goldenring e. a., 2011).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что метаплазия есть результат нарушений клеточного обновления. Это приводит к тому, что клетки, коммитированные к дифференцировке в желудочный эпителий, превращаются в кишечные.

Главным регулятором индукции дифференцировки эпителия по «гастритическому» типу считают фактор sonic hedgehog – Shh (V. Stepan e. a., 2005), снижение экспрессии которого ведет к перепрограммированию «клеточного пути» с желудочного на интести-

нальный (A. Eda е. a., 2002;A. Shiotani e. a., 2005).

Кишечную метаплазию рассматривают в качестве неопухолевого изменения клеточного фенотипа, возникающего в ответ на неблагоприятные условия среды. Измененный фенотип при этом является следствием соматических мутаций стволовых клеток или эпигенетических нарушений, которые приводят к расстройствам дифференцировки клеток-потомков. При длительно сохраняющемся

33

воздействии патогенного фактора в результате изменений селекционного давления клетки с нарушенным генотипом становятся доминирующей популяцией, и зона метаплазии расширяется (С. И. Моз-

говой с соавт., 2004; D. S. Silberg e. a., 2002; M. Rugge e. a., 2002).

Клеточный фенотип определяется экспрессией генов, которая находится под контролем транскрипционных факторов – белков гомеодомена. Последние, в свою очередь, контролируются генами гомеобокса, экспрессия которых служит центральным звеном в процессах клеточной дифференцировки. Установлено, что гены гомеобокса CDХ-1 и CDХ-2 в нормальных условиях экспрессируются только в кишечнике, но при КМ соответствующие транскрипционные факторы: белки сdx-1 и сdx-2 – обнаруживаются в СОЖ. При этом природа указанной экспрессии остается не выясненной: связана ли она с мутацией или есть результат воздействия эпигенетических факторов (C. И. Мозговой, 2009; 2011; L. Gutierrez-Gonzales, N. A. Wright, 2008; B. H. Lee e. a., 2012).

Таким образом, основными причинами и механизмами развития атрофии следует считать или тотальное повреждение СОЖ (хроническое воспаление с деструкцией желез, токсические эффекты, особенности питания, ишемия и др.) или избирательное повреждение какой-либо популяции специализированных клеток (аутоиммунный процесс, лекарственные воздействия и др.). Возникновение КМ может быть обусловлено генетическими изменениями, соматическими мутациями стволовых клеток или эпигенетическими событиями с изменениями экспрессии генов и последующим нарушением дифференцировки клеток (Л. И. Аруин с соавт., 2009).

Существенную эволюцию претерпели представления о взаимосвязи атрофического процесса в СОЖ и возраста. Достаточно долгое время считалось, что для формирования атрофии требуется несколько десятилетий, когда ХГ постепенно трансформируется в гастрит атрофический. Так, известный финский исследователь P. Sipponen (1989) определил последний как опосредованный возрастом прогрессирующий процесс, в ходе которого происходит постепенная утрата желез, а ее завершающей фазой является тотальная атрофия СОЖ.

34

Однако в конце прошлого столетия появилась другая точка зрения, которая базировалась на исследованиях японских авторов. Так, в работе M. Asaka e. a. (1995) анализируются данные обследования репрезентативной группы лиц разного возраста, которые не имели клинических признаков заболевания желудка, но у части из них обнаруживался Нр. Сопоставляя результаты патоморфологической оценки гастробиоптатов и частоту выявления классических признаков атрофии СОЖ, авторы пришли к заключению, что главным фактором ее развития следует считать не возраст, а именно Нр-инфекцию.

К настоящему времени в литературе имеется большое число сообщений о возможности развития атрофии СОЖ у подростков и даже детей. Обращает на себя внимание огромный разброс цифр, характеризующих ее частоту в отдельных публикациях, которая колеблется от 0 до 77,7 % .

В целом ряде работ в результате обследования больших групп детей и подростков с Нр-ассоциированной патологией верхних отделов пищеварительного тракта авторами не зарегистрировано атрофии СОЖ ни у одного пациента (O. Ricuarte e. a., 2005; J. Guarner e. a., 2004; W. Hoepler e. a., 2011).

Так, P. Archila, L. Tovar, M. Ruiz (2012) в результате обследо-

вания 826 колумбийских детей от 1 года до 16 лет, большинство из которых (58,96 %) были инфицированы Нр, обнаружили атрофию только в 0,7 %, а кишечную метаплазию в 1,0 % случаев.

Более высокая частота атрофии СОЖ у детей установлена японскими исследователями S. Kato e. а. (2008). При изучении материалов гастробиопсии, полученных от 196 детей аналогичного возраста (1–16 лет), было выявлено, что она обнаруживалась только у Нр-ассоциированных пациентов в 10,7 % случаев в антральной области и в 4,2 % – в теле желудка. Имела место прямая связь между появлением атрофических изменений в СОЖ с активностью воспаления и степенью ее обсемененности Нр; при этом статистически значимой корреляции указанных морфологических находок с возрастом не отмечено.

Опубликованы данные исследования, проведенного в Турции в 2000 году, в котором приводится необычайно высокая частота

35

атрофии СОЖ при Нр-ассоциированном гастрите у детей, составляющая 77,7 % (Y. Ozturk e. a., 2003). Анализируя результаты этой работы, Y. Usta с соавторами (2004) указывают на отсутствие строгой связи между Нр и патогистологической картиной. На нее оказывает влияние большая группа факторов, в частности штамм Нр, характер ответа макроорганизма, генетические и внешнесредовые условия, а также получение, подготовка и интерпретация биопсийного материала. В соответствии с этими данными, при обследовании 175 детей с Нр, также проживающих в Турции (средний возраст – 11,8 года), атрофия СОЖ была выявлена только у 5, а сочетание атрофии и КМ лишь у одного юноши 15 лет.

Россия относится к категории стран, население которых (в том числе и детское) имеет высокий уровень инфицирования Нр. Он коррелирует со значительной частотой хронических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта (В. А. Александрова, И.П.Козлова,2011;А.А.Баранов,П.Л.Щербаков,2008;С.В.Бельмер, А. И. Хавкин, 2007; Е. Е. Краснова, 2005 и др.). Ю. В. Белоусов (2011) полагает, что уже в детском возрасте имеются все условия для формирования атрофического процесса в СОЖ и эти изменения необходимо выявлять. Одной из причин, которую автор выделяет в качестве ключевой, определяющей трудности его диагностики, является несоблюдение стандартов эндоскопического и патогистологического обследования в практике детских гастроэнтерологов. К ним можно отнести малое количество гастробиоптатов (два или даже один), отсутствие адекватной морфометрии при их оценке и ряд других. По данным исследований, проведенных в Харьковской медицинской академии последипломного образования, атрофический гастрит встречается чаще, чем диагностируется. Эндоскопические признаки, которые считаются характерными для этого заболевания, малоинформативны, и для его верификации необходимо гистологическое исследование с соблюдением всех стандартов.

Анализ отечественной литературы позволяет сделать заключение о том, что данные о частоте атрофических изменений СОЖ при хронической патологии верхних отделов пищеварительного тракта в детской популяции России также весьма противоречивы. Так, А. О. Сидоркин (2011), обследовав 138 детей старше 6 лет,

36

ни в одном случае не обнаружил склероза собственной пластинки или КМ. Одновременно у всех пациентов в гастробиоптатах определялась смешанно-клеточная воспалительная инфильтрация и отек, что приводило к дислокации желез, имитируя снижение их числа. Иными словами, у всех этих больных имела место неопределенная атрофия. Автор делает заключение об ограничении использования Сиднейской классификации при оценке хронического гастрита у детей и рекомендует широкое использование для верификации его варианта морфометрии.

Оредкости обнаружения атрофии СОЖ у детей сообщают

идругие исследователи (В. П. Новикова, 2009; Р. М. Левит с соавт., 2013; Е. М. Спивак, Р. М. Левит, 2015). С другой стороны, в ряде работ указывается на то, что она не является редкостью даже в этом возрасте. В частности, Л. Н. Малямова, А. М. Чередниченко, С. Ю. Медведева (2004) провели анализ 240 биопсий у детей с хроническим гастритом, в том числе эрозивным, и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Более чем у 2/3 из них обнаружили стромальные изменения в виде гиперплазии коллагеновых волокон и миоцитов, диффузного склероза базальных отделов СОЖ

имежуточного склероза собственной пластинки, а также очаговой атрофии желез с уменьшением объема железистого эпителия. В 6,2 % случаев гистологические изменения отражали выраженную атрофию слизистой оболочки антрального отдела, проявлявшуюся, в том числе, и замещением ее эпителия метапластическим. Авторы делают заключение о том, что хронический воспалительный процесс в СОЖ у детей сопровождается атрофическими изменениями. Однако в работе нет указаний на использование морфометрии при оценке результатов патогистологического исследования, что, по нашему мнению, снижает достоверность полученных данных.

Важнейшим вопросом, ответ на который имеет не только научное, но прикладное значение, является обратимость атрофического процесса в СОЖ. Как справедливо замечает Л. И. Аруин (1998), еще совсем недавно сама его постановка была бы невозможной, так как атрофия считалась тупиковым процессом. В настоящее время, благодаря полученным в ходе современных исследований новым данным, он становится вполне правомочным (L. Zhou e. a., 2003; C. Blanpain,

37

E. Fuchs, 2014). В этом аспекте, на наш взгляд, следует остановиться на двух общих положениях. Во-первых, убедительно доказано, что основной причиной развития атрофии СОЖ является Нр. Он же одновременно рассматривается в качестве канцерогена 1 класса, то есть его роль в канцерогенезе не вызывает сомнения (M. Rugge, R. M. Genta, 2005). Действительно, снижение числа инфицированных Нр лиц приводит к достоверному уменьшению частоты рака желудка

впопуляции (K. Yananoka e. a., 2009; L. Fuccio e. a., 2009;A. Shiotani, 2010). Отсюда возникает закономерный вопрос: может ли эрадикация Нр прервать каскад Карреа и привести к обратному развитию атрофии как предракового состояния?

Во-вторых, при хроническом воспалении в СОЖ меняются темпы клеточного обновления (пролиферации) и апоптоза. При условии, что скорость протекания и интенсивность этих двух биологических процессов вернутся к своим нормальным значениям, создаются теоретические предпосылки для обратного развития атрофии. Однако на практике хорошо известно, что после эрадикации показатели пролиферации почти всегда нормализуются, тогда как уменьшение атрофии наблюдается у значительно меньшего числа пациентов. По мнению Л. И. Аруина с соавт. (1998) это несоответствие можно объяснить апоптозом, что, в свою очередь, связано с глубокими мутациями стволовых клеток. По мере накопления повреждений ДНК

вопределенный момент времени клетка приобретает другой фенотип. При этом с точки зрения классической морфологии на ранней стадии процесса она еще может не иметь отличий от нормальной, но, по меркам молекулярной биологии, она уже другая. Классическим примером данного положения является феномен кишечной метаплазии, при которой в СОЖ появляются клетки совершенно другого фенотипа, имеющие иные темпы пролиферации и апоптоза.

По современным представлениям, существует два принципиально различных пути развития атрофии. При первом пролиферативный компартмент повергается деструкции вследствие прямого повреждения или воспаления. При втором избирательная деструкция специализированных клеток происходит в условиях сохранения стволовых. В этом случае устранение причинного фактора может привести к регенерации главных и обкладочных клеток и к полному

38

структурно-функциональному восстановлению СОЖ. Даже в тех случаях, когда отдельные железы и связанные с ними стволовые клетки полностью разрушены, их замещение может происходить за счет элементов интактных желез соседних ямок. Наличие кишечной метаплазии существенно ограничивает возможности обратимости атрофии, так как в этом случае железистые единицы желудочного эпителия замещаются новообразованными криптами, пролиферация которых способствует дальнейшему расширению зоны КМ. В этой связи потенциальная обратимость последней вы-

зывает сомнения (P. Malfertheiner e. a., 2007; J. Wang e. a., 2011).

Данные, посвященные обратимости атрофии, весьма противоречивы и касаются только взрослых лиц (K.M. Fock e. a., 2008;

S.Fichman, Y. Niv, 2004; M. Ito e. a., 2002; W.C. You e. a., 2006;

T.Rokkas e. a., 2007). Одним из первых было репрезентативное исследование, проведенное в Колумбии, в котором приняло участие 852 пациента, инфицированных Нр. Повторные гастробиопсии выполнялись через 36 и 72 месяца от начала терапии. Были получены результаты, согласно которым частота регрессии атрофии при усло-

вии эрадикации Нр составила 7,5 %, а КМ – 4,4 % (R. Mera e. a., 2005).

На основании мета-анализа 12 исследований (суммарно 2 658 пациентов) сделано заключение о том, что эрадикация оказывает продолжительный и положительный эффект на течение атрофии, но не влияет на КМ. Указывается на то, что однозначная трактовка результатов практически невозможна по ряду причин, одной из которых является то, что у части больных, вероятно, имела место неопределенная атрофия. Данные клинико-лаборатор- ного обследования, учитывающие непрямые показатели атрофии (гипохлоргидрия, плазменные уровни Pg I и II), в большей степени определяются воспалением (J. Wang e. a., 2011).

39

АУТОИММУННЫЙ ГАСТРИТ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Эпидемиология. Этот вариант хронического гастрита, называемыйещегастритомтипаА,считаетсядостаточноредкойпатологией, особенно у детей и подростков (С. В. Бельмер, А. И. Хавкин, 2003). Распространенность аутоиммунного гастрита (АИГ) в указанной возрастной группе практически не известна. По данным Л. И. Аруина с соавт. (1993) его частота у детей составляет 1–3 %, а у взрослых лиц – 15–18 %. Тем не менее, в начале 2000-х годов были опубликованы работы, в которых регистрируется очень высокая частота АИГ в детской популяции. Согласно этим исследованиям в структуре хронического гастрита на долю АИГ у детей приходится до 40–45 %. Заключение о его наличии основывалось исключительно на обнаружении у пациентов высокого титра антител к париетальным клеткам желудка. Однако только этот факт сам по себе при отсутствии характерных для данного заболевания клинических и морфологических признаков далеко не во всех случаях может свидетельствовать в пользу АИГ, о чем будет более подробно сказано ниже (Г. В. Волынец, 2005, 2006; Г. В. Волынец с соавт., 2007).

Патогенез и патоморфология. Патологический процесс при АИГ затрагивает кислотопродуцирующую зону слизистой оболочки желудка (СОЖ) и, прежде всего, париетальные (обкладочные) клетки. Ведущим патогенетическим механизмом считается воспаление СОЖ фундального отдела в результате поражения париетальных клеток аутоантителами, что постепенно приводит к атрофии СОЖ. Антипариетальные антитела (АПКЖ) органо- и клеточноспецифичны. Они связываются с микроворсинками внутриклеточной системы канальцев париетальных клеток, часть АПКЖ блокирует Н+К+ – АТФазу. Последняя представляет собой фермент – переносчик катионов водорода, который обеспе-

40