об эффективности проводимой терапии. Контроль требуется 1 раз в 14 дней или даже реже. При необходимости проведения контроля дозы наиболее точ-

ным методом является не АЧТВ (как у гепарина), а анти-Ха активность.

Фраксипарин обладает высокой биодоступностью (более 90 % при подкож-

ном введении) [116]. Противопоказаниями к применению НМГ являются по-

дострая форма ДВС – синдрома, излитие околоплодных вод, начало родовой деятельности, сутки накануне планового абдоминального родоразрешения,

ПОНРП, повышенная чувствительность к препарату, тромбоцитопения с по-

ложительным тестом агрегации in vitro в присутствии фраксипарина, острый бактериальный эндокардит, склонность к кровотечениям, в том числе при яз-

венной болезни желудка, нарушения мозгового кровообращения. Не реко-

мендуется сочетание НМГ с антиагрегантами (в том числе с ацетилсалицило-

вой кислотой), а также с другими НПВП, декстранами и непрямыми антикоа-

гулянтами вследствие потенцирования действия препарата.

Согласно современным представлениям, как при преэклампсии, так и при железодефицитной анемии снижается обеспеченность организма жен-

щины витаминами, в частности фолиевой кислотой и цианкобаламином, роль которых в гемопоэзе хорошо известна. Поскольку сочетание железодефицит-

ной анемии и преэклампсии усугубляет витаминную недостаточность, необ-

ходимо своевременно решать вопрос о витаминной обеспеченности организ-

ма во время беременности [63]. Поэтому лечение железодефицитной анемии у беременных с преэклампсией является одной из актуальных задач.

Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его аб-

сорбцией в желудочно–кишечном тракте. Процесс всасывания является вы-

сокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алимен-

тарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки.

Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.

30

Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из по-

следовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой обо-

лочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование

запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12].

Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его ре-

зорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.

По данным многих исследователей, в настоящее время золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапев-

тическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эф-

зодефицитной анемии, важным фактором успешности терапии является до-

статочная продолжительность насыщающего курса терапии препаратами же-

леза (как правило, около трех месяцев) с последующими поддерживающими курсами.

Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосо-

держащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехва-

лентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом и гид-

роксид–полимальтозным комплексом.

В ряде исследований проведенных в последние годы, большое внима-

ние уделяется терапии препаратами двухвалентного железа. При этом идет активная дискуссия по поводу дозировок этих препаратов.

31

В ряде работ получены данные об эквивалентной клинической эффек-

тивности высоких и низких доз железосодержащих препаратов при железо-

дефиците, как латентном, так и с анемическим синдромом, в разных группах пациентов. При этом изучаются различные подходы: ежедневный прием низ-

ких доз (20–50 мг сульфата железа в сутки), прием высокой дозы (350 мг сульфата железа) один раз в неделю.

M. Makrides и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо– контролируемом исследовании, в котором изучали эффективность низких доз препаратов железа во время беременности и послеродовом периоде (в тече-

ние 6 месяцев), было установлено, что прием сульфата железа в дозе 20

мг/сутки позволяет эффективно контролировать дефицит железа, избегая при этом побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, харак-

терных для этих препаратов при приеме в традиционных дозах.

В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании H. Kianfar пациентки в железодефицитной анемией принимали 150 мг сульфата железа (50 мг Fe) в таблетках в разных режимах: ежедневно, два и один раз в неделю сравнивали с плацебо. К окончанию 3–месячного лечения повыше-

ние уровня гемоглобина было одинаковым при разных режимах приема же-

леза

По результатам, полученным Bader D., высокие дозы двухвалентного железа (16 мг/кг/сутки) не имеют преимуществ по сравнению с низкими (8

мг/кг/сутки). Заключение о том, что низкодозовые режимы более целесооб-

разны с точки зрения контроля железодефицитной анемии в том числе и с учетом соотношения затраты–эффективность. Так, B.K. Shah в рандомизиро-

ванном плацебо–контролируемом исследовании c тремя параллельными группами пациенток (девочки–подростки, средний возраст 15 лет), показано,

что ежедневный прием сульфата железа в дозе 350 мг столь же эффективен как и прием той же дозы один раз в неделю. Таким образом, при профилак-

тике и лечении дефицита железа возможны различные стратегии применения железосодержащих препаратов.

32

Однако, необходимо обратить особое внимание на тот факт, что вса-

сывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двух-

валентной форме. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двух-

валентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а за-

тем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии.

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe

(III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата,

затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препара-

тов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происхо-

дит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.

Таким образом, «идеальный препарат» должен содержать железо в трехвалентной форме, в фармакодинамической дозировке, иметь дополни-

тельные факторы всасывания железа, обладать прогнозируемым и пролонги-

руемым действием, не иметь значимых нежелательных эффектов, прежде всего, на органы пищеварения (не вызывать желудочную и кишечную дис-

пепсию, не иметь гепатотоксичности), обязательным условием должно быть отсутствие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия (возмож-

ность безопасного применения у беременных). Кроме того, необходимо, что-

бы у него были оптимальные фармакоэкономические параметры [6].

Ферлатум – полусинтетический железо-протеиновый комплекс, актив-

ным веществом является железа протеин сукцинилат, в котором атомы трех-

валентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из казе-

ина. Основное назначение препарата – лечение железодефицитной анемии, в

первую очередь у беременных. Ферлатум содержит железо в трехвалентной форме (Fe(III)), чем отличается от имеющихся на рынке препаратов Fe(II).

Железо из неионных соединений переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из лекарственного средства (ЛС) путем активного транс-

порта с участием специального белка-переносчика. При такой фармакокине-

33

тике передозировка, в отличие от ионных ЛС, практически исключена, также минимизировано его действие на слизистую оболочку желудка [7]. Посколь-

ку при применении неионных соединений отсутствует процесс восстановле-

ния железа, не отмечается свободно-радикального повреждения ферментов и мембран – снижение потенциальной опасности повреждающего действия препаратов железа. Для Ферлатума свойственна и своя, присущая только ему,

фармакокинетика, тесно связанная с его физико-химическими свойствами.

Вследствие преципитации входящего в его состав белка в кислой среде же-

лудка образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая потому раздражающее действие. В этом принципиальное отличие Ферлатума от других неионных соединений Fe(III) (таблица). Доказательствами прочности белковой защиты являются результа-

ты экспериментов, в которых Ферлатум подвергался воздействию хлористо-

водородной кислоты физиологических концентраций (т.е. моделировались реальные условия). В течение 24-часового воздействия разрушалось только

0,005% от общего количества железа в лекарственном средстве, что подчер-

кивает стабильность образующегося комплекса [8]. Итак, используемый бел-

ковый носитель не позволяет железу осуществлять непосредственный кон-

такт со слизистой оболочкой желудка, поэтому раздражающее действие ме-

талла на желудок практически сведено к минимуму.

34

Таблица №1.

Сравнительная характеристика Ферлатума

и ионных препаратов железа

В нейтральной или слабощелочной среде верхних отделов тонкой кишки белковая оболочка подвергается ферментативному разрушению с выходом из-под нее Fе(III), подвергающегося активному всасыванию в кишечнике. Быстрое всасывание обусловлено как оптимальными для прохождения в энтероциты размерами частиц (до 10 нм) железа, так и массивным перевариванием белковой оболочки трипсином сока поджелудочной железы. Таким образом, происходит равномерное, стабильное и безопасное поступление железа, содержащегося в Ферлатуме, в организм, без пиков концентраций и связанных с этим процессов патологического депонирования железа с развитием гемосидероза.

Как и из других неионных соединений, Fe(III) на уровне ворсинчатого края слизистой кишечника поглощается энтероцитами, связывается с внут-

35

риклеточным трансферрином и переносится в кровеносное русло, транспор-

тируясь непосредственно в органы гемопоэза и частично в депо, представ-

ленное ферритином. Подобная фармакокинетика, характеризующаяся высо-

кой и не зависящей от приема пищи абсорбцией и стабильной биодоступно-

стью, обеспечивает полноценное восполнение дефицита железа.

Отличительной особенностью Ферлатума также следует считать отсут-

ствие влияния различных патологических состояний в желудке на фармако-

кинетику [24]. В отличие от ионных соединений Fe(II), Ферлатум, например,

не хуже всасывается при гастрэктомии, чем при сохраненном желудке [10].

Ионные соединения при этом состоянии поступают в организм в среднем на

20% меньше, чем в обычных условиях, к тому же приходится искусственно воссоздавать кислотность с помощью аскорбината или заместительных пре-

паратов, содержащих желудочный сок.

В условиях хронической гемической гипоксии при анемии всасывание железа, как известно, повышается. Это своеобразный приспособительный механизм восстановления гомеостаза, что справедливо для всех препаратов железа. Хотя в эксперименте и установлено повышение всасывания ионных соединений, однако количество остаточного Fe(II) в органах пищеварения остается значительным. Степень абсорбции Ферлатума, и без того стабильно высокая, еще больше возрастает, увеличивается и скорость этого процесса.

Данное обстоятельство подчеркивает дополнительное преимущество Ферла-

тума перед другими железосодержащими препаратами – отсутствие возрас-

тания токсичности.

низкий токсикологический потенциал и отсутствие риска отрав-

ления (важно для использования препарата в детском и подростковом воз-

расте);

нет взаимодействия с пищей, возможность применения вне связи

седой;

36

постоянное стабильное всасывание вследствие уникальности ме-

ханизмов абсорбции при отсутствии альтерации тканей органов пищеваре-

ния;

меньшее накопление в ткани печени и селезенки, чем при приме-

нении ионных соединений железа;

отсутствие клинически значимых взаимодействий с лекарствен-

ными препаратами, применяющимися для лечения различных заболеваний;

отсутствие тератогенного эффекта даже при условии использова-

ния заведомо высоких доз, в десятки раз превы шающих фармакотерапевти-

ческие (наблюдение за репродуктивной функцией животных в доклиниче-

ских исследованиях) и среднетерапевтических дозировок (результаты приме-

нения Ферлатума у беременных женщин);

высокая клиническая эффективность при железодефи-цитных анемиях,

возникающих вследствие различных причин потери железа: при беременно-

сти, в послеоперационном периоде, при дисфункциональных и ювенильных маточных кровотечениях.

Поскольку беременность сопровождается физиологической гиперкоа-

гуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в виде тромбозов, но и типичных акушерских осложнений, то наличие дополни-

тельных факторов риска может потенцировать эффекты тромбофилии у бе-

ременных. К таковым относятся анемический синдром и поэтому важно по-

нимание того факта, что женщины с анемией и тромбофилией входят в груп-

пу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии. Это повышает риск ранних и поздних выкидышей, развитие тяжелых форм пре-

эклампсии, ПОНРП, не говоря о риске тромботических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса. Таким образом, разра-

ботка основных принципов ведения беременности у женщин с анемией и тромбофилией является актуальной проблемой современных исследований в этой области.

37

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных.

Работа выполнялась в два этапа на протяжении 2005 – 2013 г.г. Всего было обследовано 451 пациентка.

На первом этапе проведено ретроспективное изучение историй

беременности и родов 189 женщин (I группа) с выявленной анемией и различными гестационными осложнениями на сроке от 28 до 41 недели

беременности. Был проведен анализ выполненного лабораторного обеспечения по материалам родильного отделения 67 ГКБ, являющегося клинической базой кафедры акушерства и гинекологии медико-

профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

II группа – проспективная, ее составили 112 беременных женщин с

выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим

анамнезом (длительное бесплодие, невынашивание беременности, тяжелые формы преэклампсии, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.).

В зависимости от сроков начала лечения мы разделили II группу на 2

подгруппы.

II А группа (n = 62) – женщины с отягощенным акушерско-

гинекологическим анамнезом, получившие комплексную патогенетическую предгравидарную подготовку в фертильном цикле или с ранних сроков беременности.

II В группа (n = 50) - беременные женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, поступившие под наблюдение после 12 нед беременности.

Контрольную группу составили 150 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.

Из исследования были исключены женщины с хромосомными нарушениями.

38

Возраст беременных колебался от 19 до 38 лет и составил в среднем

28,1±9,3 года – в I группе и 27,4±4,8 года – во II группе, без достоверных различий.

Рисунок №1. Распределение обследованных больных по возрасту

47%

53%

Для диагностики анемии мы использовали рекомендации ВОЗ (1989):

снижение уровня Hb ≤110 г/л и RBC< 3,7 10 /л у беременных;

Hb ≤100 г/л – у родильниц, соответственно.

Степень тяжести МДЖ оценивали по А.А. Митереву:

Hb – 90-110 г/л – легкая степень для беременных.

Hb – 90-100 г/л - для родильниц;

89-70 г/л – средняя степень

<70 г/л – тяжёлая степень анемии. [Аркадьева Г.В.,1999].

При клиническом обследовании с помощью стандартных методик у всех

кровопотери и анемии в анамнезе. Традиционные исследования включали общий осмотр, оценку окраски, влажности кожных покровов и слизистых; измерение массы тела и роста, артериального давления и частоты пульса; клинические

39