4 курс / Акушерство и гинекология / Егорова_Е_С_Основные_принципы_ведения_беременных_с_анемией_и_тромбофилией

продукция эндогенного эритропоэтина. В свою очередь неадекватно низкая продукция эритропоэтина является одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии, то есть формируется своеобразный порочный круг, результатом которого является анемия хронических заболеваний, что наглядно показал в своей работе D.Benyo и

соавт [78].

Анализируя репродуктивную функцию пациенток, мы выявили, что из всех обследованных женщин повторнобеременных было 216 (71,7%), из них в группе I – 113 (59,7%), во II группе – 103 (91,6%). Первобеременных было

– 85 (28,2%) женщин, из них в I группе 76 (40,2%) женщин, во II группе

9(8,0%) пациенток. Первородящих в группе I было 130 (43,1%) женщин, во

II группе 89 (79,4%). Повторнородящих в группе I было 59 (31,2%) женщин,

во II группе – 23 (20,5%). При анализе родов в анамнезе установлено, что процент своевременных родов был достоверно выше у женщин I группы –

19,5%, чем во II – 5,3% (p<0,0015). При этом частота преждевременных

родов у пациенток I группы и пациенток II группы достоверно выше

(p<0,001), чем в группе контроля. При анализе методов родоразрешения, мы

установили, что через естественные родовые пути были родоразрешены

установили,что у 57,1% обследованных женщин проспективной группы диагностирована 1 беременность на протяжении жизни, при этом всего лишь

9,3% женщин отмечали, что применяли различные методы контрацепции,

при этом в чаще всего применялся ритмический метод - у 5,2% пациенток.

Следует отметить, что в 73,8% наблюдений беременность у пациенток II

группы протекала с угрозой прерывания в первом триместре, 52,2% женщин на протяжении беременности были госпитализированы в стационар, где получали терапию, направленную на сохранение беременности в полном объеме.

123

В проспективной группе не было произведено ни одного медицинского

аборта, у 71,4% женщин произошел самопроизвольное прерывание

беременности в первом триместре, эти данные достоверно (р < 0,001)

различаются с данными группы контроля, где родами закончились 98%

беременностей, в 2% беременностей выполнен медицинский аборт

(медикаментозный), а самопроизвольное прерывание беременности произошло у 1 (0,6%) женщины.

Проведя анализ состояния системы гемостаза, мы обнаружили наличие тромбофилического состояния у 112 (100%) обследованных пациенток

проспективной группы. У всех пациенток (100,0%) имелось повышение средней концентрации комплексов ТАТ, F1+2, свидетельствующей о

наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности, также было повышено

содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в

частности D-димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у

пациенток проспективной группы мы обнаружились признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической

(компенсированной) форме ДВС-синдрома, что заставило нас провести исследования, включавшие выявление антифосфолипидных антител и генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

Проведенное нами исследование у женщин с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом показало наличие генетических форм тромбофилии в абсолютном большинстве – у 109 (97,32%) пациенток.

Результаты нашего исследования совпадают с работами, в которых было показано, что женщины, у которых в анамнезе встречалось привычное невынашивание беременности, мертворождение, СЗВРП, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тяжелые формы преэклампсии, имели генетические дефекты системы гемостаза, что предрасполагало их к тромбозу и обуславливало наличие гестационных осложнений, за счет тромбирования сосудов микроциркуляторного русла [17,

124

28, 47, 69, 93, 117, 147]. И этот процесс имеет место уже с момента имплантации и дифференцировки трофобласта.

По мнению некоторых исследователей, потеря плода у женщин,

имеющих антифосфолипидные антитела, может наступить в любые сроки беременности, но, несколько чаще во II и III триместрах [26-31, 57, 74, 98, 125]. В нашем исследовании при оценке роли циркуляции антифосфолипидных антител на исходы предыдущих беременностей было отмечено статистически достоверное (р=0,001) увеличение частоты самопроизвольного прерывания беременности (самопроизвольные выкидыши + неразвивающиеся беременности) в I триместре, что подтверждает данные литературы об антифосфолипидном синдроме как о факторе риска невынашивания беременности [26-31, 79, 93, 116, 151].

При проведении корреляционного анализа выявлена очень сильная корреляция между наличием антифосфолипидных антител и самопроизвольными выкидышами в I триместре: коэффициент Пирсона r=1,0

при уровне значимости р=0,01. Кроме того, обнаружено, что суммарные потери беременностей у пациенток проспективной группы составляют 71,4 %

и более чем в 8 раз (р=0,001) превосходят аналогичный показатель в контрольной группе, где он составил 0,6 %.

Анализируя данные 189 историй беременности и родов женщин -

ретроспективной группы, у 24 (12,6%) железодефицитная анемия впервые была выявлена в I-ом триместре, у 112 (59,2%) - во II-ом, и у 53 (28%) – в III-ем триместре. Анемия легкой степени выявлена у 69,4% женщин, средней степени – у 28,5%, тяжелой степени – у 2 1,8% больных. Степень тяжести анемии оценивался по уровню гемоглобина в сыворотке крови, согласно общепринятой классификации: I степень или легкая – уровень гемоглобина менее 120 до 90 г/л, II степень (средняя) – гемоглобин 89–70 г/л, III степень

(тяжелая) – гемоглобин менее 70 г/л. Анемия у 70,6 % больных была,

гипохромной, с достаточно низким содержанием уровня СЖ, СФ, КНТ, на фоне повышения ОЖСС, ЛЖСС, что доказывало железодефицитный генез

125

анемии. У 29,4% пациенток с сопутствующей гипергомоцистеинемией был выявлен дефицит фолатов в организме, что, вероятно, и было причиной развития анемии.

По данным разных авторов [14, 28, 57, 74, 91, 107, 136], у беременных с анемией, преэклампсия встречается в 1,5 раза чаще, преждевременное прерывание беременности составляет 15–42%, в том числе и преждевременные роды, многоводие, маловодие, несвоевременное излитие околоплодных вод наблюдается у каждой 3-й беременной, слабость родовых сил – у 15%, повышение кровопотери в родах – у 10%, послеродовые септические осложнения – у 12%, гипогалактия – у 39% женщин [17, 24].

Неблагоприятное влияние оказывает анемия беременных на внутриутробное состояние плода, способствуя развитию синдрома задержки роста плода и осложнений течения раннего неонатального периода. У детей в период новорожденности наблюдается большая потеря массы тела и более медленное ее восстановление, запоздалое отпадение пуповинного остатка и отсроченная эпителизация пуповинной ранки, длительное течение физиологической желтухи.

Также по данным мировой литературы, у пациенток с тромбофилией акушерские осложнения (преэклампсия, задержка роста плода (ЗРП),

хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременные роды)

встречаются, по крайней мере, в 2 - 3 раза чаще, чем в общей популяции [2633, 55, 63, 74, 86]. Результаты, полученные в нашем исследовании,

подтвердили высокую частоту акушерских и перинатальных осложнений у больных с тромбофилией и циркуляцией антифосфолипидных антител.

В нашем исследовании угроза прерывания беременности в I триместре диагностирована у 34 (17,98%) пациенток I группы и 46 (41,0%) женщин II

группы, что достоверно (р=0,001) выше показателей пациенток группы контроля.

126

По данным литературы, число случаев маловодия в популяции составляет 0,3 – 0,4 % от всех родов [13]. При обнаружении врожденных пороков развития плода этот показатель увеличивается в 10 раз.

Маловодие диагностировано у 19 % женщин I группы и 6,2 %

больных II группы. Механизм развития маловодия при хронической гипоксии плода до конца не изучен, но, возможно, происходит индуцированное кислородной недостаточностью рефлекторное перераспределение крови с преимущественным шунтированием её в жизненно важные органы (мозг, сердце, надпочечники), минуя почки,

которые являются основными источниками амниотической жидкости в конце беременности [13]. Уменьшение околоплодной жидкости при неадекватном кровотоке, а, следовательно, кислородной недостаточности происходит в среднем в течение 9 – 11 дней [38].

Нами диагностирована высокая частота хронической внутриутробной гипоксии - - 51,8% и 14,2% - и задержки роста плода - 39,1% и 11,6% в I и II

группах соответственно. Для сравнения гипоксия плода отмечается в 10,5 %

от общего числа родов [2], и этот показатель не имеет тенденции к снижению, как и частота ЗРП в популяции, составляющая 3 – 7 % [94, 137].

В подавляющем числе наших наблюдений -95,6% отмечалась асимметричная форма задержки роста плода, обусловленная хронической плацентарной недостаточностью. По мнению большинства авторов [12, 19, 47, 67, 89, 92, 112] при анемии у беременных формируются изменения в плацентарной ткани, приводящие к ее функциональной недостаточности, в частности, к

снижению выработки гормонов. При сочетании анемии с тромбофилией происходит нарушение газообмена и питательной функции плаценты, в

результате чего у беременных с анемией и тромбофилией возникают различные гестационные осложнения, что и подтверждается настоящим исследованием. Выявленная частота маловодия, хронической внутриутробной гипоксии плода и СЗРП отражает высокую частоту хронической плацентарной недостаточности.

127

Следует отметить, что полученные результаты значительно (более чем в два раза) превосходят частоту преэклампсии в общей популяции в нашей стране, составляющую 16 – 17 %.

Анализ осложнений беременности в зависимости от лечебной тактики и времени выявления анемии и тромбофилии показал, что применение патогенетического лечения низкомолекулярным гепарином и, в частности,

надропарином кальция в фертильном цикле или с самых ранних сроков беременности позволило даже не снизить частоту преэклампсии до общепопуляционных значений, а полностью избежать данного осложнения.

Показано, что наиболее часто -14,5 % преэклампсия была диагностирована в подгруппе пациенток с тромбофилией и поздним началом антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии. Кроме того, только в этой подгруппе обнаружены 2 случая раннего начала преэклампсии, что характерно для разных форм тромбофилий, в том числе и для антифосфолипидного синдрома. Необходимо отметить, что у этих пациенток выявлена комбинированная форма тромбофилии (АФС+мутация MTHFR C677T) в

сочетании с анемией.

Выявленное нами количество преждевременных родов 31,0% и 24,09%

в ретроспективной и проспективной группе соответственно, совпало с данными литературы о высокой - до 59 % частоте данного осложнения у пациенток с тромбофилическими состояниями [28, 29, 61, 82, 117, 133].

Отмечалось небольшое увеличение частоты преждевременных родов в ретроспективной группе (31,0 %) по сравнению с проспективной группой

(26,09 %). Вероятно, это связано с несколько большим числом осложнений течения гестационного процесса, требовавших досрочного прекращения беременности у пациенток ретроспективной группы. Это предположение косвенно подтверждают данные о том, что при преждевременных родах (100 %) доля оперативных вмешательств составила 68,9% в ретроспективной группе и 75,3 % в проспективной группе. При этом оперативное родоразрешение путем кесарева сечения на сроке до 37 недель в

128

большинстве случаев производилось в экстренном порядке, что также свидетельствует о наличие осложнений. Средняя частота преждевременных родов в нашем исследовании составила 22,1 %. Для сравнения в разных странах частота данного осложнения в популяции колеблется от 5% -13%

(Россия) до 10 % (США, Германия). Такая высокая частота преждевременных родов (в 4 – 5 раз превышающая общепопуляционную) у больных с тромбофилией и анемией несомненно вносит свой весомый вклад в перинатальную заболеваемость и смертность.

Анализ состояния новорожденных выявил достоверно более частое рождение недоношенных детей (32 ребенка) в средне -тяжелом состоянии в ретроспективной группе по сравнению с проспективной, где дети с признаками незрелости родились у женщин, получивших патогенетическое лечение, начиная со второго триместра беременности (IIВ группа). Также дети матерей ретроспективной группы и матерей IIВ группы получили более низкую среднюю оценку состояния новорожденных по шкале Апгар на 1

минуте (7,1±2,1 балла) и (7,4±0,6 баллов) по сравнению со IIВ подгруппой

(8,1±0,2 балла) и группой контроля (8,9±1,1 баллов). Таким образом,

тромбофилию и анемию можно считать факторами риска рождения детей в средне-тяжелом состоянии.

Следует отметить, что здоровыми родились 75,5 % новорожденных в ретроспективной группе и 82,2% в проспективной группе.

Общее число детей с осложнениями было достоверно большим (р<0,001) у

матерей с анемией при беременности, чем у матерей контрольной группы: 78 (42,62%) и 14 (9,3%), соответственно. Кожно-геморрагический синдром обнаружен у 18 (9,8%) и 2 (1,3%) (р>0,001) ; синдром угнетения – у 5(2,73%) и 1

(0,6%) (р>0,05); синдром мышечной дистонии – у 8 (4,37%) и 2 (1,3%) (р>0,001);

синдром общей отёчности – у 4(2,18%) и 1(0,6%) (р>0,05). Достоверные различия мы получили, анализируя частоту встречаемости внутриутробной и неонатальной инфекции. Так, внутриутробная и неонатальная инфекция зафиксирована у 68 (37,15%), что достоверно (р<0,001) больше показателей группы контроля10

129

(6,6%). соответственно у детей от матерей с анемией при беременности и контрольной группы. Таким образом, по данным ретроспективного анализа, у

матерей с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом мы выявили достоверно более высокую частоту рождения недоношенных

детей, и большее число новорожденных, имеющих осложнения в раннем

неонатальном периоде, по сравнению с детьми от матерей контрольной группы.

Состояние тромбофилии в отличие от тромбоза и геморрагии не диагностируется физикальными способами или радиологическим сканированием. Осложняет ситуацию также возможность существования тромбофилического состояния на фоне гипо- и изокоагуляции, что

обуславливает непригодность общеоценочных тестов системы гемостаза

(АЧТВ, АВР, ИТП и др.) [11, 33, 102]. Разработанная в последние годы техника выявления скрытой тромбофилии с применением молекулярных маркеров внутрисосудистой коагуляции рекомендуется в силу своей чувствительности и надежности [26, 28, 39, 41, 82, 85, 93]. Молекулярные маркеры системы гемостаза являются протеинами или пептидами,

появляющимися при физиологических или аномальных процессах,

происходящих при формировании тромба, тромбозе и сосудистых повреждениях [34].

К основным молекулярным маркерам тромбофилии в настоящее время относят неактивный энзимный комплекс тромбин-антитромбин III (ТАТ),

фрагменты протромбина F1+2, D-димер, фибринопептид А, реже – неактивный энзимный комплекс плазмин-антиплазмин, по которому можно судить об активности системы фибринолиза [14, 34, 112]. Неактивные фрагменты F1+2 протромбина образуются в результате превращения протромбина в тромбин. Образующийся тромбин в дальнейшем может либо далее расщеплять фибриноген с образованием фибринопептида А (FPA) либо связываться со своим основным антагонистом – антитромбином III, образуя

стабильные неактивные комплексы тромбин-антитромбин (ТАТ)

130

[15,33,38,39,41,82,85,93]. ТАТ и F1+2 являются маркерами избыточного образования фактора Xa и тромбина. При этом F1+2 свидетельствует об образовании фактора Ха и протромбина, а ТАТ и FPA являются маркерами образования тромбина. Обнаружение высокого содержания ТАТ в крови прямо свидетельствует о повышении прокоагулянтной активности и потреблении активного антитромбина III (AT III) [11, 16, 33, 34,37].

Определение Д - димера – одного из продуктов деградации фибрина под действием плазмина - в последнее время стало использоваться наиболее широко из-за относительной простоты метода и высокой чувствительности,

особенно при иммуноферментной технике определения. Повышенные концентрации Д – димера указывают на наличие ДВС - синдрома, активацию фибринолиза, тромбоз [14, 34].

Критериями тромбофилии в нашем исследовании являлись комплекс ТАТ и Д – димер.

Для исследования эффективности проводимой противоанемической и противотромботической профилактики 112 пациенток с выявленной анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом

(длительное бесплодие, невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и т.д.) были разделены на 2 группы в зависимости от времени выявления тромбофилии и лечебной тактики. IIА группу составили 62 пациентки,

которые были нами консультированы и обследованы до наступления беременности или на ранних сроках беременности и затем велись в течение всей беременности вплоть до родоразрешения и послеродового периода. 50

беременных, которые были обследованы, консультированы и получали терапию со II триместра беременности (II В группа).

Гемостазиологические исследования показали, что у беременных с анемией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с ранних сроков беременности, выявляется гиперактивация системы гемостаза в виде хронометрической гиперкоагуляции, повышения концентраций

131

молекулярных маркеров тромбофилии (в 2 – 3 раза) и агрегационной активности тромбоцитов, не соответствующей параметрам физиологически протекающей беременности. До проведения антикоагулянтной терапии во II

триместре у всех пациенток (100 %) IIВ группы было диагностировано тромбофилическое состояние. Уровень маркеров тромбофилии (ТАТ, Д – димер) достоверно (р=0,001) в 4 – 4,5 раза превышал аналогичные показатели и в I группе (с ранним началом терапии НМГ), и в контрольной группе. При этом у женщин во II В группе уровень маркеров реальной тромбофилии

(ТАТ, Д-димер) значительно превышали таковые по сравнению с пациентами

IIА группы, получавшими антитромботическую профилактику, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности.

В качестве противоанемического средства мы назначали Ферлатум в дозе 800 мг 2 раза в сутки. Ферлатум - железа протеинсукцинилат, в 1

флаконе 15 мл (800 мг) – 40 мг железа. Выбор Ферлатума в качестве противоанемического средства был обоснован тем, что железа протеинсукцинилат не обладает прооксидативными свойствами. Это крайне важно, так как свободные радикалы являются факторами повреждения эндотелия, что сопровождается усугублением тромбофилии, повышением сосудистого тонуса (вследствие снижения естественной вазодилататорной функции эндотелия) и развитием или утяжелением преэклампсии и других осложнений беременности.

Динамическая оценка эффективности ферротерапии проводилась каждые 2 недели по данным объективного осмотра и ежемесячно – оценка гематологических показателей. Было установлено, что нормализация показателей красной крови наступила у 87,3% через 4 недели. Минимальный уровень гемоглобина в исследуемой группе составил 73,9 г/л., на 3-ой неделе лечения этот показатель повысился до 107,6+/-6,8 г/л. Анализ динамики цветового показателя, определяемого по уровню среднего содержания гемоглобина в эритроците и среднего объема эритроцита, свидетельствует о переходе состояния гипохромии к нормохромной характеристике.

132