4 курс / Акушерство и гинекология / Егорова_Е_С_Основные_принципы_ведения_беременных_с_анемией_и_тромбофилией
.pdfСо своей стороны, эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тка-
невого и урокиназного типов и протеазы, которые необходимы в процессе имплантации. Их синтез ингибируется хорионическим гонадотропином (ХГ).
Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, они отодвигаются посредством контактного ингибирования, а эмбрион занимает освободивше-
еся место. Повышая экспрессию РАI-1 и ТФ, АФА усиливают протромботи-
ческие механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибрино-
бразования, что может привести к дефектам имплантации и снижению глу-
бины децидуальной инвазии трофобласта [35]. Последние исследования с ис-
пользованием моноклональных антител к фосфолипидам показали, что АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта [188]. Инвазия тро-
фобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилового эфира фосфорилхолина, и этот процесс нарушается при наличии АФА. Таким обра-
зом, АФА могут непосредственно влиять на секрецию гормонов эмбриона и плаценты. Кроме того, АФА способны изменять поверхностные характери-
стики (заряд, конфигурацию) эмбриона в предимплантанционном периоде,
что нарушает частичную адгезивность эмбриона [8].
У беременных с АФС снижается уровень интерлейкина - 3 (ИЛ-3) [55],
который является активным фактором роста трофобласта, способствуя им-
плантации и развитию плаценты, а также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии. Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов, особенно ИЛ-3, что частично объясняет эффективность малых доз препарата для лечения АФС. Высокий результат дает применение рекомбинантного ИЛ-3 [115], что открывает новые перспек-
тивы в терапии.
Процесс дифференцировки трофобласта сопровождается длительным экспонированием на наружной мембране клеток отрицательно заряженных ФЛ, в частности фосфотидилсерина (ФС). ФС является матрицей для актива-
ции протромбиназного комплекса и протромбина. Проведенные в последние
20
годы исследования показали, что в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией ФС происходит выработка аннексина V,
естественного антикоагулянта с высокой специфичностью связывания с ФС
[185]. Сродство аннексина V к отрицательно заряженным фосфолипидам в
1000 раз сильнее, чем протромбина и фактора Ха. Аннексин V покрывает ФС по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект [34,38].
На поверхности трофобласта АФА в присутствии 2-ГП-1 нарушают межмолекулярные комплексы, образованные аннексином V, и удаляют ан-
нексин V с последующим его протеолитическим разрушением с гораздо большей поверхности, чем способны покрыть сами, оставляя места для свя-
зывания с протромбином, что естественно нарушает локальную антикоагу-
лянтную активность аннексина V [15,37,38].
Морфометрические исследования плацент от пациенток с АФС, а так-
же с СЗРП, выявили значительное снижение концентрации аннексина V.
Таким образом, АФА могут нарушать процесс дифференциации тро-
фобласта следующими путями:
изменение адгезивных характеристик предимплантационного эм-
бриона;
нарушение слияния синцития;
снижение глубины инвазии трофобласта;
подавление продукции хорионического гонадотропина;
усиление тромботических тенденций и предоставление матрицы для реакций свертывания крови.
Последний механизм объясняет положительный эффект от антикоагу-
лянтной терапии с самых ранних сроков беременности.
По мере прогрессирования беременности наклонность к тромбообразо-
ванию в сосудах плаценты увеличивается. Однако до сегодняшнего дня оста-
ется открытым вопрос, почему местом реализации тромбоза при АФС в од-
ном случае является плацента, а в других - сосуды сердца, мозга, сетчатки;
21
что именно является фактором, определяющим локализацию тромботическо-
го процесса и, самое главное, что является триггерным механизмом, обу-
словливающим рецидивирующий характер процесса [33].
Морфологические изменения плацент у пациенток с АФС отличаются значительным полиморфизмом и условно могут подразделяться на 3 вариан-
та [142]:
первичные повреждения маточно-плацентарных сосудов с вто-
ричным повреждением ворсин плаценты,
повреждения, связанные с патологией свертывания (тромбоз спи-
ральных сосудов, избыточное отложение фибрина на поверхности трофобла-
ста и в межворсинчатом пространстве, тромбоз основных сосудов плода и хориона),
повреждения по типу хронического воспалительного процесса, то
есть маточно-плацентарный васкулит.
Следует отметить, что тромбоз сосудов плаценты является специфич-
ным для АФС, но обычно выражен не настолько значительно, чтобы полно-
стью объяснить весь спектр клинических проявлений, вплоть до внутри-
утробной гибели плода [34].
АФА, являющиеся иммуноглобулинами класса G, после 16 недель бе-
ременности могут свободно проникать в кровоток плода и, следовательно,
вызывать такие же повреждения эндотелия, как у взрослых. В связи с этим у плодов и новорожденных возможны макро- и микротромботические ослож-
нения, что может явиться причиной нарушения кровообращения и гипоксии.
Наиболее часто, по данным литературы, встречается тромбоз почечных вен новорожденного. АФА также могут оказывать прямое повреждающее дей-
ствие на ткани плода. Описаны поражения сердечно-сосудистой системы плода в виде блокады проводящих путей, глазной альбинизм, водянка плода
[33, 41].
По данным различных исследователей, без лечения гибель эмбрио-
на/плода наблюдается у 80 – 95 % женщин, имеющих АФА
22
[7,9,10,11,15,18,43,47,54,60]. Это выражается в рецидивирующих спонтанных абортах, неразвивающейся беременности, антенатальной гибели плода. По-
теря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько ча-
ще во II и III триместрах [32, 36, 52, 80]. Кроме того, выявлена связь АФА с ранним развитием преэклампсии, ПОНРП, преждевременными родами и СЗРП [9, 10,11,15,18,43,47,54,60].
Наличие АФА коррелирует с увеличением частоты осложнений со сто-
роны матери, включающих венозные и артериальные тромбозы, тромботиче-
скую микроангиопатию почек и, реже, гемолитико-уремический синдром
[5,7,9,18,43,47,54,60,85,88,93]. Наиболее тяжелым проявлением АФС во вре-
мя беременности является HELLP-синдром [54,60,85,88,93]. Послеродовой период может осложняться симптомокомплексом, включающим плевроп-
невмонию, кардиомиопатию, лихорадку и тромбозы различной локализации
[7,54,60,85,88,93].
В связи с тем, что в основе патогенеза акушерских и перинатальных осложнений при АФС лежит тромбоз сосудов трофобласта или плаценты,
очень важным является исследование системы гемостаза. Для АФС во время беременности характерно развитие гиперагрегации тромбоцитов в I тримест-
ре, гиперкоагуляции, не соответствующей сроку гестации, во II и III тримест-
рах отмечается появление маркеров внутрисосудистого свертывания крови
(TAT, Д-димер). Отмечается также снижение активности протеина С, осо-
бенно во II триместре и АТ-III в I и II триместрах, что свидетельствует о не-
достаточности естественного противотромботического потенциала [7, 32,
33].
Мутация V фактора свертывания крови (фактор V Leiden) является в настоящее время самой частой генетически обусловленной причиной тром-
бофилии. В результате этой мутации активированная форма фактора V ста-
новится относительно устойчивой к действию активированного протеина С
(важнейший естественный антикоагулянт), сохраняя свои прокоагулянтные свойства, что в сочетании с нарушением расщепления активированного фак-
23
тора VIII приводит к развитию гиперкоагуляции. Отмечено, что у большин-
ства женщин – носителей данной мутации при беременности тромбозы не развиваются, но сочетание её с другими генетическими дефектами или анти-
фосфолипидным синдромом многократно увеличивает риск развития тром-
боза [54,60,85,88,93]. Доказана взаимосвязь мутации фактора V Leiden с та-
кими акушерскими осложнениями, как привычное невынашивание, задержка внутриутробного роста плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП).
Мутация гена протромбина G20210А наследуется аутосомно-
доминантно. Она может быть заподозрена на основании стойко повышенного уровня протромбина (более 115%), выявляемого у 87% пациентов [75]. Му-
тация гена протромбина G20210А является одной из наиболее частых гене-
тически обусловленных тромбофилий, для диагностики которой применяют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для этой мутации протромбина наиболее характерны периферические венозные тромбозы, а также, согласно последним данным [93], тромбозы вен головного мозга. Риск возникновения тромбозов при этой мутации повышается в 3 раза. При беременности, приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается в десятки и сотни раз
[88,93]. Доказана взаимосвязь мутации гена протромбина G20210А с ПОНРП
[8,85]. Связь с другими акушерскими осложнениями (выкидыши, преэкламп-
сия и др.) возможна, но в настоящее время не доказана.
Исследованиями последних лет установлена важная роль нарушений плацентации в патогенезе преэклампсии[60,85,88,93]. Неполноценные инва-
зия трофобласта и ремоделирование спиральных артерий приводят к нару-
шению плацентарной перфузии. Доказано, что тромбофилия способствует не только нарушению плацентарной перфузии за счет микротромбообразования в сосудах плаценты, но и непосредственно неполноценной плацентации
[170]. Для преэклампсии характерна эндотелиопатия, которая в первую оче-
редь развивается в плацентарных и гломеруллярных капиллярах [156]. В по-
следние годы стало известно, что изменения в стенке сосудов при преэк-
24
лампсии схожи с таковыми при атеросклерозе [157]. Одним из факторов рис-
ка последнего, по современным представлениям, является гипергомоцистеи-
немия [8]. Наиболее частой её причиной является мутация MTHFR С677Т – фермента, метаболизирующего аминокислоту гомоцистеин. Гомозиготная форма мутации MTHFR С677Т приводит к дефициту этого фермента и кли-
нически проявляется гипергомоцистеинемией [8]. Воздействие гомоцистеи-
на, обладающего атерогенными свойствами, усугубляет повреждение эндо-
телия при преэклампсии[55,56]. Кроме преэклампсии , гипергомоцистеине-
мия может явиться причиной других акушерских осложнений. Доказана вза-
имосвязь заболевания с привычным невынашиванием, HELLP синдромом,
ПОНРП [7, 33, 48, 83]. Мутация MTHFR С677Т, помимо повышения уровня гомоцистеина, сопровождается дефицитом фолата и без проведения замести-
тельной терапии может привести к развитию соответствующих клинических проявлений. Дефицит фолата вызывает дефект нервной трубки у плода [8],
макроцитарную анемию у беременной женщины [36] и ассоциируется с по-
вышенной наклонностью к судорогам, что на фоне преэклампсии может про-
являться эклампсией [66]. Как и при других формах тромбофилий, мутация
MTHFR С677Т приводит к повышенному риску тромботических осложнений во время беременности.
Гетерозиготная форма мутации гена MTHFR С677Т вне беременности обычно сопровождается незначительным повышением уровня гомоцистеина и нормальным уровнем фолата, но при гестации может стать главной причи-
ной описанных ранее акушерских осложнений.
1.3 Современные подходы к проблеме ведения беременных жен-
щин с анемией и тромбофилией.
Согласно этиологическим и патогенетическим факторам развития осложнений беременности, связанной с наличием анемии и тромбофилии
(генетической или приобретенной) лечение должно быть комплексным,
направленным на устранение причин, способных вызвать развитие преэк-
25
лампсии и включать антикоагулянтную, антиагрегантную терапию, адек-
ватное поступление в организм микроэлементов, витаминов, белков и кор-
рекцию дефицита железа.
Лечению беременных с тромбофилиями различного генеза посвящено большое количество отечественных и зарубежных исследований
[15,33,34,35,36,38,39,41,82,85,93]. Очевидно, что профилактическая антит-
ромботическая терапия должна начинаться как можно раньше, еще в I три-
местре, а при необходимости в фертильном цикле, поскольку патологические изменения, связанные с наличием тромбофилии и приводящие к осложнени-
ям беременности, возникают уже на ранних сроках гестации.
Исследованиями последних лет установлено, что средние и высокие дозы кортикостероидов (КС) не предотвращают невынашивание беременно-
сти [8] как это утверждалось в более ранних работах [93]. Напротив, КС спо-
собствуют увеличению частоты преждевременных родов и развитию у мате-
ри синдрома Иценко - Кушинга, гестационного диабета, остеопороза и арте-
риальной гипертензии, а у плода - гипофункции коры надпочечников и склонности к агрессивному поведению в будущем. Низкие дозы аспирина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами часто исполь-
зуются для профилактики акушерских осложнений в связи с отсутствием токсичности. В открытых исследованиях показано, что при лечении аспири-
ном у пациенток с синдромом потери плода, обусловленным наличием анти-
фосфолипидных антител, при отсутствии в анамнезе тромбозов частота бла-
гоприятных исходов беременностей составляет 70 % [38,39,41,82,85,93].
НГ – нефракционированный гепарин (по 7500 – 10000 единиц дважды в день) со времени наступления беременности или низкомолекулярные гепа-
рины (дальтепарин 5000 ЕД 1 раз в день или эноксипарин 40 мг 1 раз в день),
отменяют за 2-3 дня до родов и продолжают по материнским показаниям в послеродовом периоде;
Оказалось, что низкие дозы аспирина безопасны и эффективны при бе-
ременности у пациенток с АФА и одной предшествующей беременностью с
26
неблагоприятным исходом, во время которой не проводилось лечения. При назначении аспирина следует ориентироваться на снижение агрегации, инду-
цированной коллагеном и арахидоновой кислотой, которая должна состав-
лять не более 30 % [81]. При стойкой гиперактивности тромбоцитов и рези-
стентности к антиагрегантам рекомендуется введение реополиглюкина внут-
ривенно капельно в дозе 400,0 мл короткими курсами (3 - 5 инфузий). Кон-
троль гемостаза должен проводиться 1 раз в 2 недели.
При лечении с использованием внутривенного введения иммуноглобу-
лина благоприятные исходы составили 70 – 100 %; осложнения, характерные для таких беременностей, были редки [38,39,41]. Это может быть объяснено тем, что большинство пациенток в этих исследованиях не имели потерь бе-
ременностей в анамнезе и, кроме того, иммуноглобулин назначался в комби-
нации с другими препаратами (аспирин, нефракционированный гепарин
(НГ)). Недостатком иммуноглобулина является его высокая стоимость. По-
этому он может применяться в качестве дополнительной терапии у пациен-
ток, у которых предыдущая беременность закончилась неблагоприятно, не-
смотря на применение НГ и аспирина.
Эффективность гепарина, вводимого подкожно, для предотвращения повторных потерь беременностей у больных АФС сопоставима с таковой ас-
пирина [8, 38,39,41,82,85,93]. Однако при монотерапии низкими дозами ас-
пирина остается высокой частота других осложнений, обусловленных АФА:
преэклампсии, СЗРП, преждевременные роды. Гепарин рекомендуют исполь-
зовать при неблагоприятном исходе предыдущей беременности, несмотря на применение аспирина [60]. Гиперкоагуляция в сочетании с признаками ДВС -
синдрома также является показанием для назначения гепарина.
В рандомизированном исследовании Rai и соавт. [163] и нерандомизи-
рованном исследовании Kutteh [125] проводилась оценка сравнительной эф-
фективности комбинации гепарина с аспирином и монотерапии аспирином в отношении исходов беременности у женщин с АФС. Комбинация препаратов оказалась более эффективной, поэтому сочетание гепарина с аспирином у
27
пациенток с синдромом потери плода в анамнезе считают методом выбора,
превосходящим по эффективности монотерапию каждым из этих средств.
В последнее время в акушерскую практику прочно вошли низкомоле-
кулярные гепарины (НМГ), эффективно предотвращающие тромбозы, а так-
же акушерские и перинатальные осложнения во время беременности в груп-
пах высокого риска. Они обладают рядом преимуществ по сравнению с НГ
[38,39,41,82,85,93].
1. благодаря большей биодоступности НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают противотромботический эффект в значительно мень-
ших суточных дозах, что позволяет использовать однократное подкожное введение препарата в сутки;
2. НМГ обладают свойством преимущественно влиять на внешний путь свертывания крови через освобождение естественного антикоагулянта – ингибитора внешнего пути коагуляции TFPI (70% активности НМГ) – и в меньшей степени антикоагулянтный эффект НГМ осуществляется через АТ
III (30% активности) Это позволяет эффективно использовать препарат при беременности, поскольку именно в период гестации преимущественно акти-
вируется внешний путь свертывания крови посредством избыточного осво-
бождения тканевого фактора;
3.НМГ практически не влияют на показатели таких общеоценоч-
ных тестов как АЧТВ, ПИ, что связано в основном с антиХа активностью и
ингибицией внешнего пути свертывания;
4.меньшая частота и выраженность побочных эффектов, свой-
ственных нефракционированному гепарину: остеопороз (что особенно важно
при длительной терапии у беременных), алопеция, геморрагические ослож-
нения;
5.НМГ в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепари-
нового фактора тромбоцитов PF4, что приводит к более редкому развитию гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, если предварительно беременная не получала НГ;
28
6.НМГ не проходят через плаценту.
Фраксипарин (надропарин кальция) относится к группе НМГ и в насто-
ящее время является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения беременных с АФС [7-10,88,93].
При взаимодействии с АТ-III фраксипарин характеризуется выражен-
ной активностью в отношении фактора Ха и слабой активностью в отноше-
нии протромбина, препятствуя его образованию, а не действуя непосред-
ственно на фактор IIа, как гепарин. Уровень анти-Ха/IIa у фраксипарина со-
ставляет 3,2:1 [33,34]. Это связано с тем, что молекулы гепарина, содержа-
щие менее 18 сахаридов (молекулярная масса при этом составляет менее
5400 дальтон), не способны связываться одновременно и с тромбином, и с АТ III и, как результат, не способны катализировать процесс ингибирования тромбина. Молекулярная масса фраксипарина составляет 4000 – 5000 даль-
тон.
Отмечено, что в большинстве случаев противотромботическое дей-
ствие фраксипарина складывается не только из эффектов анти-Ха, анти-IIа,
сильного потенцирования ингибитора внешнего пути свертывания крови, но и антиагрегантного эффекта [112].
Фраксипарин вводится 1 раз в сутки и обладает пролонгированным действием. Доза его в 3 раза меньше, чем гепарина, поэтому нет опасности снижения уровня АТ III, и, следовательно, нет опасности рикошетной гипер-
коагуляции вследствие быстрого удаления из циркуляции комплексов ТАТ
(тромбин-антитромбин). Препарат выпускается в шприцах со специальной подкожной иглой, что делает его введение безболезненным и редко вызывает развитие гематом [33, 34].
Лечение фраксипарином в отличие от гепарина не требует системати-
ческого контроля дозы в связи с тем, что противотромботический эффект препарата достигается без гипокоагуляции. Оценку эффективности НМГ проводят по уровню ПДФ, количеству Д-димера и агрегации тромбоцитов
[11, 14, 34]. Исчезновение или снижение этих показателей свидетельствуют
29