4 курс / Акушерство и гинекология / Егорова_Е_С_Основные_принципы_ведения_беременных_с_анемией_и_тромбофилией

11

ГЛАВА I. Анемии и тромбофилические состояния

(обзор литературы).

1.1 Анемический синдром беременных и осложнения гестационного процесса.

Проблема анемии у беременных является актуальной вследствие суще-

ственного влияния данной патологии на течение гестации, состояние здоро-

вья будущей матери и новорожденного. Анемия является одним из важных индикаторов состояния здоровья беременных женщин и зависит во многом от социального уровня, отражает плохое качество питания и высокий уро-

вень бедности общества [3,14,17,23,26].

Железодефицитная анемия является самым распространенным анеми-

ческим синдромом и составляет приблизительно 80% всех анемий. Значимым является собственно железодефицитное состояние, определяемое не столько по уровню гемоглобина, сколько по снижению запасов железа (то есть неза-

висимо от того, выражается ли оно анемией или нет). Это заставляет обра-

тить большее внимание на проблему скрытого железодефицита, под которым понимают сидеропению – уменьшение содержания железа в тканях при нор-

мальных показателях гемоглобина и числа эритроцитов. Им страдает вдвое большее число людей по сравнению с железодефицитной анемией. Так, если в развитых странах Европы и на территории России железодефицитной ане-

мия выявляется у 10% женщин детородного возраста, то скрытый дефицит железа наблюдается приблизительно у 30% женщин. А по данным ряда авто-

ров в среднем в мире, каждая третья женщина во время беременности стра-

дает анемией, в развивающихся странах около 60%.[2,14,16].

Недавно полученные эпидемиологические данные позволяют рассмат-

ривать анемический синдром, в том числе и вследствие железодефицита, как независимый прогностический фактор возникновения хронической сердеч-

ной недостаточности, поскольку железо, как элемент, обеспечивающий про-

11

цессы метаболизма и сохранение запасов молекулярного кислорода в мио-

карде, играет важную роль в поддержании нормальной сократительной функции сердца, что играет первостепенную роль в благоприятном прогнозе беременности.

Результаты большого числа исследований свидетельствуют о существенном истощении запасов железа в организме в течение беременности, особенно выраженном при отсутствии адекватного восполнения. Актуальность данной проблемы определяется последствиями неблагоприятного железодефицитной анемии на течение гестационного процесса, родов, послеродового периода, а

также на состояние плода и новорожденного [2,3,14].

В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006) класси-

фикацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [16]. Предлатентный дефицит железа – характеризуется сни-

жением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа – когда наблюдается полное истоще-

ние запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия – возни-

кающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющийся ее симптомами.

Дефицит железа во время беременности связан с увеличением потребности организма беременной женщины в этом элементе. Так, во II–III триместрах он достигает 5,6–6 мг/сут, что связано с расходами на развитие плаценты и плода (до 350–380 мг), образование дополнительного глобулярного объема,

сопровождающегося усиленным эритропоэзом (450–550 мг), расходами на растущую матку и другими потребностями (150–200 мг) [3]. В силу неиз-

вестных причин абсорбция железа в тонком кишечнике в I триместре бере-

менности снижается, а во II и III – увеличивается. Однако повышение аб-

сорбции не позволяет получить необходимые ежедневно 5,6–6 мг железа.

В большинстве случаев (до 98–99%) анемия беременных является след-

ствием именно железодефицитных состояний. В конце беременности скры-

12

тый дефицит железа (предлатентная и латентная анемия) имеется практиче-

ски у всех женщин, у 1/3 из них развивается железодефицитная анемия

[16,17,21]. При железодефицитной анемии снижается содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что приводит к нарушению синтеза гемоглобина, развитию гипохромной анемии, трофическим расстройствам в тканях.

Дефицит железа у беременных неблагоприятно отражается на течении беременно-

сти, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способ-

ствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточно-

сти, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных ослож-

нений и гипогалактии у родильниц, частоты и объёма патологической кровопоте-

ри в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того,

недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей, отставания в пси-

хомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [Allen L.H.,2000, Gordon N. 2003, Scholl TO, 2005].

При железодефицитной анемии у беременных часто диагностируются изменения в плацентарной ткани, приводящие к ее функциональной недоста-

точности [58]. При железодефицитной анемии вследствие обменных, воле-

мических и гормональных нарушений повышен риск возникновения ряда акушерских осложнений, в частности преэклампсии, преждевременной от-

слойки нормально расположенной плаценты, гипотонических кровотечений.

Нарушения тканевого метаболизма при железодефицитной анемии способ-

ствуют понижению сократительной функции миометрия и развитию слабо-

сти родовой деятельности. Увеличение объема кровопотери в родах у бере-

менных с анемией может быть объяснено нарушениями механизмов нейро-

мышечной передачи при наличии дефицита железа [2].

Патогенетической основой патологии плода при анемии беременной является тканевая гипоксия, вызывающая нарушения процессов гистогенеза плода с поражением нервной системы и других жизненноважных органов,

13

что проявляется развитием у ребенка гипоксической энцефалопатии и других неврологических расстройств, соматических нарушений [Шехтман М.М.,

2006].

Таким образом, суммируя мнения ряда авторов, анемия во время бе-

ременности является предрасполагающим фактором к возникновению и бо-

лее тяжелому течению преэклампсии как дисадаптационного синдрома,

нарушению функционирования иммунной системы у беременной женщины,

развития плацентарной недостаточности, осложненному течению родов и по-

слеродового периода [Серов В.Н., Прилепская В.Н., Жаров Е.В., 2002].

Анализируя данные мировой литературы, потребление кислорода во время беременности увеличивается на 15–33%, что усугубляет развитие ги-

поксии [1,6,18,66]. В условиях недостаточного снабжения тканей кислородом и дефицита АТФ наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов, что может вызвать окисление железа и образование метгемоглоби-

на, который не способен транспортировать кислород. Следствием активации свободнорадикальных фракций может быть усиление липидной пероксида-

ции клеточных и субклеточных мембран, липопротеинов плазмы, белков,

аминокислот, приводящее к образованию токсичных продуктов распада.

У беременных с тяжелой степенью анемии развивается тканевая, гемиче-

ская и циркуляторная гипоксия, что приводит к возникновению дистрофиче-

ских изменений в миокарде, нарушению его сократительной способности и развитию гипокинетического типа кровообращения. Состояние гемической гипоксии, повышение концентрации лактата в тканях и органах приводят к усилению выработки почками эритропоэтина и, соответственно, стимуляции эритропоэза при легких формах железодефицитной анемии. При железоде-

фицитной анемии умеренной и тяжелой степени указанный механизм ком-

пенсации заменяет развитие реакции дезадаптации в силу тяжести гипоксии

важных эссенциальных микроэлементов, к которым относятся йод, медь,

14

марганец, цинк, кобальт, молибден, селен, хром и фтор [8], входящих в со-

став ферментов, витаминов, гормонов и других биологически активных ве-

ществ.

В равной степени наряду с железом для участия в синтезе гемоглобина и эритроцитов, а также обеспечения антиоксидантной защиты организма необ-

ходимы такие микроэлементы, как медь и марганец [34,86].

Медь входит в состав эритроцитов и нуклеиновых кислот, играющих важ-

ную роль в синтезе гемоглобина, а также в обеспечении эритро- и гранулоци-

топоэза [25,26,30]. Медь способствует устойчивости мембраны клеток и мо-

билизации железа, его транспорту из ткани в костный мозг. Кроме того дока-

зано, что медь участвует в биохимических процессах как составная часть электронпереносящих белков, т.е. более чем в 90% циркулирующих в крови белков, осуществляющих реакции окисления органических субстратов моле-

кулярным кислородом [3].

По мнению ряда авторов, дефицит меди может блокировать актив-

ность медьсодержащего фермента супероксиддисмутазы, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток.

[58]. Недостаток меди приводит к сокращению продолжительности жизни эритроцитов, хотя ее непосредственная роль в процессах гемопоэза остается неясной и мнение ряда исследователей не совпадают по данному вопросу

[17,21,23].

Высказывается мнение, что действие меди на обмен железа реализует-

ся через феррохелатазу, включающую железо в состав гемма [17]. Доказано,

что у здоровых людей концентрация меди в крови постоянна и увеличивается во время беременности и при стрессе.

Марганец служит кофактором многих мультиферментных систем, в

свою очередь детерминирующих синтез нуклеиновых кислот и метаболизм гормонов. Марганец входит в состав эссенциальной части супероксиддисму-

тазы, играющей ключевую роль в регуляции свободнорадикальных процес-

сов клеточного метаболизма, в частности реализации функции тромбоцитов,

15

обеспечении нормальной секреции инсулина, синтеза холестерина, регуля-

ции хондрогенеза [17]. Также имеются данные об участии марганца в синте-

зе функционально способных молекул гемоглобина [24].

При исследовании концентрации железа, меди и марганца в крови матери,

плода и ткани плаценты было обнаружено, что при железодефицитной ане-

мии происходит снижение железа в крови матери и плода и повышение в ткани плаценты. Это расценено как компенсаторная реакция системы мать– плацента–плод – кумулирование поступающего извне железа [26,30,69].

известно, что в организме человека все три микроэлемента находятся в кон-

курентном динамическом равновесии. Повышенное поступление в организм одного из них нарушает баланс других за счет потребления этим микроэле-

ментом белков-переносчиков. В то же время при введении в организм сразу трех микроэлементов наблюдается синергизм [24]. Поэтому комбинация же-

лезо–медь–марганец лучше удовлетворяет потребности организма беремен-

ной женщины, чего не происходит при поступлении только одного из них.

1.2 Роль антифосфолипидного синдрома и генетических форм

тромбофилии в развитии акушерских осложнений.

Последнее десятилетие ознаменовалось открытием и описанием боль-

шого количества генетически обусловленных и приобретенных тромбофи-

лий, которые многократно повышают риск развития как тромбозов и тром-

боэмболий во время беременности, так и акушерских осложнений

[15,33,34,35,37,39,40,41]. АФС, в отличие от других тромбофилий, может быть и приобретенным, и наследственным. Самыми частыми наследствен-

ными формами тромбофилий являются генные мутации: фактора V Leiden,

протромбина G20210А, MTHFR С677Т (метилентетрагидрофолатредуктазы).

Таким образом, успехи молекулярной генетики позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией системы гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям или тромбозам. К

известным со времен Вирхова факторам тромбозов (замедление тока крови,

16

нарушение целостности сосудистой стенки и усиление процессов свертыва-

ния крови) была добавлена наследственная причина этого тяжелого ослож-

нения.

Помимо общих для мужского и женского организмов факторов риска развития тромбозов (травма, обширная операция, иммобилизация, тяжелые воспалительные заболевания, опухоли и др.) женщинам свойственен еще один биологический процесс – беременность.

Во время беременности мутации в генах, кодирующих плазменные и тромбоцитарные факторы системы гемостаза могут проявиться в виде 1) по-

вышенного риска возникновения тромбозов, 2) предрасположенности к раз-

витию осложнений беременности, начиная с момента формирования плодо-

во-плацентарного комплекса, что связанно с хронической недостаточностью микрокровотока за счет усиления коагуляционных и снижения антикоагу-

лянтных свойств крови у женщин с наследственными формами тромбофи-

лии.

Таким образом, благодаря прогрессу в развитии фундаментальных наук и внедрению в медицинскую практику новейших достижений молеку-

лярной медицины и генетики, клинической иммунологии и гемостазиологии,

существенно расширились преставления о причинах и патогенезе многих па-

тологических состояний в общеклинической и акушерской практике (Патру-

шев Л.И., 1998г.; Серов В.Н., 2002г., 2007г.)

Физиологическая беременность сопровождается значительными изме-

нениями в системе гемостаза и, в частности, в области маточно-

плацентарного кровотока. Эти изменения представлены в виде слабой ло-

кальной активацией свертывания в маточном сосудистом русле, сопровож-

дающейся повышенным синтезом фибриногена и других факторов свертыва-

ния, в сочетании со слабым снижением уровня естественных ингибиторов свертывания крови. Снижения фибринолитической активности в маточном кровотоке влияет и на состояние свертывающей системы в периферическом кровотоке у беременной [34].

17

Такая физиологическая адаптация необходима для обеспечения, по

меньшей мере, двух важных функций:

1.Интеграция быстро увеличивающегося маточно-плацентарного и плодового кровотока в области их «границы раздела».

2.Эффективного контроля кровотечений со стороны плаценты при

ееотделении во время родов.

Патогенез большинства осложнений связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирова-

ние плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально-

гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботи-

ческой тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. К таким дефектам относятся дефициты протеина С, протеина S, антитромбина III,

мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, полиморфизм в гене PAI-1,

дисфибриногенемия, синдром липких тромбоцитов и другие [2, 132].

Вследствие того, что полноценное плацентарное кровообращение зави-

сит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянт-

ных механизмов, наследственные тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации или развития зародыша [15]. К ним относят: выкидыши I и II триместров беременности, задержку внутриутроб-

ного развития плода, преэклампсию, внутриутробную гибель плода, отслойку нормально расположенной плаценты. Во многих публикациях подчеркивает-

ся ассоциация одних и тех же наследственных тромбофилических факторов у женщин с венозными тромбозами и с осложнениями беременности [15,3341].

Наиболее распространенными в европейских популяциях тромбофили-

ческими факторами являются: антифосфолипидный синдром, Лейденская мутации фактора V G1691A (ФVЛ) (замена остатка гуанина в положении

18

1691 гена на остаток аденина), мутация гена протромбина G20210A (ПТм) (замена остатка гуанина в положении 20210 гена на остаток аденина), поли-

морфизм гена 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР) С677Т (за-

мена остатка цитозина в положении 677 гена на остаток тимина). Гомозигот-

ный вариант полиморфизма гена МТГФР Т677Т связан с умеренной гипер-

гомоцистеинемией.

К 1997 году АФС вышел на первое место среди всех причин тромбозов. Heilmann и соавт. в структуре причин привычного невынашивания отводят первое место АФС. Также одной из самой частой причин привычного невы-

нашивания являются дефекты генетического характера (генетически обу-

словленная тромбофилия, геморрагические дефекты) [165].

Патология, обусловленная воздействием АФС, может проявляться на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. После оплодотворе-

ния зигота активно делится, на 6 день после овуляции происходит первый контакт образовавшейся бластоцисты с эпителием матки, на 7 день начинает-

ся прикрепление и инвазия бластоцисты в децидуальную оболочку матки.

Между 10 и 13 днем после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем уве-

личиваются, сливаются и преобразовываются в межворсинчатое простран-

ство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт заро-

дыша с плазмой матери, а значит и с циркулирующими АФА. АФА много-

сторонне, напрямую или опосредовано, влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (РАI-1), тканевого фактора (ТФ) и

снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, сни-

жение металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти ме-

ханизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают кровотечение при инвазии трофобласта

[33-41].

19