Патофизиология (Пособие для резидентуры)

обмена веществ и других функций организма осуществляется, в основном, подкорковыми центрами. Сигналы, поступающие в ЦНС, полностью не дифференцируются. Поэтому детский организм на действие различных безусловных раздражителей отвечает общими реакциями.

На раннем постнатальном периоде у новорожденных наблюдается высокая чувствительность клеточных рецепторов к инсулину, глюкокортикоидам, адреналину, СТГ. С возрастом чувствительность клеток к тироксину, половым гормонам и гистамину повышается, а

кСТГ – снижается /2/.

Впервый год жизни вследствие слабой выраженности чувства боли при заболеваниях внутренних органов трудно поставить детям правильный диагноз. У младенцев, особенно у новорожденных, защитно-приспособительные механизмы полностью не сформированы. Вследствие того, что у детей механизмы терморегуляции полностью не развиты, это может привести к тепловому удару или замерзанию, а недостаточность регуляции водно-солевого обмена – к гипергидратации или обезвоживанию (эксикозу). Младенцы в отличие от взрослых более устойчивы к гипоксии. При гипоксии у них не наблюдаются учащение пульса и дыхания. Формирование этих реакций завершается к 6-7 годам. У детей формирование регионарных лимфатических узлов как барьерных органов начинается с 3 месяцев. До этого времени микробы могут с легкостью проникать во внутренние среды организма. Однако в этот период чувствительность к ряду инфекционных возбудителей (скарлатина, дифтерия, корь и др.) снижена, что связано с пассивным приобретенным иммунитетом. Полгода-год спустя вследствие уменьшения титра антител, полученных от матери, повышается чувствительность к инфекционным заболеваниям. В период с одного года до 6-7 лет все функции детского организма, особенно иммунная защита, постепенно совершенствуются, ослабевают общие реакции против действия патогенных факторов, увеличивается вероятность возникновения аллергических реакций. В раннем детском возрасте гнойные инфекции, особенно стафилококковые и вирусные, протекают тяжелее.

Впериод полового созревания (пубертантный период) чувствительность вегетативной нервной системы, психики и поведения может быть повышена, функция сердечно-сосу- дистой системы может нарушаться (ювенильная гипертония, акроцианоз). В этот возрастной период повышается вероятность развития туберкулеза и сахарного диабета. Может наблюдаться ускорение или замедление полового созревания.

Свозрастом иммунная система, тканевые барьеры, нервно-эндокринная регуляция полностью формируются, поэтому у лиц зрелого возраста реактивность и резистентность более совершенны. Сформированные защитно-приспособительные и компенсаторные реакции обуславливают закономерное развитие болезней.

Впериод старения реактивность и резистентность организма вновь ослабевают. Истощение функционального запаса различных органов, снижение метаболизма у стариков уменьшает их адаптативную способность к воздействию физиологических и патогенных факторов внешней среды, приводит к ослаблению иммунологической реактивности, повышает чувствительность к инфекциям. Они чаще заболевают гнойными заболеваниями, вызванными микроорганизмами. Это связано с уменьшением синтеза антител, повышением проницаемости тканевых барьеров, а также уменьшением активности фагоцитов. Увеличение вероятности развития злокачественных опухолей в период старения объясняется снижением противоопухолевой резистентности и трансформацией клеток в результате накопленных годами соматических мутаций. Именно в этом возрасте чаще встречаются сердечно-сосудистые патологии из-за атеросклероза, переломы костей на фоне остеопороза, сахарный диабет, деменция и т.д. А резистентность к голоду и жажде увеличивается, реже встречаются патологии, связанные с гиперреактивностью (например, аллергия).

Роль наследственности в реактивности. Приспособительная способность организма к

постоянно меняющимся условиям внешней среды формируется за счет его наследственных

71

особенностей /7/. Реализуемая наследственная информация каждого индивидуума обеспечивает формирование его признаков и особенностей именно под воздействием факторов внешней среды. Следовательно, нормальные и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственности (внутренних факторов) и окружающей среды (внешних факторов).

Реактивность и пол. Реактивность организма также связана с полом. Как было отмечено выше, ряд заболеваний, например, инфаркт миокарда, атеросклероз и др. чаще встречаются среди мужчин, а аутоиммунные заболевания – среди женщин. Женщины более устойчивы к гипоксии. Это связано с синтезом разных половых гормонов в организме мужчины и женщины.

Роль нервной системы в реактивности. Реактивность животных и людей зависит от интенсивности и равновесия процессов возбуждения и торможения нервной системы. Ослабление высшей нервной деятельности вследствие ее перенапряжения приводит к снижению реактивности и резистентности организма к действию химических факторов, бактериальных токсинов, антигенов и т.д.

У животных удаление коры головного мозга приводит к значительным изменениям реактивности; у них легко возникают реакции “мнимого гнева”, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии. Повреждение серого вещества приводит к дистрофическим изменениям легких и желудочно-кишечного тракта. Различные повреждения спинного мозга оказывают воздействие на реактивность. Например, перерезка спинного мозга у голубей приводит к замедлению обмена веществ, снижению резистентности к возбудителю сибирской язвы, уменьшению температуры тела, ослаблению фагоцитоза и снижению синтеза антител.

Раздражение симпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается повышением секреции адреналина и норадреналина, стимуляцией фагоцитоза, ускорением обмена веществ, увеличением реактивности. А при раздражении парасимпатического отдела вегетативной нервной системы увеличивается титр антител, усиливается антитоксическая и барьерная функция печени, лимфатических узлов, увеличивается активность системы комплемента. У больных бронхиальной астмой при увеличении чувствительности бронхов к ацетилхолину уменьшается резистентность к аллергическим реакциям.

Денервация тканей становится причиной повышения их реактивности к алкалоидам, гормонам, чужеродным белкам и бактериальным антигенам.

Роль эндокринной системы в реактивности. В реактивности организма большое значение имеют гипофиз, надпочечники, щитовидная железа и поджелудочная железа. Одним из важных факторов, оказывающих влияние на реактивность, являются гормоны передней доли гипофиза. Эти гормоны стимулируют секрецию гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых и других эндокринных желез. Удаление гипофиза увеличивает устойчивость к гипоксии.

Гормоны коркового вещества надпочечников оказывают свое влияние на реактивность. Удаление надпочечников остро снижает устойчивость организма к механической травме, электрическому току, токсинам бактерий и т.д., в течение короткого времени приводит к смерти. Кортизол в больших дозах оказывает противовоспалительное действие, замедляет пролиферацию клеток соединительной ткани, ослабляет иммунологическую реактивность, в том числе, уменьшает синтез антител.

Щитовидная железа из-за функциональной связи с гипофизом и надпочечниками оказывает воздействие на реактивность организма. Удаление щитовидной железы у животных приводит к увеличению резистентности к гипоксии, уменьшению обмена веществ, снижению потребности в кислороде. В то же самое время, уменьшение секреции инсулина снижает устойчивость организма против инфекций.

72

Роль иммунной системы в реактивности. Иммунные механизмы, будучи основным звеном реактивности организма, служат сохранению постоянства гомеостаза. Контакт человека (или животного) с различными инфекционными или токсическими веществами становится причиной образования антител, включения механизмов, направленных на поддержание гомеостаза (лизис, нейтрализация или элиминация чужеродных веществ). Однако иммунные реакции не всегда обеспечивают защиту организма, они могут привести и к его повреждению.

Обмен веществ и реактивность. Количественные и качественные изменения метаболизма влияют на реактивность организма. Голод, некачественное питание приводят к ее снижению. При этом воспаление имеет стертое течение, иммунологическая реактивность, синтез антител снижается, что негативно влияет на течение болезни. При этом ряд инфекционных болезней протекает без температурной реакции.

Роль соединительной ткани в реактивности. В формировании реактивности организма принимают участие и клеточные элементы соединительной ткани (мононуклеарно-фаго- цитарная система). Эти клетки, обладая фагоцитарной активностью, выполняют барьерную и антитоксическую функции, обеспечивают интенсивность заживления ран. Блокада функции мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС) ослабляет проявление аллергической реакции. Стимуляция этой системы ускоряет синтез антител. Угнетение высшей нервной деятельности сопровождается снижением фагоцитарной способности соединительной ткани, течение воспалительных процессов и заживление ран замедляются. А возбуждение высшей нервной системы, наоборот, стимулирует фагоцитарную функцию клеточных элементов соединительной ткани.

Стимуляция функции ретикулоэндотелиальной системы с помощью специфической антиретикулярной цитотоксической сыворотки (АЦС) приводит к активации синтеза антител, увеличению содержания естественных иммунных клеток. А.А.Богомолец путем использования АЦС обосновал лечение инфекционных и неинфекционных болезней.

Роль факторов внешней среды в реактивности. Известно, что на протяжении всей жизни на человека воздействуют различные общественные и социальные факторы. Общественные факторы воздействуют на организм путем изменения функций нервной и эндокринной систем (например, отрицательные эмоции, психическая травма и др.). Загрязнение окружающей среды в связи с развитием промышленности и техники снижает реактивность организма, ослабляет естественный иммунитет. Некачественное питание, голод, недостаточное содержание белков в составе пищи (например, болезнь квашиоркора) снижают резистентность организма к инфекции и интоксикации.

7.4. Иммунитет

Иммунитет – это защита постоянства внутренней среды (гомеостаза) многоклеточных организмов от носителей генетически чужеродной информации. Организм выполняет эту функцию посредством иммунной системы. Выделяют 2 вида иммунитета: врожденный и приобретенный.

Врожденный иммунитет (видовой иммунитет) представляет собой отсутствие чувствительности к определенному антигену, передается из поколения в поколение. Например, животные не заражаются сифилисом человека. Это объясняется отсутствием на поверхности иммунокомпетентных клеток животных специфических рецепторов, чувствительных к микроорганизмам, т.е. против этого возбудителя не развивается специфический иммунный ответ. Защита организма при этом осуществляется за счет неспецифических механизмов (барьеры, фагоцитоз, комплемент, естественные киллеры).

Видовой иммунитет может быть абсолютным и относительным. Абсолютный

73

иммунитет не может быть ослаблен или нарушен никаким внешним воздействием. Например, никакими воздействиями невозможно заразить собак и зайцев вирусом полиомиелита, т.к. у этих животных нет специфических рецепторов против вируса полиомиелита. При относительном иммунитете чувствительность может изменяться в зависимости от условий. Например, в естественных условиях у кур имеется видовой иммунитет против сибирской язвы. Однако Л.Пастер, поместив ноги кур в холодную воду, продемонстрировал возможность их заражения этим заболеванием, т.к. при искусственном снижении температуры тела (температура тела кур 40-41оC) возбудитель сибирской язвы не погибает и, соединяясь с соответствующим рецептором, становится причиной развития заболевания.

Приобретенный иммунитет. Если патогенные факторы не могут быть устранены неспецифическими механизмами резистентности, то включаются механизмы специфического иммунного ответа, т.е. возникает приобретенный иммунитет. Приобретенный иммунитет формируется на протяжении всей жизни и не передается из поколения в поколение. Приобретенный иммунитет подразделяется на естественный и искусственный.

Естественный приобретенный иммунитет бывает активным и пассивным; активный естественный иммунитет возникает после перенесенного инфекционного заболевания (постинфекционный) с участием самого организма, а пассивный – передается во внутриутробном периоде от матери плоду трансплацентарным путем, т.е. организм не принимает непосредственного участия в возникновении этого иммунитета. Искусственный приобретенный иммунитет также подразделяется на активный и пассивный. Активный искусственный иммунитет возникает в результате иммунизации вакцинами, в организме происходит синтез антител и активация Т-лимфоцитов. Пассивный искусственный иммунитет возникает при введении в организм готовых антител. При этом иммунитет формируется быстро, но сохраняется кратковременно.

Основное различие между видами иммунитета (врожденным и приобретенным) заключается в том, что приобретенный иммунитет обладает большой специфичностью против определенного возбудителя. При повторном взаимодействии того или иного патогенного микроорганизма с макроорганизмом неспецифические защитные механизмы врожденного иммунитета не меняются. А при приобретенном иммунитете процессы, происходящие в иммунной системе в результате перенесенного инфекционного заболевания, еще больше укрепляют этот вид иммунитета.

7.5. Иммунологическаяреактивность

Органы иммунной системы (лимфоидные органы) организма подразделяются на две группы – центральные (костный мозг, тимус) и периферические (лимфатические узлы, селезенка, диффузно расположенные в организме другие лимфатические ткани). К клеткам, участвующим в иммунных реакциях, относятся фагоциты, естественные киллеры (NК), T- и B-лимфоциты.

Фагоциты подразделяются на две группы: циркулирующие в крови и тканевые фагоциты. К циркулирующим в крови фагоцитам относятся нейтрофилы и моноциты. Моноциты после 2-3-дневного пребывания в крови переходят в окружающие ткани и становятся тканевыми макрофагами. К ним относятся макрофаги соединительной ткани, Купферовские клетки, дендритные клетки селезенки, лимфатических узлов, кожи (клетки Лангерганса), слизистых оболочек дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, интерстициальные макрофаги альвеол и легких, клетки микроглии и др. Макрофаги выполняют функцию фагоцитоза. Помимо этого макрофаги и нейтрофилы обладают антителозависимым цитотоксическим свойством. Эти клетки также вырабатывают основные медиаторы воспаления – IL-1, TNF, CSF, FGF, факторы ангиогенеза и т.д. После фагоцитоза

74

(major histocompatibility complex – MHC). Его синтез закодирован генами, расположенными на коротком плече 6-ой хромосомы. Выделяют 3 класса молекул MHC:

MHC-I белковые молекулы бывают на поверхности мембран ядерных клеток и тромбоцитов. При превращении нормальной клетки в опухолевую или проникновении в нее вируса антигены опухоли или вируса, выйдя на поверхность клетки, образуют комплекссMHC-I молекулой. Врезультате Т-киллерыразрушаюттакие клетки;

MHC-II белковые молекулы экспрессируются на поверхности антигенпредставляющей клетки;

MHC-III гены кодируют белки системы комплемента, участвуют в образовании C3-кон- вертазы.

7.6. Механизмыиммунногоответа

При взаимодействии клеток иммунной системы с антигеном образуются эффекторные клетки и молекулы, способные привести к разрушению этого антигена или его несущей клетки,

что называется иммунным ответом. Условно выделяют клеточный и гуморальный

эффекторные механизмы иммунного ответа. Клеточные механизмы обеспечивают разрушение опухолевых и инфицированных вирусом клеток, грибов и внутриклеточных бактерий, а гуморальныемеханизмы– внеклеточных бактерий, вирусов и гельминтов.

При проникновении чужеродных веществ в организм ответная реакция против них начинается неспецифическими механизмами (барьеры, NK, система комплемента, фагоцитоз и др.). Если в результате этого механизма выявляется антиген, включаются специфические механизмы. Для этого антиген должен быть представлен иммунокомпетентным клеткам

(рис.7.4A).

СD4

СD8

Антиген

Рис. 7.4. Презентация антигена при гуморальном (А) и клеточном (Б) иммунном ответе

(ЭПР – эндоплазматический ретикулум, APC – антигенпредставляющая клетка,

TCR – рецептор Т-клетки).

77

Представление антигена осуществляют фагоциты с молекулами MHC-II. Соединение MHC-II молекул с антигеном необходимо для активации CD4+ T-хелперов. Для активации T-хелперов необходимо 2 сигнала: соединение рецептора T-клеток (TCR) со специфическим антигеном, CD4 рецептора с молекулой MHC-II – первый сигнал. При этом Т-хелпер получает информацию об антигене. После соединения CD28 рецептора на поверхности Т-хелперов с CD80 рецептором на поверхности антигенпредставляющей клетки получается второй сигнал и Т-хелперы активируются, синтезируются цитокины, что дает начало иммунному ответу. Если при этом Т-хелперы синтезируют IL-4, IL-5, IL-6, то в результате пролиферации и дифференциации B-лимфоцитов запускается механизм гуморального иммунного ответа. Если Т-хелперы синтезируют IL-2, то путем образования цитотоксических T-лимфоцитов включается механизм клеточногоиммунногоответа.

Гуморальный иммунный ответ. Под воздействием вышеназванных цитокинов происходит активация В-лимфоцитов. Они, подвергаясь бласттрансформации, превращаются в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины (антитела). Определенная часть B- лимфоцитов превращается в клетки памяти, и эти клетки при повторном попадании антигена в организм обеспечивают развитие быстрого и эффективного иммунного ответа. Выделяют следующиеиммуноглобулины:

IgM – образуется при первичном иммунном ответе. Не проходит через плаценту, соединяясь с комплементом, активирует его по классическому пути;

IgG – образуется и при первичном, и при вторичном иммунном ответе. Обладает высокой способностью проникновения в ткани, поэтому, более эффективно соединяя к

себе антиген, выводит его из организма. Существует 4 подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Подклассы IgG отличаются по способности присоединять комплемент, активировать его по классическому пути, проникать через плаценту, присоединяться к различных типам клеток посредством Fc фрагмента;

IgA – в основном бывает в слизистых оболочках и крови. В слизи IgA встречается в форме димера, всыворотке вформемономера, димера итримера;

IgD – в малом количестве содержится в сыворотке, его функция полностью не выяснена. Предполагается, что он выполняет роль антигенраспознающего рецептора на поверхности B-лимфоцитов;

IgE – в норме в малых концентрациях содержится в сыворотке. Но при аллергических реакциях I типа по классификации Gell и Coombs увеличивается его содержание в крови. Фиксируется на поверхности тучных клеток и базофилов. При контакте IgE с антигеном происходит высвобождение медиаторов. Этот механизм составляет основу патогенеза анафилактических реакций.

Клеточный иммунный ответ. Клеточные эффекторные механизмы иммунитета защищают организм от внутриклеточных бактерий, паразитов, вирусов, грибов, опухолевых клеток; они играют важную роль в патогенезе аллергических реакций замедленного типа (например, туберкулиновая проба, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата). Ниже представлены механизмы клеточного иммунного ответа (рис. 7.4Б):

Цитотоксический механизм, зависимый от Т-киллеров, при соприкосновении Т-киллера с клеткой-мишенью рецептор Т-клетки соединяется с соответствующим антигеном, а CD8 рецептор, соединяясь с молекулой MHC-I, запускает апоптоз;

Механизм, зависимый от Th1-хелперов, осуществляется за счет освобождения цитокинов. Эти цитокины: a) оказывают прямое токсическое воздействие на опухолевые или трансплантированные клетки (например, TNF-β); б) вызывая хемотаксис макрофагов, активизируют их, стимулируют фагоцитоз и механизмы внутриклеточного разрушения бактерий (это эффективный механизм для уничтожения внутриклеточных бактерий, т.к. в обычных условиях без помощи лимфоцитов макрофаги не могут их разрушить).

78