Патофизиология (Пособие для резидентуры)

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

Патофизиологическая стадия. Проявление клинических признаков зависит от природы этиологического фактора и от того, в какой ткани протекает патологический процесс (коже, суставах, внутренних органах). В воспалительном инфильтрате (в гранулематозном очаге) преобладает содержание мононуклеарных клеток – лимфоцитов, моноцитов, макрофагов (рис. 13.7). Основной отличительной особенностью реакций гиперчувствительности замедленного типа является развитие мононуклеарной воспалительной реакции против этиологического фактора и его продуктов. Так, вследствие того, что не может произойти элиминация этиологического фактора (антигена), развивается хроническое воспаление с образованием гранулемы (об этом было дано разъяснение в разделе «Воспаление»). А при IV типе цитотоксических реакций разрушение клеток, несущих антиген, сопровождается повреждением соответствующих тканей иорганов.

Антигенпрезентирующая клетка

Антиген IL-12

Моноциты

Фибробласт

Лимфоцит Макрофаг

Патогенетическую основу ряда патологий составляет IV тип аллергических реакций: туберкулиновая проба, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, ряд аллергических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний, противоопухолевая иммунная защита, I тип сахарного диабета и др.

Туберкулиновая проба – классический пример CD4+ реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эта проба проводится с целью выявления сенсибилизации организма микобактериями туберкулеза.

Контактный дерматит – относится к CD4+ реакциям гиперчувствительности замедленного типа. Возникает при повторном контакте с кожей растительных ядов и бытовых химических веществ, сопровождается образованием интраэпидермальных везикул.

Реакция отторжения трансплантата. Пересадка в организм ткани или органа приводит к нарушению антигенного гомеостаза реципиента. Иммунная система реципиента отвечает на это соответствующей реакцией. В целом, механизм этих реакций состоит в ответной реакции иммунной системы против антигенов, что осуществляется по двум механизмам (рис. 13.8) /9/. Непосредственный (прямой) ответ. CD4+ T-клетки реципиента, опознавая MHC-II представленный антиген донора, подвергаются пролиферации, выделяют цитокины и вызывают реакцию гиперчувствительности замедленного типа. CD8+, распознавая MHC-I молекулы, превращаются в цитотоксические Т-лимфоциты,

171

разрушающие клетки донора. А при опосредованном ответе антигены представляются АРС клетками реципиента, повреждают клетки донора местной реакцией гиперчувствительности замедленного типа, а также для образования антител активизирует CD4+ клетки, стимулирующие В-лимфоциты. Образование комплекса Аг+Ат на поверхности пересаженных клеток приводит к развитию реакций гиперчувствительности II и III типа. Некроз клетки, накопление иммунных комплексов на стенке сосудов активизирует систему комплемента, что ведет к некротизирующему васкулиту или хроническому фиброзу интимы, суживающему сосуды. Таким образом, в патогенезе реакции отторжения трансплантата участвуют IV, III и II типы реакций гиперчувствительности. Поэтому для успешной трансплантациидолжнобытьпредотвращеноразвитиеэтихреакций.

Рис. 13.8. Механизмразвития реакции отторжения трансплантата.

Если реципиенту с ослабленной иммунной системой будет пересажена ткань с большим содержанием иммунокомпетентных клеток, развивается реакция «трансплантат против хозяина» («Graft versus Host disease»). Такое состояние наиболее часто встречается при трансплантации красного костного мозга. При этом ткани реципиента воспринимаются иммунокомпетентными клетками донора как чужеродные и против них развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа и цитотоксические реакции. При этом наиболее часто повреждаются печень, кожный и кишечный эпителий.

13.10. Псевдоаллергические(парааллергические) реакции

Псевдоаллергические реакции по клиническим проявлениям похожи на аллергические реакции, но в механизме их развития иммунологическая стадия не участвует и процесс начинается с патохимической стадии. Образование одинаковых медиаторов при патохимической стадии псевдо- и истинных аллергических реакций объясняет схожесть их клини-

172

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

ческих проявлений. Экспериментальной моделью псевдоаллергических реакций являются феномены Шварцмана (местная реакция) и Санарелли (общая реакция) /5/.

Вещества, вызывающие псевдоаллергию, называют псевдоаллергенами. В развитии псевдоаллергии большую роль играют неадекватная дегрануляция тучных клеток и базофилов, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты и активации системы комплемента /7/.

Неадекватная дегрануляция тучных клеток и базофилов – псевдоаллергия гистаминового типа (анафилактоидная реакция). Иногда различные физические

(облучения, холод, тепло), химические факторы, пищевые продукты (рыба, томат, шоколад, клубника и др.), непосредственно воздействуя на тучные клетки, приводят к высвобождению гистамина.

Повышенное содержание гистамина в крови не всегда связано с его повышенным высвобождением. Это может быть связано также с нарушением инактивации гистамина (гистаминаза, моноаминооксидаза и др.).

Псевдоаллергические реакции, связанные с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. При снижении активности циклооксигеназы метаболизм арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути ускоряется. В результате этого образуется большое количество лейкотриенов. Такого типа реакции могут возникать после приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Примером может служить «аспириновая астма».

Псевдоаллергические реакции, связанные с нарушением активации системы компле-

мента. При наследственном дефекте ингибитора первого компонента системы комплемента (С1) развиваются псевдоаллергические реакции (наследственная форма отека Квинке – ангионевротический отек). Также у некоторых лиц действие яда кобры, бактериальных липополисахаридов, тромболитических препаратов, наркотических анальгетиков, трипсина, плазмина, калликреина и др. может происходить активация системы комплемента альтернативным путем. Активация системы комплемента приводит к высвобождению гистамина из тучных клеток, базофилов.

13.11. Иммунологическаятолерантность

Иммунологическая толерантность – свойство организма не отвечать на действие определенного антигена. Выделяют физиологическую, патологическую и искусственную виды иммунологической толерантности.

Физиологическая толерантность (аутотолерантность) – это отсутствие иммунного ответа организма на свои собственные ткани. Среди миллиарда рецепторов к антигенам, расположенных на поверхности T- и B-лимфоцитов несомненно присутствуют рецепторы к аутоантигенам. Для предупреждения возникновения иммунной реакции против собственных антигенов сформирован ряд механизмов. Эти механизмы разделяются на две группы –

центральные и периферические (рис. 13.9). Центральная толерантность.

Это инактивация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в центральных органах в период созревания. Клон Т-лимфоцитов, который еще созревает и экспрессирует на своей поверхности рецептор к аутоантигену, разрушается в тимусе путем апоптоза (клональная делеция). В результате среди периферических Т-лимфоцитов отсутствуют аутореактивные клетки. В красном костном мозге незрелые В-лимфоциты, способные распознавать аутоантигены, также разрушаются путем апоптоза. Следует отметить, что разрушение аутореактивных лимфоцитов не считается совершенным процессом. Так, не находящиеся в

173

тимусе Т-клетки, имеющие рецептор к некоторым аутоантигенам, могут перейти на периферию. В системе В-лимфоцитов также возможны подобные «уклонения от негативной селекции». Это подтверждает выявление в здоровом организме В-клеток, несущих рецептор к таким аутоантигенам, как тироглобулин, коллаген, ДНК.

Периферическая толерантность.

Клон аутореактивных Т-клеток, уклонившихся от негативной селекции в тимусе, создает угрозу нарушения аутотолерантности в организме. В норме для остановки деятельности таких аутореактивных клеток в периферических тканях имеются нижеследующие механизмы: анергия, супрессия регулирующими Т-клетками и апоптоз.

Анергия

Апоптоз

Т-клеточный ответ

Рис. 13.9. Центральные и периферические механизмы физиологической толерантности.

Анергия – это инактивация лимфоцитов при их встрече с аутоантигенами. Известно, что для активации Т-лимфоцитов они должны получить два сигнала. Если Т-лимфоцит не получает II сигнала, то возникает анергия.

Ответная реакция T-лимфоцитов подавляется регулирующими Т-супрессорами. Основной механизм, используемый регулирующими Т-клетками для контроля иммунного

174

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

ответа, – это секреция иммуносупрессивных цитокинов (IL-10, TGF-β), способных предотвратить Т-клеточный иммунный ответ. При этом задерживается созревание эффекторных клеток иммунной системы – Т-киллеров, натуральных киллеров, плазматических клеток.

Одним из механизмов, обеспечивающих разрушение аутореактивных Т-клеток, является апоптоз. Взаимодействие рецептора смерти (Fas) на поверхности этих клеток с клетками, экспрессирующими FasL на своей поверхности, приводит к апоптозу аутореактивных клеток. Этот же путь относится и к B-клеткам.

При патологической толерантности иммунная система организма не дает иммунного ответа на чужеродные антигены – вирусы, бактерии, злокачественные опухолевые клетки, на клетки трансплантата. Патологическая толерантность встречается при следующих состояниях:

состояния иммунодефицита;чрезмерная активация T-супрессоров;

ингибирование и блокада цитотоксического клеточного иммунитета против антигенов неэффективными антителами в результате «экранизации» этих антигенов;

чрезмерная загруженность иммунной системы антигенами (наблюдается при синтезе аномальных белков печени, амилоидозе, денатурации белков в результате ожогов, при избыточном введении в организм лечебных средств белкового состава);

апоптоз цитотоксических Т-лимфоцитов.

Основу искусственной толерантности составляет снижение активности иммунной системы различными средствами. Искусственная толерантность используется для проведения успешной трансплантации органов и тканей, лечения аллергии, аутоаллергии и др. состояний. С этой целью используют ионизирующую радиацию, высокую дозу цитостатиков и иммунодепрессантов.

Нарушение иммунологической толерантности приводит к развитию аутоиммунных заболеваний.

13.12. Аутоиммунныезаболевания

Известно, что в норме Т- и В-лимфоциты не приводят к иммунному ответу организма против собственных антигенов. Это связано с аутотолерантностью. Нарушение аутотолерантности, а также образование аутоантигенов в организме приводит к развитию аутоиммунных (аутоаллергических) заболеваний.

Как было указано выше, аллергены, являющиеся причиной развития аутоаллергических процессов, подразделяются на естественные и приобретенные. К естественным аутоал-

лергенам относятся неизмененные тканевые белки организма (например, синтезируемый в коллоидных фолликулах щитовидной железы тироглобулин, белки миелиновой оболочки нервных волокон, семенников, хрусталика глаза и др. белки). Собственные белки организма, подвергаясь воздействию различных повреждающих факторов, претерпевают определенные изменения, приобретают свойства антигенов и называются приобретенными аутоаллергенами. Приобретенные аутоаллергены бывают неинфекционного и инфекционного происхождения.

175

Аутоантитела, которые образуются в результате действия приобретенных аутоаллергенов, часто обладают органотропным свойством (рис. 13.10).

Рис. 13.10. Органоспецифические и тканеспецифические аутоиммунные болезни /8/.

Другими словами, они оказывают повреждающее действие только на органы происхождения этих аутоантигенов. Если ткань, имеющая такие антигены (например, соединительная ткань), распространена во всем организме, то аутоиммунная патология носит системный характер. По этим особенностям аутоиммунные заболевания подразделяют на две группы – органоспецифического и системного характера (табл. 13.5).

Таблица13.5. Аутоиммунныезаболевания

Аутоаллергические заболевания развиваются по нескольким механизмам:

наследственная предрасположенность. При большинстве аутоиммунных заболеваний

вразличных локусах МНС генов (I, II, III) были выявлены мутации. Это подтверждает роль наследственной предрасположенности в развитии аутоиммунных заболеваний.

176

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

Например, развитие сахарного диабета I типа связано с мутацией генов HLA-DR3, HLA-DR4, развитие ревматоидного артрита – с мутацией генов HLA-B27;

инфекция. В результате действия микроорганизмов нарушается целостность гистогематического барьера и целостность клеток, при этом антигены забарьерной ткани и внутриклеточные антигены «встречаются» (соприкасаются) с иммунокомпетентными клетками, что запускает работу аутоиммунных механизмов. Определенные антигены некоторых микроорганизмов могут быть схожи с тканевыми белками. При этом состоянии антитело, синтезированное против этого же эпитопа, может вступить в реакцию с тканевыми белками организма. Это называется перекрестной реакцией или молекулярной мимикрией. Антигены, вступающие в перекрестную реакцию, могут привести к ограничению толерантности;

нарушение центральных и периферических механизмов толерантности. Сюда относятся уклонение аутореактивных T- и B-лимфоцитов от негативной селекции в тимусе и костном мозге, избежание ими апоптоза и нарушение периферической супрессии, анергии, апоптоза.

Кзаболеваниям, в патогенезе которых определенную роль играют аутоантигены, относятся симпатическая офтальмия (при повреждении одного глаза развитие аллергического воспаления и в другом глазу), диффузный гломерулонефрит, болезнь Хашимото (аутоиммунный тироидит), склеродермия, системная красная волчанка, энцефаломиелит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.

В диагностике аутоиммунных заболеваний выявление специфических антител и аутореактивных Т-лимфоцитов используются гистологические, серологические и другие специфические методы диагностики (табл. 13.6) /7/.

Таблица13.6. Диагностическиемаркерыаутоиммунныхзаболеваний

К общим принципам лечения этих заболеваний относятся такие мероприятия, как восстановление аутотолерантности, использование антимедиаторных препаратов, лечение кортикостероидами и применение генной инженерии.

177

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

Энергетический обмен может нарушиться из-за внеклеточной и внутриклеточной причин. Внеклеточное нарушение энергетического обмена связано с нарушением снабжения клеток питательными веществами и кислородом. К причинам внеклеточного нарушения энергетического обмена относятся /7/:

недостаточность питательных веществ (голодание);

нарушение процесса пищеварения и всасывания пищи из кишечника;

нарушение транспорта питательных веществ посредством крови и лимфы (гипоксия);

нарушение диффузии питательных веществ в ткани;

потеря энергетических субстратов (протеинурия, глюкозурия и др.);

изменение химического состава крови, например, гипогликемия, гиполипопротеинемия, гипопротеинемия, гипоаминоацидемия и др.;

нарушение мобилизации энергетического субстрата из депо, например, при повреждении печени и др.

Апри внутриклеточных нарушениях питательные вещества и кислород поступают в клетки, но нарушается усвоение их клетками. К причинам внутриклеточного нарушения энергетического обмена относятся:

нарушение транспорта энергетического субстрата внутрь клетки, например, при сахарном диабете и др.;

нарушение транспорта питательных веществ через клеточную мембрану, например, при сахарном диабете нарушается проникновение (прохождение) глюкозы через клеточную мембрану;

нарушение внутриклеточных катаболических путей (нарушения цикла Кребса, пентозного цикла, процессов дезаминирования);

нарушение процессов биологического окисления в митохондриях. Например, недостаточность убихинона, определенных микроэлементов (железо и медь), блокада транспорта электронов по дыхательной цепи, действие различных ядов (цианид,

ротенон, амитал); нарушение процессов окисления и фосфорилирования, нарушение транспорта АТФ из митохондрий.

У детей до подросткового периода имеются свои особенности основных стадий обмена веществ и энергии. По мере увеличения возраста количественные изменения, происходящие в обмене веществ, постепенно переходят в качественные изменения и таким образом совершенствуются. Так, у детей основная часть энергии затрачивается на рост и пластические процессы. Такие особенности еще больше проявляются у новорожденных и в раннем детском периоде.

14.2. Основнойобмен

Для определения уровня обмена веществ важно изучение основного обмена. Человек среднего возраста с массой тела 70 кг за сутки выделяет во внешнюю среду 1700 ккaл тепловой энергии.

На основной обмен влияют внешние и внутренние факторы. К внешним факторам относятся климатические условия (у жителей севера основной обмен более интенсивный), атмосферное давление, питание, особенности профессиональной деятельности, а к внутренним факторам – вес и поверхность тела, рост, возраст (в период полового созревания основной обмен повышается) и пол (у женщин основной обмен на 5-10% ниже, чем у мужчин).

К причинам, снижающим основной обмен, относятся голодание, кахексия, анемия, гипоксия, гипофункция щитовидной, половых желез, надпочечников, гипофиза, гиперинсулинизм, повреждения ЦНС (прогрессирующий паралич, старческая деменция, олигофрения) и др.

179

К причинам, ускоряющим основной обмен, относятся: эмоциональное перенапряжение, стресс, некоторые формы невроза, повреждение ствола мозга, повышение тонуса симпатической нервной системы, лихорадка, сахарный диабет, гиперсекреция тиреотропного, адренокортикотропного, соматотропного, половых гормонов и др.

14.3. Голодание

Голодание – типический патологический процесс, который возникает в результате полного или частичного прекращения поступления в организм пищи или в результате нарушения состава питательных веществ и их усвоения во время болезни.

Причины голодания могут быть внешними и внутренними. Внешние причины связаны с отсутствием пищи. К внутренним причинам относятся пороки развития у детей, заболевания органов пищеварительной системы, инфекционные процессы, патологическое снижение аппетита и др.

По происхождению выделяют физиологическое, патологическое и лечебное, а по значимости - полное, неполное и частичное голодание /2/.

Физиологическое голодание характерно для некоторых млекопитающих, погружающихся в зимнюю спячку (медведь). Интенсивность обмена веществ при этом резко снижается, животное путем малых затрат энергии может длительное время сохранять жизнеспособность.

Патологическое голодание развивается в результате прекращения приема пищи, некачественном питании или нарушении пищеварения.

Лечебное голодание используется как неспецифический метод в лечении ряда заболеваний (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, ревматизм, бронхиальная астма, подагра, некоторые кожные, нервно-психические заболевания и др.). Т.к. в определенных дозах применяемое голодание усиливает процессы диссимиляции и приводит к выводу из организма токсических продуктов обмена. Эндогенное питание становится причиной использования организмом собственных жиров, углеводов, белков, что ускоряет восстановительные процессы.

Полное голодание бывает относительным и абсолютным. При относительном полном голодании, несмотря на полное прекращение приема пищи, прием воды продолжается. В зависимости от изменения обмена веществ и энергии у человека в развитии этого вида голодания можно выделить три стадии:

Стадия первичного приспособления. На первой стадии происходит увеличение основного обмена – неэкономная затрата энергии. Эта стадия продолжается 2-4 дня. В результате раздражения вентролатеральных ядер гипоталамуса возникает сильное чувство голода. Затем это чувство пропадает, и масса тела начинает снижаться. На этой стадии основным источником энергии считаются углеводы. Это подтверждается тем, что дыхательный коэффициент равен 1,0. На этой стадии голодания возникает гипогликемия, что повышает секрецию глюкокортикоидов в корковом веществе надпочечников. В печени активируется глюконеогенез, в результате в периферических тканях (в основном, в мышцах) повышается катаболизм жиров и белков, расщепленные тканевые белки не заменяются новыми, и развивается отрицательный азотистый баланс. Основной обмен сначала несколько ускоряется, затем постепенно ослабевает и снижается на 10-20% ниже нормы. Уменьшение основного обмена показывает, что в обменных процессах происходят изменения.

Стадия относительного приспособления в среднем продолжается 40-50 дней. Скорость уменьшения массы тела ниже, чем на I стадии (в течение дня 0,5-1%), организм экономно использует запасы энергии, и чувство голода исчезает. На этой стадии основным источником энергии считаются жиры. Это подтверждается тем, что дыхательный коэффициент снижается до 0,7, а 80% энергии образуется за счет окисления жиров, 13% – белков, 3% – глюкозы.

180