Патофизиология (Пособие для резидентуры)

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

Наследственная предрасположенность связана с особенностью генов, расположенных на шестой хромосоме и кодирующих MHC молекулы. Т.к. у лиц-носителей таких генов на поверхности β-клеток поджелудочной железы имеются специфические маркеры, они в результате действия β-цитотропных вирусов (вирусы Коксаки, эпидемического паротита и др.) и химических факторов (аллоксан, стрептозотоцин и др.) с легкостью повреждаются и приобретают характер аутоантигенов. Таким образом, в результате аутоиммунных процессов β-клетки постепенно повреждаются и выходят из строя, секреция инсулина снижается, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность. Аутоиммунная деструкция 90% этих клеток становится причиной первых проявлений СД I типа. Поэтому в лечении СД I типа использование инсулина обязательно (табл. 14.2).

Таблица14.2. ДифференциацияСДI иII типов

ЧАСТЬ I ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

гиперинсулинемия. Продолжительная гиперинсулинемия приводит к напряженной деятельности β-клеток поджелудочной железы и, наконец, к их истощению.

Взаимосвязь инсулинорезистентности и ожирения в патогенезе СД II типа осуществляется за счет биологически активных веществ белковой природы, которые синтезируются адипоцитами и называются адипоцитокинами (TNF, свободные жирные кислоты, адипонектин, лептин и резистин) (рис. 14.6). Было установлено, что при ожирении в адипоцитах

повышается секреция TNF. TNF путем действия на пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала на клетках-мишенях

создает резистентность к инсулину. При ожирении в крови повышается также содержание свободных жирных кислот, что приводит к накоплению триглицеридов в инсулино-зависимых клетках. Продукты

метаболизма триглицеридов и свободных жирных кислот, снижая активность белков, участвующих в пострецепторных путях инсулинового сигнала, создают резистентность к инсулину.

При ожирении и инсулинорезистентности снижается содержание адипонектина и лептина, а содержание резистина повышается /9/. Адипонектин снижает содержание триглицеридов в скелетных мышцах, повышает утилизацию свободных жирных кислот. Лептин оказывает воздействие на рецепторы расположенного в гипоталамусе

центра насыщения (сытости). При снижении его содержания повышается чувство голода, что приводит к ожирению. В отличие от адипонектина и лептина, резистин снижает чувствительность к инсулину, повышает резистентность к нему. Тиазолидиндионы (TZD), используемый при лечении СД II типа, соединяясь с ядерным рецептором адипоцитов – PPAR-γ (peroxisome proliferator – activated receptor-γ), снижает секрецию резистина и устраняет инсулинорезистентность.

Вторичный СД возникает на фоне других заболеваний. Эта форма СД развивается при повреждении поджелудочной железы (острый и хронический панкреатиты), эндокринных заболеваниях, сопровождающихся гиперсекрецией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, глюкагонома и др.), ряде хромосомных заболеваний (Даун, Клайнфельтер) и др.

В настоящее время были определены и другие формы сахарного диабета. Сюда относится также дисфункция β-клеток, связанная с их моногенными дефектами. Например, в результате мутации гена промотора инсулина синтезируется аномальный инсулин.

Гипергликемия, возникающая при дефекте гена, кодирующего глюкокиназу, приводит у детей к относительной инсулиновой недостаточности, Эта форма СД называется MODY (от англ. maturity onset diabetes of the young – диабет зрелого возраста у молодых) и

передаются по аутосомно-доминантному типу наследования. MODY встречается в возрасте до 25 лет. Особенность этой формы СД заключается в том, что резистентность к инсулину

192

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

возникает в молодом возрасте. У таких больных не наблюдается ни аутоиммунная агрессия, свойственная I типу СД, ни ожирение, свойственное II типу СД.

Иногда в период беременности по неизвестным причинам возникает инсулинорезистентность связанная с избытком прогестерона. Это называется гестационным диабетом /11/.

При СД нарушаются все виды обмена веществ, в тканях, органах и системах развиваются патологические изменения.

К признакам, возникающим при СД в результате нарушения углеводного обмена,

относятся гипергликемия, глюкозурия, полиурия и полидипсия. Механизм развития

гипергликемии можно объяснить следующим образом:

−из печени в кровь поступает много глюкозы. Это объясняется уменьшением тормозящего влияния инсулина на ферменты, участвующие в гликогенолизе и глюконеогенезе. Поэтому в печени повышается интенсивность этих процессов;

−инсулинозависимыми тканями усваивается мало глюкозы. Это связано с уменьшением проникновения глюкозы внутрь клетки в условиях инсулиновой недостаточности. В результате в печени и жировой ткани уменьшается активность ферментов пентозного цикла, в инсулинозависимыхтканях – гликолиза, в печении мышцахцикла Кребса.

В условиях гипергликемии ускоряется синтез глико- и мукопротеидов. Они с легкостью оседают в соединительной ткани и путем образования гиалина играют важную роль в патогенезе развивающегося при СД атеросклероза.

При СД гипергликемия становится причиной глюкозурии. В норме гдюкоза в моче отсутствует, т.к. у здорового человека глюкоза, содержащаяся в первичной моче, полностью реабсорбируется в почечных канальцах под действием глюкоза-6-фосфатазы или гексокиназы. Если содержание сахара в крови превышает 180 мг% (9,9 ммоль/л), то реабсорбция глюкозы напрягается, превышает «почечный предел», возникает осмотический диурез (каждый грамм нереабсорбированной глюкозы выводит 15-40 мл воды из организма)

иполиурия. В конечной моче обнаруживается глюкоза. Кровь и ткани обезвоживаются, у больного возникает сильное чувство жажды (полидипсия). Если содержание сахара в крови достигнет 30 ммоль/л, повышение осмотического давления приведет к дегидратации тканей, особенно, мозговой ткани, и развитию гиперосмолярной комы. Помимо этого больные СД часто жалуются на зуд, воспалительные заболевания кожи, потемнение в глазах, мышечную слабость. Нарушение углеводного обмена приводит к образованию нерасщепленных кислых продуктов обмена. Раздражение этими веществами рецепторов кожи вызывает зуд. Зуд кожи наблюдается преимущественно в подмышечной впадине, паховой области и в области половых органов.

Еще один признак СД – гиперлактатацидемия. В это время происходит накопление молочной кислоты в крови выше нормы (16 мг% или 1,3 ммоль/л). Гиперлактатацидемия объясняется окислением молочной кислоты и вследствие этого нарушением реакций ресинтеза гликогена.

При СД нарушается также и жировой обмен. Нарушение жирового обмена часто развивается вторично после нарушения углеводного обмена. В некоторых случаях нарушение жирового обмена развивается не вследствие нарушения углеводного обмена, а изза действия в жировой ткани ингибиторов инсулина, непосредственно повышающих липолиз, или контринсулярных гормонов. При этом у больного развиваются гиперлипидемия, кетонемия, кетонурия. Ниже приведены причины гиперлипидемии в условиях гипоинсулинизма /7/:

 активация липолиза в тканях;

замедление утилизации липидов со стороны тканей;

ускорение синтеза холестерина из кетоновых тел;

193

замедление прохождения высших жирных кислот в клетки;

снижение активности липопротеинлипазы.

Свободные жирные кислоты, образованные в результате активации липолиза, проникая

впечень, превращаются в триглицериды и липопротеины очень низкой плотности, и развивается гиперлипопротеинемия. В результате гиперлипопротеинемии, продолжающейся

втечение длительного времени, избыток триглицеридов, накапливаясь в гепатоцитах, приводит к жировой инфильтрации печени. Однако при достаточном синтезе липокаина в поджелудочной железе жировая инфильтрация печени может и не возникнуть. Липокаин –

мозга, токсическое действие.

Кетонемия – это повышение содержания кетоновых тел выше нормы (2,5 мг%). К кетоновым телам относятся ацетон, ацетилуксусная и β-гидроксимасляная кислоты. Кетонемия развивается при абсолютной инсулиновой недостаточности. К причинам развития кетонемии относятся:

−активация липолиза;

−ускорение окисления жирных кислот в клетках;

−замедление синтеза липидов.

Кетонурией называется удаление кетоновых тел из организма с мочой. Причина кетонурии – повышение содержание кетоновых тел в крови выше нормы.

Одна из форм проявления нарушения липидного обмена в условиях гипоинсулинизма – похудение. Это объясняется ослаблением липогенеза и ускорением липолиза.

При СД в результате инсулиновой недостаточности наряду с углеводным и жировым обменом нарушается и белковый обмен. В условиях гипоинсулинизма анаболизм белков снижается, а катаболизм ускоряется. Содержание аминокислот в крови повышается, и они привлекаются в печени к глюконеогенезу. Синтез мочевины ускоряется, возникает гиперазотемия и азотурия. Это приводит к развитию отрицательного азотистого баланса. Замедление синтеза белков ослабляет репаративные процессы (из-за нарушения синтеза коллагена), снижается свертываемость крови (из-за низкого синтеза факторов свертывания), повышается чувствительность к инфекционным заболеваниям (из-за уменьшения синтеза антител). В результате снижения иммунологической реактивности на коже часто образуются воспалительные процессы.

При СД нарушение водно-электролитного баланса сопровождается полиурией, гиперкалиемией и гипонатриемией.

Гиперкалиемия является результатом активации внутриклеточного протеолиза. А возникновение гипонатриемии связано с напряжением процессов ацидогенеза в дистальных извитых канальцах нефронов (неполное титрование гидрокарбонатов), выведением ионов

194

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

натрия вместе с органическими кислотами (ацетилуксусной, β-гидроксимасляной кислотами) с мочой. Больные СД жалуются на никтурию, т.е. увеличение ночного диуреза.

Все осложнения СД разделяются на 2 группы: острые и хронические (поздние). К острым осложнениям относятся, угрожающие жизни состояния – комы (гипергликемические

игипогликемические). Различают кетоацидотическую, гиперосмолярную и лактатацидемическую виды.

Гипергликемическая кетоацидотическая кома наблюдается у больных СД I типа. В

патогенезе этого вида комы большую роль играют острая гипергликемия, гиперкетонемия и метаболический ацидоз. Острая гипергликемия возникает за счет ускорения глюконеогенеза

игликогенолиза из-за инсулиновой недостаточности и гиперсекреции контринсулярных гормонов. Инсулиновая недостаточность одновременно ускоряет липолиз, в крови повышается содержание свободных жирных кислот. Транспорт свободных жирных кислот в печень приводит к ускорению кетогенеза (рис. 14.8).

Островки Лангерганса

Деструкция β-клеток

Дефицит инсулина

Снижение утилизации глюкозы в тканях

Кетогенез

Рис. 14.8. Механизм развития гипергликемической кетоацидотической комы /9/.

Как было указано выше, кетоновые тела оказывают на клетки всего организма, особенно на клетки коры мозга, токсическое действие, нарушая деятельность ЦНС, приводят к возникновению комы. К признакам, характерным для кетоацидотической комы, относятся: потеря сознания и рефлексов, снижение артериального давления, слабый и частый пульс,

195

возникновение дыхания типа Куссмауля, сухость кожи, снижение ее эластичности, снижение тонуса глазных яблок и мышц, запах ацетона из ротовой полости.

Гипергликемическая гиперосмолярная кома встречается, в основном, у больных СД II

типа. Основу патогенеза гиперосмолярной комы составляет гиперосмолярность крови и дегидратация организма. Гиперосмолярность связана с гипергликемией (может достигать 55 ммоль/л) и гипернатриемией. Гипернатриемия возникает вследствие компенсаторного повышения синтеза и секреции альдостерона из-за гиповолемии, что приводит к усилению реабсорбции ионов Na+ в почечных канальцах. В результате клетки, в особенности клетки головного мозга, подвергаются дегидратации, возникает водно-электролитный дисбаланс, в ЦНС возникает гипоксия и теряется сознание. Эта форма комы не сопровождается кетоацидозом. А это связано с блокадой липолиза под действием инсулина.

Гипергликемическая лактатацидемическая кома встречается редко. Она возникает при сердечной и дыхательной (состояние гипоксии), почечной и печеночной недостаточности на фоне сахарного диабета (в результате кумуляции бигуанидов, применяемых в лечении II типа сахарного диабета). При вышеупомянутых патологиях в крови повышается молочная кислота и развивается лактатацидемическая кома. При этом не наблюдается гиперкетонемия и кетонурия, наблюдается незначительная гипергликемия и легкая глюкозурия. В результате ацидоза нарушается возбудимость и сократимость миокарда, одновременно возникает паралич периферических сосудов.

Гипогликемическая кома наблюдается при приеме инсулина, препаратов сульфанилмочевины в высоких дозах во время лечения СД. В механизме развития гипогликемической комы основную роль играют резкое снижение содержания глюкозы в крови и недостаток глюкозы (глюкозное голодание) в нервных клетках. В это время нарушается функция ЦНС. Если уровень глюкозы в плазме крови ниже 3 ммоль/л, у больного наблюдаются потоотделение, тремор, беспокойство, чувство голода и слабость. Затем больной теряет равновесие, возникают галлюцинации, клонические судороги и потеря сознания.

К поздним осложнениям СД относятся ангиопатии и нейропатии.

Основу патогенеза ангиопатий составляет единый механизм – неферментативное гликозилирование белков и превращение глюкозы в сорбитол. Неферментативное гликозилирование глюкозы – это присоединение глюкозы с белками без участия ферментов. К образованным гликопротеинам относятся гликозилированная форма гемоглобина, гликозилированная форма коллагена в межтканевом пространстве и сосудистой стенке и др. Эти гликопротеины представляют собой устойчивые соединения, оседающие на стенке сосудов и создающие условия для развития склеротических изменений в них. В результате в тканях и органах, кровоснабжающихся такими сосудами, развиваются соответствующие патологии. Другой механизм развития поздних осложнений СД – это ускорение превращения внутриклеточной глюкозы в сорбитол (активация полиолового пути метоболизма глюкозы). В условиях гипергликемии избыток глюкозы с легкостью проникает в инсулинонезависимые ткани (нервная клетка, хрусталик глаза, почки, эритроциты) и повышается содержание внутриклеточной глюкозы. В норме 1-2% внутриклеточной глюкозы превращается в сорбитол (под действием альдозаредуктазы), а при СД образование сорбитола повышается в 8-10 раз. В результате повышается внутриклеточная осмолярность, вода проникает внутрь клетки, происходит осмотическое повреждение. Это приводит к патологиям соответствующих органов (например, периферические нейропатии, катаракта, нефропатия и др.). Повышение содержания сорбитола в стенке сосудов приводит к утолщению и уплотнению базальной мембраны. В итоге, кровообращение нарушается, затрудняется обмен веществ между кровью и тканью, и в тканях развивается ишемия.

196

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

В зависимости от размеров сосудов выделяют микро- и макроангиопатии (рис. 14.9). При микроангиопатиях больше всего повреждаются почки (диабетическая нефропатия) и сетчатка глаза(диабетическаяретинопатия).

Рис. 14.9. Поздние осложнения сахарного диабета.

Кмакроангиопатиям относятся склеротические изменения стенок артерий крупного и среднего диаметра (артерии головного мозга, коронарные сосуды, артерии нижних конечностей). Атеросклероз указанных сосудов проявляется соответственно в виде геморрагического инсульта, инфаркта миокарда и гангрены конечностей.

Ниже приведены причины развития атеросклероза при СД:

гиперхолестеринемия;

накопление сорбитола в стенке артерии;

повышение содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности, имеющих атерогенный характер (за счет гиперхолестеринемии) и снижение содержания липопротеинов высокой плотности, имеющих антиатерогенный характер (за счет уменьшения содержания фосфолипидов и протеинов);

активация пролиферации в гладкомышечных клетках артериальных сосудов с участием факторов роста.

Кнейропатиям относятся периферическая и вегетативная нейропатии, радикулопатии, мононейропатии, энцефалопатии. В патогенезе нейропатий основное звено составляет демиелинизация нервов и нарушение аксоплазматической передачи нервного импульса. Причина этих изменений неферментативное гликозилирование белков и повышение внутриклеточного сорбитола.

Периферические полинейропатии характеризуются повреждением корешков периферических нервов и проявляются парестезией нижних конечностей, иногда рук. Больной чувствует боль в ногах, икрах. На нижних конечностях образуются нейропатические язвы, эрозии, некроз (синдром «диабетической стопы»).

При вегетативных нейропатиях отмечается несколько признаков: нарушается регуляция деятельности сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочеполовой систем.

197

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

Дитизоновый СД можно создать путем введения в организм животного дитизона. Дитизон, соединяясь с цинком, нарушает секрецию и накопление инсулина в депо.

Иммунный СД можно создать путем введения в организм антител против инсулина. Метагипофизарный СД можно создать путем введения в организм животного СТГ и

АКТГ, являющихся гормонами аденогипофиза.

Метастероидный СД можно смоделировать путем длительного введения в организм животного глюкокортикоидов.

Генетическая модель СД II типа создается у мышей-мутантов (NOD-линия) и крысмутантов (ВВ-линия), которые являются носителями рецессивного гена в гомозиготном состоянии.

14.5. Патологиялипидногообмена

В организме в результате нарушения липидного обмена развивается ряд патологий. Выделяют следующие основные причины нарушения липидного обмена:

нарушение поступления, переваривания и всасывания липидов в организме;

нарушение транспорта липидов из крови в ткани;

избыточное накопление липидов в жировой ткани и органах;

нарушение промежуточного обмена липидов.

Нарушение поступления, переваривания и всасывания липидов. При длительной

диете резкое снижение липидов в пищевом рационе ведет к алиментарной жировой недостаточности. Основной признак этой патологии связан с недостаточностью не синтезируемых в организме (незаменимых) жирных кислот. Здоровый человек усваивает 90% липидов, входящих в состав питательных веществ, а 10% выводится из организма с каловыми массами.

Несколько причин может привести к нарушению переваривания и всасывания липидов в кишечнике:

Нарушение эмульгации жиров. Одно из важных условий, обеспечивающих нормальное переваривание и всасывание жиров – их эмульгирование. Для этого в двенадцатиперстную кишку должно поступать достаточно желчи. При аплазии желчных путей, сжатии их снаружи, билиарном циррозе, преждевременном расщеплении желчных кислот бактериальной флорой в результате нарушения моторной функции кишечника и по ряду других причин нарушается желчевыделение и, следовательно, эмульгация жиров.

Нарушение гидролитического расщепления жиров. В норме липаза оказывает гидролитическое действие на эмульгированные жиры. Однако в некоторых случаях гидролитическое расщепление жиров нарушается. Это наблюдается при недостаточном поступлении панкреатической липазы в двенадцатиперстную кишку (панкреатиты, острый некроз, склероз, гипоплазия поджелудочной железы, аплазия панкреатического протока и др.) или при нарушении активации липазы.

Нарушение образования липидных мицелл в тонком кишечнике связано с недостаточ-

ным поступлением желчи в кишечник, связыванием желчных кислот с некоторыми лекарственными препаратами (неомицин, холестирамин), повышенным содержанием кальция и магния в составе пищи. При повышенном содержании кальция и магния в пищевом рационе они соединяются с органическими кислотами и образуют нерастворимые в воде соли жирных кислот (мыла). Эти нерастворимые вещества выводятся с калом.

Нарушение всасывания липидных мицелл связано с ускоренной эвакуацией кишечного содержимого (понос) и повреждением эпителиального слоя слизистой оболочки тонкого кишечника (энтерит). Повреждение эпителиального слоя происходит в результате действия различных ядов (флоридзин, монойодуксусная кислота) и инфекционных факторов.

199

Нарушение ресинтеза триглицеридов и формирования хиломикронов в эпителиальных клетках кишечника происходит в результате снижения активации соответствующих ферментов и недостаточности АТФ. При авитаминозе витаминов А и В снижается содержание ферментов, участвующих в ресинтезе триглицеридов. Это затрудняет всасывание липидов из кишечника.

Недостаточность гормонов желудочно-кишечного тракта. Эти гормоны

(холецистокинин, гастрин и др.) регулируют сокращение желчного пузыря, процесс эмульгирования, расщепление и транспорт жиров из кишечника.

Недостаток холина в пище или нарушение его образования из метионина тормозит реабсорбцию липидов.

Если нарушается переваривание и всасывание липидов, то повышается содержание липидов в кале. Чрезмерное повышение содержания жиров в кале называется стеаторея. Такой кал имеет серовато-белый цвет. Стеаторея наблюдается и после приема антибиотиков (например, неомицина сульфат, гидрохлорид хлортетрациклина).

Недостаточность жиров может быть вызвана не только нарушением всасывания липидов из кишечника, но и усилением выведение их из организма. Потеря организмом липидов с мочой называется липидурией (например, при липоидном нефрозе). Липиды могут быть потеряны при обширной травме жировой ткани и красного костного мозга. При некоторых кожных заболеваниях (себорея) повышение выведения жиров посредством жировых желез также может быть причиной потери жиров.

Недастаточность жиров приводит к гиповитаминозу жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Одновременно организм лишается незаменимых жирных кислот, наблюдаются выпадение волос, воспаление кожи, повреждение почек.

Нарушение транспорта липидов из крови в ткани. Содержание липидов в плазме крови в норме 1-2 г/л. Нарушение обмена липидов может сопровождаться как повышением, так и понижением содержания липидов в крови. Повышение содержания липидов в крови – гиперлипемия – один из главных показателей нарушения липидного обмена. К причинам гиперлипемии относятся:

увеличение транспорта хиломикронов и жирных кислот из кишечника в кровь;

повышение транспорта липопротеинов из печени и неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани в кровь;

уменьшение транспорта жирных кислот из крови в жировую ткань и мышцы;

уменьшение активности липопротеинлипазы.

Гиперлипемии по механизму развития подразделяются на несколько групп:

Алиментарная (резорбционная) гиперлипемия – это временное повышение содержания

липидов в крови, связанное с приемом жирной пищи. В результате повышения функциональной активности гепатоцитов это с легкостью усваиваются. А при снижении активности липопротеинлипазы создаются благоприятные условия для развития алиментарной гиперлипемии;

Ретенционная гиперлипемия (от лат. “retentio” – задерживать, замедлять) развивается в результате замедления проникновения жиров из крови в ткани. В патогенезе этого вида гиперлипемии большую роль играют следующие факторы /7/:

−снижение концентрации гепарина, активирующего липопротеинлипазу (фактор прозрачности), – в это время активность фермента липопротеинлипазы уменьшается и триглицериды, входящие в состав липопротеинов, проникают в жировые клетки с трудом. Например, принефрозе, механическойжелтухе, атеросклерозеи т.д.;

−снижение содержания альбуминов в крови – при заболеваниях печени и нефротическом синдроме;

−повышение ингибитора липопротеинлипазы в сыворотке крови – при нефротическом синдроме;

−снижение активности липокаина, ускоряющего переход в кровь липопротеинлипазы – при сахарном диабете.

200