Патофизиология (Пособие для резидентуры)

жировой клетчатки и ожогах приводит к жировой эмболии. В некоторых случаях ошибочное внутривенное введение лекарственных препаратов, приготовленных на жировой основе, также может привести к жировой эмболии.

Капельки жира посредством лимфатической и венозной систем циркуляции поступают в легкие. Здесь жировой эмбол в зависимости от размеров подвергается различным ферментативным воздействиям. Эмболы малого размера расщепляются под действием липазы, а большие эмболы полностью не расщепляются и, закупоривая просвет приносящих артерий легких, приводят к инфаркту легкого.

Эмболия околоплодными водами развивается при отделении плаценты во время родов в результате попадания околоплодных вод в близлежащие поврежденные сосуды матки. С одной стороны попадание околоплодных вод в кровоток матери приводит к ускорению свертывания в результате действия тромбокиназы, а с другой стороны – к ускорению фибринолиза в результате активации фибринолитических факторов. Вазоактивные вещества активируются и развивается ДВС синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

Тканевая эмболия развивается в результате повреждения различных тканей организма. Большинство тканевых эмболий составляют злокачественные опухолевые ткани и их метастазы.

Обычно эмбол движется в системе кровообращения в 3 направлениях:

из вен большого круга кровообращения и из правой половины сердца в направлении артерий малого круга кровообращения. Эмболия легочных сосудов приводит к рефлекторному спазму сосудов, повышению давления в малом круге кровообращения и снижению давления в большом круге кровообращения. Гемодинамические изменения становятся причиной повышения центрального венозного давления (ЦВД) в верхней полой вене или в правом желудочке, острой правожелудочковой недостаточности и смерти;

движение эмбола от левой половины сердца, аорты и крупных артерий в направлении органов. Основу эмболии сосудов большого круга кровообращения составляют патологические процессы в левой половине сердца (тромбоэндокардит, инфаркт миокарда и др.), тромбообразование в артериях большого круга кровообращения, газовая и жировая эмболии и т.д.;

эмболия воротной вены проявляется тяжелыми нарушениями гемодинамики. Окклюзия воротной вены и ее ветвей (v.mesenterica superior, v.lienalis, v.gastrica) эмболом приводит к застойным явлениям в органах брюшной полости (желудок, кишечник, селезенка) и развитию портальной гипертензии.

111

Глава10. ВОСПАЛЕНИЕ

Воспаление (от греч. “phloqos”; от лат. “inflammatio” – воспламенять) – типический патологический процесс, сформированный в процессе эволюции и представляющий собой защитно-приспособительную реакцию организма на действие различных повреждающих факторов.

10.1. Этиологияипатогенезвоспаления

Этиология воспаления. Факторы, вызывающие воспаление, называются флогогенами. Флогогены подразделяются на две группы – экзогенного и эндогенного происхождения. К экзогенным флогогенам относятся:

механические;

физические (ионизирующее облучение, высокая и низкая температура и т. д.);

химические (кислоты и щелочи, яды и др.);

биологические (вирусы, патогенные микроорганизмы, паразиты и др.).

Под эндогенными флогогенами подразумеваются некоторые вещества, образующиеся в организме при различных патологиях. Например, продукты расщепления злокачественных опухолей, преципитирующие иммунные комплексы, желчные кислоты (повреждение слизистых и серозных оболочек при желтухе), токсические продукты расщепления азотистых соединений (уремический гастрит, уремический перикардит) и др.

Впатогенезе воспаления условно различают три стадии:

альтерация;

экссудация и эмиграция;

пролиферация.

10.2. Альтерация

Независимо от вида флогогенного фактора любой воспалительный процесс начинается с повреждения (альтерации) клетки /5/.

Выделяют первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация является результатом прямого повреждающего действия патогенного фактора. Она проявляется нарушением ультраструктуры клеточной мембраны, повреждением митохондрий и лизосом. На этой стадии воспаления повреждение лизосом имеет большое значение. Поэтому лизосомы называют “стартовыми площадками воспаления”.

Для развития вторичной альтерации не требуется действие флогогенного фактора, т.к. вторичная альтерация – это вторичное повреждение ткани, развивающееся в результате действия факторов, образовавшихся при первичной альтерации. Так, при первичной альтерации ускоряются процессы гликолиза, липолиза и протеолиза. Они приводят к физикохимическим изменениям в воспаленной ткани – гиперосмии, гиперонкии, ацидоз, или H+-ги-

перионии и т.д.

При первичной и вторичной альтерации образуются медиаторы воспаления – биологически активные вещества, обуславливающие последующее течение воспалительной реакции. Медиаторы воспаления подразделяются

по времени их активации: ранние и поздние;

по точке приложения: влияющие на стенки сосудов и на клетки;

по происхождению: гуморальные и клеточные (рис. 10.1).

112

ВОСПАЛЕНИЕ 10

ускоряют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, играя таким образом при воспалении большую роль в репаративных процессах;

раздражая нервные окончания, вызывают сильную боль.

Продукты активации свертывающей и фибринолитической систем крови.

В результате активации свертывающей и фибринолитической систем крови образуются нижеследующие медиаторы воспаления (рис. 10.2):

фибринопептиды – повышают сосудистую проницаемость, активируют хемотаксис лейкоцитов;

продукты расщепления деградация фибрина – являются сильными хемоаттрактантами

иповышают проницаемость сосудов;

активные протеазы (тромбин, плазмин) – активируют калликреин-кининовую систему

исистему комплемента.

Медиаторы клеточного происхождения. Основными источниками медиаторов клеточного происхождения являются нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы и тромбоциты. Одна часть этих медиаторов (гистамин, серотонин, лизосомальные ферменты) входит в состав клеточных гранул в готовом виде (рис. 10.1). Другая часть (простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, активные формы кислорода, оксидазота, цитокины) – синтезируетсятолькопослеактивацииклеткипривоспалении.

Лизосомальные ферменты освобождаются в очаге воспаления из гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Эффекты их действия:

вызывают вторичную альтерацию;

кислые протеазы расщепляют в фаголизосоме бактерии и их частицы (в кислой среде);

нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсин и др.) активируются в экстрацеллюлярном матриксе, расщепляя эластин, коллаген и другие белки, приводят к деструктивным повреждениям;

вызывают в очаге воспаления физико-химические и метаболические изменения: активируют гидролитическое расщепление веществ;

участвуют в образовании других медиаторов воспаления, например, активируют систему комплемента, калликреин-кининовую систему, стимулируют дегрануляцию тканевых базофилов и т. д.

Вышеперечисленные эффекты лизосомальных ферментов регулируются антипротеазами сыворотки и экстрацеллюлярного матрикса. К ним относятся α1-антитрипсин, α2-макроглобулин и др. Недостаточность этих ингибиторов может стать причиной активации протеаз лейкоцитов и развитияэмфиземылегких.

Биогенные амины (гистамин и серотонин) – продукты дегрануляции тучных клеток, считаются основными медиаторами первичных нарушений микроциркуляции и повышения проницаемости сосудов в очаге острого воспаления. К факторам, вызывающим дегрануляцию тканевых базофилов при воспалении, относятся:

непосредственное воздействие флогогенного фактора на тучные клетки;

комплекс антиген-антитело (I тип аллергических реакций);

активные протеазы, в особенности, лизосомальные протеазы;

продукты активации комплемента (C3a, C5a);

некоторые цитокины (IL-1 и IL-8).

115

Вочаге воспаления гистамин оказывает следующие действия:

расширяя артериолы, вызывает артериальную гиперемию;

за счет сокращения эндотелиоцитов повышает сосудистую проницаемость венул;

путем раздражения нервных окончаний вызывает боль.

Воздействие гистамина на клетки реализуется посредством специализированных рецепторов (рис. 10.3).

Рис. 10.3. Действие гистамина посредством H1 и H2 рецепторов /7/.

Так, характер действия гистамина зависит от его концентрации, рецепторов, к которым он присоединяется (рецепторы на мембране гладкомышечных клеток бронхиол, лейкоцитов

иноцицепторов и др.), и их афинности: в больших концентрациях гистамин посредством

H1-рецепторов оказывает провоспалительное, а в малых концентрациях посредством H2- рецеп-торов оказывает противовоспалительное действие. В средних концентрациях гистамин

оказывает воздействие на оба типа рецепторов (H1 и H2). Гистамин путем регуляции пролиферации, увеличения дифференциации и функциональной активности фибробластов также участвует в процессе репарации.

Небольшое количество серотонина находится в тучных клетках, но его основной источник – тромбоциты. Эффекты серотонина зависят от его концентрации. В физиологических условиях серотонин – вазоконстриктор, вызывающий длительный спазм сосудов и повышающий их тонус. При воспалении содержание серотонина резко повышается. В таких случаях серотонин – вазодилататор. Также при этом он увеличивает проницаемость сосудов

исчитается медиатором боли.

Эйкозаноиды. Фермент фосфолипаза A2, активируясь избыточным содержанием внутриклеточных ионов кальция, вызывает образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны (рис. 10.4). Последующие превращения арахидоновой кислоты становятся причиной образования эйкозаноидов. Существует 2 пути метаболизма арахидоновой кислоты:

 Циклооксигеназный путь.

Циклооксигеназа, окисляя арахидоновую кислоту, приводит к образованию простагландина, тромбоксана А2 и простациклина.

116

Рис. 10.4. Метаболизм арахидоновой кислоты /9/.

Простагландин E2 вызывает вазодилатацию, боль, температуру, повышает проницаемость сосудов, расширяет бронхи, стимулирует дегрануляцию тучных клеток (табл. 10.1).

Таблица10.1. Основныевоспалительныеэффектыэйкозаноидов

Простагландин D2 и E2 оказывают схожие эффекты, но PGD2 в отличие от PGE2 вызывает спазм бронхов и является хемоаттрактантом. Простагландин F2α вызывает спазм микрососудов и бронхов, ослабляет эмиграцию лейкоцитов.

Было установлено, что существует 2 формы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). В слизистой оболочке желудка имеется только ЦОГ-1, с участием которой синтезируются простагландины, защищающие слизистую оболочку желудка от воздействия соляной кислоты. PGF2g и PGA1, образующиеся с участием ЦОГ-2, ослабляют воспалительные реакции и приводят к заживлению ран /6/.

Тромбоксан A2 (TxA2) образуется в головном мозге, селезенке, легких, тромбоцитах и в клетках воспалительной гранулемы. TxA2 суживает артериолы, вызывает бронхоспазм, адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Простациклин (PGI2) синтезируется в эндотелиальных клетках сосудов, является антагонистом тромбоксана, т.е. расширяет артериолы и бронхи, тормозит агрегацию тромбоцитов, усиливает антикоагулянтное действие гепарина.

Липооксигеназный путь.

При метаболизме арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути образуются лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). Лейкотриены синтезируются преимущественно в лейкоцитах, тромбоцитах и легких. LTC4, LTD4, LTE4 объединяются под общим названием

117

медленно реагирующая субстанция анафилаксии /4/. LTB4 сильный фактор хемотаксиса,

вызывает агрегацию нейтрофилов. LTC4, LTD4, LTE4 вызывают вазоконстрикцию, бронхоспазм и повышают проницаемость стенки сосудов.

Липоксины (LXA4, LXB4) также являются метаболитами арахидоновой кислоты /9/. Под воздействием 12-липооксигеназы тромбоциты образуют из полученных от нейтрофилов LTA4 липоксины (трансцеллюлярный биосинтез). Липоксины выполняют следующие функции:

оказывают антилейкотриеновое действие;

ингибируют хемотаксис и адгезию нейтрофилов;

являются вазодилататорами (LXA4).

Для блокирования метаболизма арахидоновой кислоты используют стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты. Стероиды вызывают транскрипцию гена, кодирующего синтез белков липокортинов. Липокортины – эндогенные внутриклеточные ингибиторы фосфолипазы A2. Нестероидные антифлогистики (аспирин, индометацин, ибупрофен и др.) путем ингибирования фермента циклооксигеназы оказывают противовоспалительное действие.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) – образуется под воздействием фосфолипазы A2 из фосфолипидов мембран нейтрофилов, базофилов, моноцитов, эндотелиальных клеток, тучных клеток и тромбоцитов. К основным эффектам его действия относятся:

спазм сосудов ибронхов (вазоконстрикция, бронхоконстрикция);

повышение проницаемости венул (в 10000 раз сильнее гистамина);

активация тромбоцитов, ускорение их агрегации;

усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию и их хемотаксиса;

стимуляциясинтезадругихмедиаторов, например, лейкотриеновипростагландиновит. д. Цитокины – это биологически активные вещества белковой природы, синтезируемые,

восновном, активированными моноцитами и макрофагами, а также нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками (табл. 10.2). Цитокины подразделяются на две группы – провоспалительные и противовоспалительные.

Таблица10.2. Эффектыцитокиновпривоспалении

К цитокинам провоспалительного действия относятся IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-18, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF и хемокины. IL-1ra, IL-10, TGF-β, IFN-α,β, оказывают противовоспалительное действие.

118

повышают проницаемость сосудов путем непосредственного действия на сосуды или освобождения гистамина из тучных клеток;

повышают адгезию и хемотаксис лейкоцитов;

в малых концентрациях вызывают вазодилатацию.

Фибронектины синтезируются со стороны мононуклеарных фагоцитов, фибробластов

итучных клеток. Вызывают следующие эффекты:

опсонизация объекта фагоцитоза;

фиксация объекта фагоцитоза на поверхности фагоцита;

высокая активность хемотаксиса.

К хемокинам относится, в основном, IL-8, который активирует нейтрофилы и является сильным фактором хемотаксиса. В ответ на действие IL-1 и TNF-α этот хемокин синтезируется активированными макрофагами, в эндотелии и фибробластах. К другим хемокинам относятся тромбоцитарный фактор-4 (хемотаксин для нейтрофилов, моноцитов

иэозинофилов), протеин хемотаксиса моноцитов-1 (хемотаксин для моноцитов) и эотаксин

(хемотаксин для эозинофилов).

Активные формы кислорода – анион супероксида (O2¯), гидроксильный анион (OH¯), перекись водорода (H2O2) играют важную роль в патогенезе воспаления, освобождаются из активированныхнейтрофиловимоноцитовсучастием НАДФН-оксидазы.

Активные радикалы кислорода усиливают бактерицидные свойства фагоцитов, повышают проницаемость сосудов (в результате повреждения эндотелиальных клеток), повышают активность лизосомальных протеаз. Активные формы кислорода также играют важную роль в патогенезе хронического воспаления.

Оксид азота – синтезируется эндотелиальными клетками и активированными макрофагами. Ниже приведены эффекты действия NO:

вазодилатация;

снижение адгезии и агрегации тромбоцитов;

непосредственное разрушение бактерий (бактерицидное свойство);

образование более сильных свободных радикалов (гидроксильных радикалов) при реакции супероксида с радикалами.

Нейропептиды (P вещество, нейрокинин A и B) – синтезируется, в основном, в

нервных клетках. P вещество больше содержится в нервных волокнах легких и желудочно-кишечного тракта. Нейропептиды повышают проницаемость сосудов, а также усиливают вовлечение в воспалительный процесс нейтрофилов и их цитотоксическую функцию, их адгезию к эндотелию венул. Помимо этого, нейропептиды, повышая чувствительность ноцицепторов к действию простагландина E2 и простациклина, участвуют в возникновении боли при воспалении /7/.

Нейромедиаторы (катехоламины и ацетилхолин). Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников /11/. Они оказывают воздействие посредством α- или β-адренорецепторов. Ниже приведены основные эффекты их действия:

активация гликолиза, липолиза, перекисного окисления липидов (ПОЛ);

усиление проникновения Ca2+ внутрь клетки;

сокращение гладкомышечных клеток артериол, сужение просвета артериол и развитие ишемии;

регуляция эмиграции лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления и фагоцитарной реакции.

120