Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

риоде или сразу после рождения — обусловлена делецией всех четырех генов (--/--).

Синтез β-цепей кодируется двумя генами β/β(по одному от обоих родителей). В отличие от α-талассемии, при β-талассемии синтез β-цепей глобина нарушается в результате мутационного изменения функциональной активности гена. При этом может быть снижение синтеза β-цепей (β+) или полное отсутствие синтеза (β0).

Всоответствии с генными нарушениями выделяют несколько форм β-талассемии. Большая талассемия (анемия Кули) имеет генотип β0/β0 с типичной клинической картиной заболевания,

проявляющейся с 6–8-й недели жизни. При промежуточной талассемии (β+/β+ или β0/β) клиническая картина гемолитической анемии менее выражена, потребность в гемотрансфузиях

возникает при интеркуррентных инфекциях. Малая талассемия (β+/β) протекает, как правило, без клинических проявлений, за исключением более высокой частоты анемии в период беременности.

Патогенетические механизмы возникновения симптомов заболевания и их осложнений идентичны для всех типов талассемий. Снижение синтеза цепей глобина приводит к двум патофизиологическим последствиям. Во-первых, развивается микроцитарная анемия. Во-вторых, происходит агрегация из-

быточных свободных цепей глобина, продуцируемых неповрежденными генами (β-цепей при α-талассемии и α-цепей при β-талассемии). Агрегаты неспаренных глобиновых цепей прикрепляются к мембране эритроцита и повреждают ее, вызывая преждевременную гибель клетки (патологический гемолиз).

Втяжелых случаях большинство эритроидных предшественников разрушается в костном мозге (неэффективный эритропоэз). Те эритроциты, что выходят в циркуляцию, преждевременно разрушаются макрофагами селезенки или печени.

Впротивовес этому срабатывают компенсаторные механизмы активации эритропоэза. Во-первых, происходит эритроидная гиперплазия костного мозга, что вызывает расширение костномозговых полостей и деформацию прежде всего плоских костей скелета. Во-вторых, образуются экстрамедуллярные

171

Часть 2. Общая гематология

очаги гемопоэза в печени и селезенке, паравертебральных зонах.

Спектр патологических нарушений при талассемиях очень широк — от едва уловимых морфологических изменений эритроцитов до состояний, опасных для жизни. Степень клинических проявлений зависит от того, какое количество генов, кодирующих цепи глобина, подвержено делеции или мутации.

Клинические проявления. Универсальными синдромами для всех клинически выраженных типов талассемий являются:

1.Анемия хронического течения, вызывающая замедление роста, полового развития, хроническую сердечную недостаточность и другие связанные с ней осложнения.

2.Гиперплазия костномозгового кроветворения, прежде всего эритропоэза, в пределах костного скелета и с возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, печени и мягких тканях:

• расширение губчатого вещества костей черепа с рентгенологической картиной, называемой «стриженный под ежик», гипертрофия лобной кости с уплощением переносицы, сужением глазных щелей, верхней челюсти с выступанием зубов и формированием «лица бурундука»;

• расширение мозгового слоя и истончение кортикальной пластинки позвонков и длинных трубчатых костей, предрасполагающее к переломам;

• спленомегалия, гепатомегалия;

• очаги миелоидного кроветворения в мягких тканях, паравертебральных областях с возможным сдавлением спинного мозга.

3.Синдром перегрузки железом из-за повышенной абсорбции железа из ЖКТ и вследствие трансфузий эритроцитарной массы. Гемосидероз миокарда приводит к кардиомиопатии, аритмиям; гемосидероз печени — к развитию гепатоцирроза, гепатоцеллюлярной карциномы.

4.Хронический гемолиз: сплено-, гепатомегалия, билирубиновые камни в желчном пузыре, гиперспленизм, повышающий трансфузионную зависимость.

172

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

Критерии диагноза:

А. В анализе крови анемия различной степени, микроцитоз эритроцитов (MCV <80), гипохромия эритроцитов (MCH <24), наличие мишеневидных эритроцитов, нормобластов.

Б. Наличие симптомов гемолиза и акселерированного эритропоэза.

В. Изменения фракций гемоглобина по данным электрофореза гемоглобина (табл. 7.1).

Г. Типичные соматические нарушения: аномалии скелета, сплено-, гепатомегалия, задержка роста, полигландулярная недостаточность.

Д. Симптомы перегрузки железом.

Лечение талассемии зависит от степени выраженности клинических проявлений заболевания. При тяжелых формах талассемии лечение включает:

173

Часть 2. Общая гематология

1.Регулярные трансфузии эритроцитарной массы (1–3 дозы каждые 3–5 недель): целевой уровень гемоглобина составляет 100–120 г/л. С целью предупреждения изоиммунизации, трансфузионныхреакций,инфекционныхосложненийиподдержания высокого комплаенса к лечению целесообразно использовать системы с лейкоцитарными фильтрами, устанавливать венозные порты, осуществлять мероприятия по обеспечению вирусной безопасности гемотрансфузий.

2.Профилактика и лечение трансфузионной перегрузки железом при СФ более 1000 нг/мл. Десферал 500 мг № 10 (Desferrioxamine) вводят по 50 мг/кг подкожно в течение 8–12 ч или внутривенно капельно 5 дней в неделю. Возможные побочные эффекты: повреждение сетчатки, катаракта, иерсиниозная инфекция. Эксиджад 250 (500) мг № 28 (Deferasirox) принимают в дозе 10–30 мг/кг один раз в день внутрь в виде раствора шипучей таблетки длительно, не менее 1 года.

3.Заместительная гормональная терапия: использование гормонов роста, половых, тиреоидных гормонов, ингибиторов остеокластов (богатая кальцием диета, сапплементация кальцием, при необходимости в сочетании с витамином Д, бисфосфонаты).

4.Спленэктомия в случае массивной спленомегалии и повышения трансфузионной зависимости.

5.Аллогенная трансплантация костного мозга.

7.4. Серповидноклеточная анемия

Это наследственная гемолитическая анемия, обусловленная качественными нарушениями синтеза цепей гемоглобина. Эритроциты больных с СКА содержат гемоглобин S (НbS), отличающийся по электрофоретической подвижности и качественному составу от гемоглобина здорового человека. При СКА в 6-й позиции β-цепи гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин.

Это заболевание известно с 1910 г., когда Herrick впервые сообщил о гемолитической анемии в сочетании с появлением в

174

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

крови эритроцитов удлиненной серповидной формы у студентамедика, выходца с Ямайки.

Серповидноклеточная анемия — одна из наиболее тяжелых форм наследственных гемоглобинопатий и занимает важное место среди причин смерти лиц негроидной популяции. СКА распространена в Центральной Африке, встречается в Закавказье. В США заболевание зарегистрировано у 0,15% больных детей негроидной популяции. Высокая частота заболевания у африканцев обусловлена тем, что наличие HbS способствует более легкому течению малярии.

Патогенез. Эритроциты, содержащие НbS, меняют в условиях гипоксии (в венозной крови) нормальную форму двояковогнутого диска на удлиненную путем специфической полимеризации гемоглобина. Они становятся похожими на полумесяц, поэтому их и называют серповидными. Кроме HbS, при СКА эритроциты содержат НbF. Однако он распределен неравномерно, составляя в отдельных клетках от 2 до 20% общего количества гемоглобина. НbF ингибирует полимеризацию НbS. В результате эритроциты, богатые НbF, оказываются защищенными от серповидной трансформации. Напротив, клетки с малым количеством НbF в первую очередь подвергаются необратимым изменениям.

На процесс серповидной полимеризации гемоглобина оказывают влияние гипоксия, повышение MCHC эритроцитов, удлинение времени капиллярного кровотока эритроцитов, а также повышение количества лейкоцитов, гиперкоагуляционный профиль и наличие эндотелиальной дисфункции.

Зависимый от кислорода процесс полимеризации гемоглобина и образования эритроцитов серповидной формы, как правило, обратим. В артериальной крови, где рО2 составляет 95 мм рт.ст. и 90% гемоглобина насыщено О2, только 10% эритроцитов имеют серповидную форму. В венозной крови при рО2 40 мм рт.ст. приблизительно 60% гемоглобина насыщено кислородом и уже 70% эритроцитов являются серповидными. Системная гипоксия вследствие дыхательной недостаточности, общего наркоза увеличивает число серповидных клеток. Почечный, селезеночный, ретинальный, костномозговой кровоток харак-

175

Часть 2. Общая гематология

теризуется более выраженными гипоксией и ацидозом, что приводит к бóльшей серповидной полимеризации гемоглобина и является объяснением, почему именно в этих органах наиболее часто развиваются патологические изменения при СКА.

Повышение средней корпускулярной концентрации гемоглобина (MCHC) укорачивает время до начала серповидной полимеризации деоксигенированного гемоглобина.

В процессе многократных обратимых серповидных трансформаций мембрана гомозиготных SS эритроцитов может быть серьезно повреждена. В этих случаях клетки теряют ионы калия

иводу и приобретают необратимую серповидную форму. Серповидный эритроцит не обладает достаточной деформабельностью

иможет закупорить капилляр. Обструкция кровотока приводит к локальной гипоксии, что способствует прогрессированию образования серповидных эритроцитов с развитием сосудистых окклюзий и ишемии органа («болевые» кризы).

Эритроциты с необратимой серповидноклеточной трансформацией имеют повышенную механическую ломкость, приводящую к укорочению продолжительности их жизни (гемолиз). В ответ на это усиливается эритропоэз, который может компенсировать укорочение продолжительности жизни эритроцитов без развития анемии или с возможной анемией.

Любые факторы, способствующие локальной (травмы, воспалительные заболевания) или центральной гипоксии (наркоз), способны вызвать обострение заболевания.

Клинические проявления. Гетерозиготная форма серпо-

видноклеточной анемии (HbAS) обычно бессимптомна. Гомозиготная анемия (HbS α2 β2s) имеет вариабельное клиническое течение — от минимальных признаков заболевания до тяжелой инвалидизирующей симптоматики. На клиническое течение гомозиготной СКА оказывает влияние содержание HbF, климат и социально-экономические факторы, в частности доступность и своевременность лечения инфекционных заболеваний у детей.

Клиническая картина СКА обычно дебютирует через 6 месяцев после рождения, когда в норме большая часть НbF замещается НbA. У больных СКА в результате нарушения синтеза цепей гемоглобина появляется и нарастает HbS.

176

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

Клинические проявления СКА включают:

1.Конституциональные проявления — отставание роста

иразвития, полового созревания.

2.Повышенную склонность к тяжелым инфекциям, особенно пневмококковым, объясняемую нарушением функции селезенки по очищению крови от циркулирующих бактерий вследствие повторных инфарктов и замещения нормальных тканей органа фиброзной тканью.

3.Анемические проявления.

Гемолитическая анемия. При гомозиготной форме типична выраженная анемия, гематокрит 18–30%. В среднем продолжительность жизни эритроцитов составляет всего 10–15 дней. Гаптоглобин в плазме либо отсутствует, либо его концентрация уменьшена, а концентрация свободного гемоглобина умеренно увеличена. Повышен непрямой билирубин. Имеет место образование билирубиновых камней желчного пузыря. Селезенка может быть увеличена в раннем детстве, у взрослых пальпируется редко.

Мегалобластные кризы. При ограниченном поступлении с пищей фолиевой кислоты развивается мегалобластический эритропоэз, а также гиперкоагуляционное состояние из-за гомоцистеинемии в результате дефицита фолатов.

Апластические кризы. Пациенты с СКА подвержены инфекциям и воспалительным процессам, подавляющим эритропоэз. Типичным примером является инфекция парвовирусом В19, вызывающая гипоплазию или аплазию кроветворения у больного СКА. На мембране эритроидных предшественников обнаружены рецепторы для вируса. У инфицированного пациента быстро падает количество ретикулоцитов и гемоглобина на 10 г/л в день. При отсутствии немедленной терапии развивается застойная сердечная недостаточность и последствия ее могут быть смертельны. Восстановление эритропоэза наблюдается обычно через 7 дней.

Острый гиперспленизм характерен для новорожденных и детей раннего возраста. В течение нескольких часов селезенка увеличивается и секвестрирует большинство циркулирующих эритроцитов. Массивная спленомегалия и падение гемоглобина

177

Часть 2. Общая гематология

более 10 г/л могут привести к смерти. В связи с этим родителей обучают навыку пальпации селезенки у новорожденных и незамедлительному обращению к врачу при обнаружении ее увеличения. Причиной острого гиперспленизма считают вирусные инфекции. У некоторых детей хронический гиперспленизм вызывает панцитопению.

Гипергемолиз. Типичные гемолитические кризы с повышением ретикулоцитов и падением гемоглобина.

4. Феномен окклюзии сосудов с болевыми кризами. Рецидивирующие тромбозы определяют в основном болез-

ненность и смертность пациентов при СКА. На протяжении всей жизни у больных с гомозиготной формой СКА рецидивируют болевые кризы. Они могут начинаться внезапно. При этом боль локализуется в области живота, грудной клетки. Появляются боли в суставах. Примерно в 1/3 случаев болевому кризу предшествует вирусная или бактериальная инфекция.

Бескризовый период на протяжении нескольких месяцев или даже лет может смениться целым рядом следующих один за другим болевых приступов. У некоторых больных приступы чаще возникают при наступлении холодов, вероятно, в связи с рефлекторным сосудистым спазмом. У других, напротив, болевые кризы учащаются в теплое время года, т.е. тогда, когда создаются благоприятные условия для обезвоживания организма.

Весьма трудно дифференцировать болевые кризы при СКА с болями в животе при печеночной колике, аппендиците или прободении полого органа. Следует помнить, что при кризах обычно не удается обнаружить конкретных признаков патологии органов брюшной полости.

Приступы плевральных болей сопровождаются обычно лихорадкой. В начальном периоде болей при рентгеноскопии органов грудной клетки патологических изменений выявить не удается, позднее можно обнаружить инфильтративные изменения (инфаркт легкого). Инфаркт легкого скорее связан с тромбозом сосудов in situ, чем с тромбоэмболией. В некоторых случаях очаги инфаркта подвергаются вторичному инфицированию.

Боли, локализующиеся в конечностях, могут имитировать остеомиелит или ревматоидный или подагрический артрит. Мо-

178

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

жет быть острый синовит с образованием выпота в суставную полость. При этом сам выпот прозрачен, желтого цвета, а число лейкоцитов в нем невелико, кристаллы и бактерии в выпоте не определяются. В биоптатах синовиальных оболочек выявляют серповидно измененные эритроциты, локализующиеся в просвете мелких сосудов.

5.Хронические органные нарушения. К зрелому возрасту

упациентов в результате кумулятивного эффекта повторных окклюзий сосудов накапливаются объективные признаки анатомического и функционального повреждения разных органов и тканей. В процесс могут вовлекаться практически все органы.

Сердце. Хроническая анемия и гипоксемия крайне неблагоприятно воздействуют на сердечную мышцу, приводят к развитию застойной недостаточности кровообращения, хотя инфаркты миокарда происходят редко.

Печень. Имеет место склонность к образованию желчных камней. Кроме того, при СКА возможно развитие инфаркта печени, который иногда инфицируется с формированием абсцессов.

Почки. Вследствие повторных микроинфарктов почек практически у всех больных возникает изостенурия. Может быть выраженная гематурия. У небольшого числа больных развивается нефротический синдром, почечная недостаточность. У мужчин как пре-, так и постпубертатного возраста возможен приапизм (спонтанная и болезненная эрекция полового члена). После острого приступа может наступить импотенция.

Костная ткань. «Hand-Foot» синдром — типичное проявление СКА у детей с приступом болей в области пальцев ног или рук, длительностью 1–2 недели, с отеком, лихорадкой, лейкоцитозом. Последствием дактилита становится эпифизальное повреждение с укорочением фаланги. Кроме того, при СКА, как и при других наследственных гемолитических анемиях, в костях рентгенологически выявляется ряд изменений, связанных с экспансией эритроидного ростка костного мозга. Патогномоничным признаком инфарктов костей служит двояковогнутость тел позвонков или их форма в виде рта рыбы.

Врезультате инфарктов костей увеличивается число костных

179

Часть 2. Общая гематология

перекладин, развивается остеосклероз. Нередок асептический некроз головки бедренной кости, вследствие чего больной становится глубоким инвалидом. Вероятность инфицирования инфарктов костей, как и инфарктов других органов, высока. Часто инфицирование инфарктов с развитием остеомиелита бывает обусловлено сальмонеллами.

Глазные яблоки. У больных с гомозиготной формой СКА нарушается острота зрения вследствие самых разных повреждений глазного яблока: инфаркта сетчатки, развития артериовенозных анастомозов, кровоизлияний в стекловидное тело, пролиферативного ретинита, отслойки сетчатки. При осмотре с использованием бинокулярной лупы с сильным увеличением можно увидеть извитость сосудов конъюнктивы глазного яблока.

Кожа. К частым осложнениям СКА относят хронические язвы дистальных отделов нижних конечностей. Изъязвления кожи более типичны для больных с тяжелой формой анемии, причем чаще ими страдают лица, проживающие в условиях тропиков.

Нервная система. СКА может сопровождаться разнообразными осложнениями со стороны нервной системы. Наиболее характерны тромбозы сосудов мозга, хотя не исключается и повышенный риск субарахноидальных кровоизлияний. Вероятность развития каких-либо неврологических осложнений на протяжении всей жизни больного составляет 25%. Чаще всего внезапно наступает гемиплегия, реже кома, судороги, нарушения остроты зрения. В большинстве случаев неврологический статус полностью нормализуется, особенно после первого приступа нарушения мозгового кровообращения.

Осложнения беременности. Материнская смертность составляет 1% у женщин с СКА. Наиболее частая причина летальных исходов — легочные осложнения. Возможны спонтанные выкидыши, гипоплазия плода.

Критерии диагноза. Серповидноклеточную анемию всегда следует подозревать при выявлении гемолитической анемии у представителей негроидной популяции.

1. Изменениясостороныанализакрови:макроцитозэритро-

180