Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 6

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Это приобретенные или врожденные заболевания с трехлинейной гипоплазией кроветворения и снижением содержания всех клеток в периферической крови.

В 1888 г. Пауль Эрлих впервые описал быстро прогрессирующий случай тяжелой анемии и лейкопении с лихорадкой, изъязвлением десен и меноррагией у молодой женщины. Тромбоциты тогда не были известны. На аутопсии в костномозговых полостях он не обнаружил активного костного мозга и расценил этот случай как первичную депрессию костномозговой функции. В 1904 г. был введен термин «апластическая анемия». В 1934 г. она была признана как самостоятельное заболевание.

К в р о ж д е н н ы м ф о р м а м А А относят случаи, когда нарушения кроветворения выявляются с рождения и сочетаются с семейным анамнезом. В зависимости от характера повреждения гемопоэза врожденные апластические анемии подразделяют на формы:

1.Врожденная АА с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития (анемия Фанкони).

2.Наследственная АА с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Дамешека).

3.Врожденная АА с угнетением только эритропоэза (парциальная красноклеточная аплазия) или наследственная АА

сизбирательным поражением эритропоэза (анемия Даймон- да–Блекфана).

П р и о б р е т е н н ы е а п л а с т и ч е с к и е а н е м и и связывают с воздействием различных повреждающих факторов на ГСК: токсических агентов (бензол и его производные), лучевых факторов, лекарственных препаратов (хлорамфеникол, карба-

162

Глава 6. Апластические анемии

мазепин) и вирусов (вирусы гепатита). Однако в большинстве случаев никаких этиологических факторов для развития АА установить не удается и заболевание расценивают как приобретенную идиопатическую апластическую анемию.

Приобретенная идиопатическая апластическая анемия — это заболевание, характеризующееся панцитопенией в периферической крови с гипоклеточным костным мозгом при исключении других причин недостаточности костного мозга, прежде всего опухолевых заболеваний кроветворной ткани или других органов с метастазами в костный мозг.

Это относительно редкое заболевание. В Европе возникает 2–5 новых случаев ежегодно на 1 миллион населения. В Азии частота заболевания в 2–3 раза выше. Большая доля пациентов — дети или молодые взрослые.

Механизм нарушения гемопоэза при АА связывают с редукцией морфологически распознаваемых клеток-предшест- венников и ранних клеток-предшественников — ГСК (CD34+). Причины редукции этих клеток:

1)качественные дефекты ГСК (клональные повреждения, схожие с таковыми при МДС и ПНГ);

2)иммунные механизмы подавления кроветворения при участии Т-лимфоцитов (активированных CD8+ Т-лимфоци- тов);

3)дефекты микроокружения (недостаточная выработка ростовых факторов).

Клинические проявления АА включают самые разнообразные симптомы в рамках анемического, геморрагического

иинфекционно-воспалительного синдромов при отсутствии спленомегалии и/или лимфоаденопатии.

Первые жалобы больного чаще всего связаны с развитием анемии. Как правило, это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений. Появление кровотечений (носовых, маточных, же- лудочно-кишечных), немотивированных синяков и петехий обычно настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью. Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза у больных АА, практи-

163

Часть 2. Общая гематология

чески ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции.

При осмотре отмечают бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, проявления геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших синяков. Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь на нижних конечностях, и к увеличению печени. Различные воспалительные заболевания манифестируют характерными для них физикальными признаками.

По мере прогрессирования заболевания наступает смерть больных от септических или геморрагических осложнений.

Критерии диагноза:

•трехростковая цитопения: анемия (нормоцитарная, MCV 80–100, нормохромная, гипорегенераторная, без анизоцитоза), гранулоцитопения, тромбоцитопения;

•аплазия костного мозга по данным трепанобиопсии: преобладание жирового костного мозга над красным костным мозгом (гемопоэтической тканью) в биоптате подвздошной кости.

Степень угнетения гемопоэза при апластической анемии может быть различной. В связи с этим выделяют просто АА, тяжелую АА и сверхтяжелую АА:

тяжелая АА — в периферической крови (два или три критерия): гранулоцитов <0,5×109/л, тромбоцитов <20×109/л, ретикулоцитов <20×109/л; костный мозг гипоклеточный;

сверхтяжелая АА — гранулоцитов <0,2×109/л.

Лечение АА включает патогенетическую иммуносупрессивную терапию и коррекцию проявлений недостаточности костномозгового кроветворения, или симптоматическое лечение. При тяжелой анемии проводят заместительные трансфузии ЭМ, при тяжелой тромбоцитопении — тромбоконцентрата. Лечение фебрильных нейтропений осуществляют в соответствии

спротоколом эмпирической противомикробной терапии.

К методам патогенетической терапии АА относят аллогенную трансплантацию костного мозга или периферических ГСК от гистосовместимого донора или иммуносупрессивную

164

Глава 7

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Это большая группа наследственных заболеваний, общим признаком которых являются укорочение продолжительности жизни эритроцитов вследствие их врожденных, генетически обусловленных внутренних дефектов (мембраны эритроцитов, ферментов мембраны, количества и структуры гемоглобина). При этом патологический гемолиз носит, как правило, постоянный характер. Если степень его выраженности незначительна и компенсируется повышенной регенераторной активностью эритропоэза, анемии не возникает. В этой ситуации принято говорить о гемолитической болезни. В случаях, когда патологический гемолиз приводит к анемии, состояние называют наследственной гемолитической анемией.

7.1. Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара)

Это наиболее клинически значимая форма наследственных гемолитических анемий из группы мембранопатий — аутосомно-доминантное заболевание, при котором аномальные эритроциты разрушаются в неизмененной селезенке. Распространенность заболевания составляет примерно 1 на 4500 жи-

166

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

телей. Отсутствие гематологических изменений у членов семьи больных позволяет предположить возможность спонтанной мутации.

Патогенез заболевания обусловлен аномалией протеинов цитоскелета. Практически у всех больных определяется дефицит белка спектрина, степень которого пропорциональна выраженности анемии. Генетический дефект мембраны эритроцитов приводит к избыточному проникновению в эритроцит ионов натрия и повышенному накоплению в нем воды, вследствие чего образуются сферические эритроциты — сфероциты. Сферическая форма и ригидность эритроцитов затрудняют их прохождение по сосудистой системе селезенки. При этом отщепляется часть мембраны эритроцита

собразованием сфероцита, а в последующем — микросфероцита. Продолжительность жизни сфероцитов короче, чем у обычных эритроцитов.

Клинические проявления. Заболевание может манифестировать в раннем детском возрасте, но чаще его диагностируют у взрослых. К основным клиническим проявлениям относятся анемия, спленомегалия и желтуха. Анемия обычно нетяжелая, в некоторых случаях она вообще отсутствует. Временные срывы компенсаторных процессов в виде эритроидной гипоплазии

свозникновением анемии могут происходить под влиянием инфекций, часто незначительных. Из-за усиленной продукции желчного пигмента в желчевыводящих путях образуются билирубиновые камни, даже у детей.

Критерии диагноза:

1.Наличие симптомов внутриклеточного гемолиза (распада) эритроцитов и акселерированного эритропоэза.

2.Кризовое течение, спленомегалия, наличие камней в желчном пузыре.

3.Наличие специфической аномалии морфологии эритроцитов — сфероцитов.

4.Снижение ОРЭ после инкубации цельной крови в стерильных условиях в течение суток при 37°С в случаях, когда сфероцитов больше 1–2% от общей популяции эритроцитов.

Лечение. Спленэктомия.

167

Часть 2. Общая гематология

7.2. Анемия, обусловленная дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в мембране эритроцитов

Это наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, наиболее частая из группы ферментопатий, с развитием дефекта гексозомонофосфатного шунта вследствие дефицита Г-6-ФДГ. Заболевание генетически обусловлено, сцеплено с Х-хромосомой.

В норме эритроциты, подвергаясь воздействию лекарственных или токсичных веществ, в несколько раз активируют метаболизм глюкозы через гексозомонофосфатный шунт. В процессе этого регенерируется восстановленный глутатион, защищающий сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления.

При дефекте гексозомонофосфатного шунта не может поддерживаться необходимый уровень восстановленного глутатиона в эритроцитах, в результате чего сульфгидрильные группы гемоглобина окисляются, а глобин переходит в нерастворимую форму, образуя внутриэритроцитарные тельца Гейнца.

Факторы, провоцирующие гемолиз у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ:

1)вирусная или бактериальная инфекция;

2)лекарственные вещества, играющие роль окислителей эритроцитов — сульфаниламиды, противомалярийные препараты, нитрофураны;

3)токсичные вещества, например, нафталин;

4)метаболический ацидоз;

5)употребление в пищу конских бобов (Vicia favi) у больных со средиземноморским типом дефицита Г-6-ФДГ (значительный дефицит фермента даже в молодых эритроцитах). При этом развивается патологическое состояние, называемое фавизмом, с четырьмя основными симптомами — слабостью, бледностью, желтухой, гемоглобинурией.

Клинические проявления. Основное проявление — острый гемолитический криз. Он может развиться уже через несколько часов после воздействия вещества с окислительными свойства-

168

Глава 7. Наследственные гемолитические анемии

ми. В тяжелых случаях наступают гемоглобинурия и острая сосудистая недостаточность. При кризах гемолиз обычно купируется спонтанно, так как разрушаются прежде всего более старые эритроциты.

Критерии диагноза:

1.Наличие симптомов внутрисосудистого гемолиза (распада) эритроцитов и акселерированного эритропоэза.

2.Положительный тест на образование телец Гейнца в эритроцитах, выявляемых при специальной суправитальной окраске кристаллическим фиолетовым. Образование телец Гейнца — основной механизм гемолиза при дефиците глюкозо-6- дегидрогеназы. Индуцирует образование телец Гейнца in vitro инкубация с ацетилфенилгидразином. Обычно через сутки от начала гемолитического криза тельца Гейнца в эритроцитах выявить уже не удается, поскольку они удаляются при прохождении эритроцитов через селезенку.

3.Наличие «надкусанных» эритроцитов в мазке периферической крови. При высвобождении телец Гейнца из эритроцитов часть поверхности клеток утрачивается, и они принимают форму «надкусанных». В периферической крови можно обнаружить

инебольшое число сфероцитов.

Лечение. Гемолиз обычно купируется спонтанно и специфического лечения не требует. Следует отменить препарат, спровоцировавший гемолиз.

При кризе назначают гидратационную терапию щелочными растворами, раствором глюкозы. В случаях развития острой почечной недостаточности показан гемодиализ. При угрозе анемической комы осуществляют переливание эритроцитарной массы, отмытых эритроцитов. Больных необходимо предупреждать об опасности приема лекарственных средств, оказывающих окислительное действие, и употребления в пищу конских бобов.

7.3. Талассемии

Термин «талассемии» обозначает группу аутосомно-рецес- сивных заболеваний крови, характеризующихся снижением

169

Часть 2. Общая гематология

синтеза одного из двух типов полипептидных цепей глобина (α или β), которые образуют молекулу взрослого гемоглобина (HbA, α2β2). Это приводит к уменьшению наполнения эритроцитов гемоглобином и анемии.

В 1925 г. Томас Кули (Thomas Cooley) и Перл Ли (Pearl Lee) впервые описали заболевание с анемией, спленомегалией и изменениями костей у ребенка итальянского происхождения. В последующем схожие случаи болезни стали регистрировать у детей Средиземноморского региона и использовать термин «талассемия» (thalassa по-гречески означает «море»). Спустя 20 лет те же исследователи наблюдали более тяжелую гомозиготную форму заболевания, широко распространенную в тропических странах, по сравнению со средиземноморской гетерозиготной.

Талассемии подразделяют на α- и β-талассемии в зависимости от того, синтез какого типа цепи нарушается. Частота β-талассемии выше, чем α-талассемий. Редкой формой является βα-талассемия.

Талассемия может встречаться среди всех этнических групп населения. Наиболее распространена в странах Средиземноморья, Среднего Востока и Юго-Восточной Азии (от 2,5 до 15% населения).

Молекулярные основы талассемий. Синтез α-цепей глобина кодируется диплоидным набором генов αα/αα(4 гена, по два от обоих родителей). Клиническая картина α-талассемии определяется числом подвергшихся делеции или мутации генов.

Бессимптомное носительство — отсутствие клинических симптомов и изменений в гемограмме — имеет место при делеции одного из четырех генов (-α/αα).

Малая талассемия — легкая анемия без признаков гемолиза или ее отсутствие, снижение MCV, MCH — возникает в резуль-

тате делеции двух генов или неделетирующей мутации второго гена (--/αα, -α/-α, -α/α).

Гемоглобинопатия H (промежуточная талассемия) — хроническая гемолитическая анемия — возникает при делеции трех генов (--/-α).

Внутриутробная водянка — смерть во внутриутробном пе-

170