Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 8. Приобретенные гемолитические анемии

Кроме того, макроглобулин IgM из-за высокой молекулярной массы вызывает гипервискозный синдром. Он может проявиться кровоточивостью слизистых оболочек, кровоизлиянием в сетчатку глаз по причине повышенной проницаемости сосудистой стенки при блокировании адгезивно-агре- гационных свойств тромбоцитов избыточным белком плазмы крови. Другое проявление гипервискозности крови — нарушения периферического кровотока с клиникой синдрома Рейно, развитием трофических язв нижних конечностей и гангрены пальцев стоп.

Анемия, как правило, неглубокая, не требующая трансфузий. Гепато-, спленомегалия незначительная. Массивный гемолиз с ОПН развивается редко. Течение заболевания, как правило, хроническое с рецидивами в холодное время года.

Характерной особенностью является аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре, что создает проблемы при определении группы крови и подсчете параметров периферической крови (количества эритроцитов и эритроцитарных индексов).

Критерии диагноза:

1.Изменения в анализе крови: снижение гемоглобина разной степени, ложно низкие количества эритроцитов, макроцитоз эритроцитов (MCV >100), ложное повышение MCH, MCHC

(подсчет анализатором агрегатов эритроцитов), ретикулоцитоз (абсолютное содержание ретикулоцитов более 100,0×109/л, при подсчете в мазке — может быть более 50—100–200–300‰), возможен лейкоцитоз с нейтрофилезом и незначительным левым сдвигом, тромбоцитоз или тромбоцитопения. В мазке периферической крови: аутоагглютинация эритроцитов. Ложные изменения со стороны эритроцитов и эритроцитарных индексов исчезают при исследовании периферической крови, инкубированной в термостате при температуре 37°С.

2.В биохимическом анализе крови — признаки повышенного распада эритроцитов и гемоглобина, при исследовании белков электрофорезом можно выявить М-протеин.

3.Серологическая диагностика: положительная прямая проба Кумбса.

191

Часть 2. Общая гематология

Лечение. Больным следует избегать переохлаждений, может быть необходима смена климата. Глюкокортикостероиды малоэффективны. Спленэктомия также малоэффективна, поскольку эритроциты секвестрируются макрофагами печени. Возможно применение цитостатических иммунодепрессантов — циклофосфана, хлорбутина, а также плазмафереза с заменным переливанием плазмы.

8.4. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Это редкая форма аутоиммунной гемолитической анемии, характеризующаяся внутрисосудистым гемолизом с развитием гемоглобинурии после пребывания на холоде. Возникает в результате двухфазной реакции с участием IgG, называемых антителами Доната–Ландштейнера. В первой фазе IgG при низкой температуре связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент. Во второй фазе, при температуре 37°С, происходит активация комплемента, приводящая к гемолизу. Антитела Доната–Ландштейнера специфичны к Р-антигену эритроцитов.

Заболевание имеет три типичные формы:

1) острый гемолиз, связанный с инфекционным процес-

сом;

2)хронический гемолиз, ассоциированный с третичным или врожденным сифилисом;

3)хронический идиопатический гемолиз.

Ранее считали наиболее частой причиной заболевания сифилис. В настоящее время заболевание чаще встречается у детей и ассоциировано с инфекциями (корь, вакцинация против кори, паротита, аденовирусная, ВЭБ-, цитомегаловирусная инфекции, микоплазменная пневмония).

Клинические проявления возникают в течение нескольких часов после переохлаждения. Больные жалуются на боли в спине, ногах, животе, лихорадку, тошноту, рвоту, головные боли. В острый период плазма крови имеет красный цвет, моча — тем-

192

Глава 8. Приобретенные гемолитические анемии

но-красный и даже черный, который может исчезнуть в течение нескольких часов.

Инфекционно-обусловленные формы заболевания самостоятельно разрешаются при купировании инфекционного процесса. В случаях хронического течения необходимо избегать переохлаждений. В целом лечение симптоматическое, направленное на профилактику острой почечной недостаточности.

8.5. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (анемия Маркиафавы–Микелли)

Это приобретенное клональное заболевание крови развивается в результате экспансии одного или нескольких клонов ГСК с соматической мутацией PIGA (phosphatidylinоsitol glycanclass A) гена, локализующегося на активной Х-хромосоме. Характеризуется внутрисосудистым гемолизом (гемоглобинурией), анемией и тромбозом.

ПНГ относится к редким заболеваниям: ее частота — приблизительно 16 на 1000000 человек. Заболевание возникает в любом возрасте примерно в равном соотношении как у мужчин, так и у женщин. ПНГ может быть как самостоятельным заболеванием, так и вторичным клональным нарушением кроветворения при остром миелоидном лейкозе, апластической анемии. У некоторых больных с ПНГ острый миелоидный лейкоз развивается впоследствии. Наряду с патологическим клоном у больных имеются нормальные стволовые клетки и зрелые клетки крови. Доля патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение синтеза углеводной части гликозилфосфатидилинозитола, или «якорного» белка. Этот гликолипид необходим для фиксации на мембране эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента) и протектина. Дефект «якорного» белка приводит к повышенной чувствительности и разрушению прежде

193

Часть 2. Общая гематология

всего эритроцитов, а также гранулоцитов и тромбоцитов под действием комплемента в условиях ацидоза.

Клинические проявления обусловлены симптомами и осложнениями хронического внутрисосудистого гемолиза. Выраженность анемии чрезвычайно варьирует. Обычно одновременно обнаруживают незначительные гранулоцито- и тромбоцитопению. Массивная ночная гемоглобинурия, считающаяся классическим симптомом заболевания, у большей части больных носит перемежающийся характер, а у некоторых — вообще не отмечается.

Жизнеугрожающим осложнением внутрисосудистого гемолиза вследствие высвобождения свободного гемоглобина, поглощения оксида азота и последующего гиперкоагуляционного состояния являются тромбозы вен конечностей, мезентериальных, печеночных, воротной, мозговых вен и тромбоэмболии. Тромбоз может быть причиной смерти больных с тяжелой формой ПНГ. Тромбоз мелких вен проявляет себя болями соответствующей локализации. Нехватка оксида азота, вызванная внутрисосудистым гемолизом, обусловливает развитие легочной гипертензии, появление болей в брюшной полости, дисфагии и эректильной дисфункции. Вследствие хронического выведения железа с мочой могут присоединяться симптомы дефицита железа.

Выделяют три формы ПНГ:

•классическую/гемолитическую ПНГ — пациенты с наличием внутрисосудистого гемолиза, у которых отсутствуют признаки другого установленного нарушения функции костного мозга;

•ПНГ на фоне другого установленного нарушения функции костного мозга — пациенты с клиническими и лабораторными признаками гемолиза в сочетании с сопутствующим (или зарегистрированным в анамнезе) нарушением функции костного мозга, таким как апластическая анемия, миелодиспластический синдром (МДС);

•субклиническую ПНГ — у пациента отсутствуют клинические или лабораторные признаки гемолиза и обнаружена малая (как правило, менее 1%) популяция гемопоэтических

194

Глава 9

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Тромбоцитопения — патологическое состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов в периферической крови менее 150,0×109/л. Тромбоцитопения — проявление различных заболеваний крови с развитием геморрагического синдрома по типу пурпуры (петехиально-синячкового типа).

При этом риск развития геморрагического синдрома обусловлен уровнем тромбоцитопении. При количестве тромбоцитов более 100,0×109/л геморрагический синдром не возникает. При цифрах 50,0–100,0×109/л нет риска спонтанных кровотечений, но возможны кровотечения при большой травме или хирургическом вмешательстве. Тромбоцитопения 20,0–50,0×109/л может давать минимальные спонтанные кровотечения, большие кровотечения не характерны, за исключением случаев большой травмы или хирургического вмешательства. Спонтанная кровоточивость появляется при уровне тромбоцитов 10,0–20,0×109/л и, наконец, значительный риск жизнеугрожающих кровотечений связан с тромбоцитопенией 5,0–10,0×109/л.

Псевдотромбоцитопенией принято считать агрегацию тромбоцитов в присутствии ЭДТА, что проявляет себя искусственно низким уровнем тромбоцитов при подсчете гематологическим анализатором и наличием крупных агрегатов тромбоцитов в мазке периферической крови. Тромбоцитарная агрегация — это явление in vitro и не имеет клинического значения. При подозрении на этот феномен рекомендуют осуществить исследование периферической крови с цитратным антикоагулянтом.

196

Глава 9.Тромбоцитопении

С учетом механизма возникновения тромбоцитопении выделяют:

1.Врожденные наследственные тромбоцитопенические синдромы.

1.1.Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TARсиндром): аутосомно-рецессивное заболевание, тромбоцитопения со снижением количества мегакариоцитов и отсутствием лучевой кости.

1.2.Синдром Вискотта–Олдрича: Х-сцепленное аутосомнорецессивное заболевание, тромбоцитопения с малыми тромбоцитами, кожной экземой и предрасположенностью к инфекциям.

1.3.Аномалия Мая–Хегглина (синдром Хегглина): макротромбоцитопения, качественные изменения в нейтрофилах и эозинофилах (базофильные включения или тельца Деле).

1.4.Синдром Бернара–Сулье: синдром гигантских тромбоцитов, тромбоцитопения, тромбоцитопатия.

2.Врожденные, но не наследственные, тромбоцитопении.

2.1.Тромбоцитопения вследствие внутриутробной вирусной

инфекции у плода (краснуха, ЦМВ, гепатиты, ветряная оспа).

2.2.Транзиторная тромбоцитопения новорожденных в результате приема матерью лекарственных препаратов: тиазидовых диуретиков, гипогликемических средств, этанола, НПВС, хинина, хинидина.

2.3.Тромбоцитопения вследствие иммунной тромбоцитопении у матери с транзиторным проникновением антитромбоцитарных антител через плаценту.

2.4.Аллоиммунная тромбоцитопеническая пурпура новорожденных. Возникает, если тромбоциты плода наследуют антигены, отсутствующие у матери (обычно PLA1 антиген).

Всенсибилизированном организме матери появляются антитромбоцитарные антитела против тромбоцитов плода. Заболевание сопровождается высоким риском смерти новорожденных (10–15%) от кровоизлияния в мозг. Лечение: кормление донорским молоком, назначение преднизолона, дицинона, переливание материнской крови с PLA1 отрицательными тромбоцитами.

3. Приобретенные тромбоцитопении.

3.1.Иммунные:

197

Часть 2. Общая гематология

•аутоиммунные: первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), вторичная тромбоцитопения при лимфопролиферативных заболеваниях, СКВ;

•инфекционные: ВЭБ-инфекция, ЦМВ-инфекция, ВИЧинфекция, малярия, микоплазмы, риккетсии, H. pylori;

•лекарственные: ассоциированные с применением препаратов, в число которых входят гепарин, пенициллин, цефалоспорины, хинин, хинидин, сульфаниламиды, рифампицин, противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота), блокаторы H2-рецепторов, тиазидовые диуретики, фуросемид;

•посттрансфузионная пурпура.

3.2.Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ге- молитико-уремический синдром).

3.3.Гиперспленизм: 30% всех тромбоцитов секвестрируются в селезенке, при увеличении ее размеров их количество достигает 90% с развитием умеренной тромбоцитопении, часто

всочетании с анемией и лейкопенией.

3.4.ДВС-синдром: тромбоцитопения потребления.

3.5.Синдром массивных трансфузий: у пациентов, получивших за короткий срок более 20 доз ЭМ с эффектом дилюции крови, при развитии геморрагического синдрома показано переливание донорских тромбоцитов.

3.6.Тромбоцитопении у беременных:

•легкая тромбоцитопения может быть в третьем триместре беременности вследствие гемодилюции;

•гестационная тромбоцитопения;

•преэклампсия/эклампсия, HELLP-синдром.

Уровень тромбоцитов выше 70,0×109/л не сопровождается осложнениями ни у матери, ни у плода и не требует терапии.

9.1. Иммунная тромбоцитопения

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа) относится

198

Глава 9.Тромбоцитопении

к группе первичных иммунных тромбоцитопений с аутоиммунным механизмом разрушения тромбоцитов. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (3:1). 70% заболевших — лица старше 40 лет.

Снижение количества тромбоцитов в периферической крови объясняется синтезом аутоантител класса IgG к тромбоцитарной мембране. Предполагается, что механизм разрушения кровяных пластинок связан с фагоцитозом тромбоцитов, покрытых аутоантителами, макрофагами ретикулоэндотелиальной системы.

Схема стадирования ИТП:

•впервые выявленная ИТП — 0–3 месяцев;

•персистирующая ИТП — 4–12 месяцев;

•хроническая ИТП — более 12 месяцев;

•рефрактерная ИТП — нет ответа на спленэктомию;

•тяжелая ИТП — пациенты с большими кровотечениями. Заболевание проявляется геморрагическим синдромом пете-

хиально-синячкового типа или пурпурой, острота которого обусловлена глубиной и скоростью возникновения тромбоцитопении. ИТП может сопровождаться аутоиммунным тиреоидитом.

Критерии диагноза:

1.Тромбоцитопения в анализе периферической крови ниже 100,0×109/л.

2.Наличие аутоантител к тромбоцитам (гликопротеинам мембраны тромбоцитов GPIIb/IIIa, GPIb-IX/V).

3.Отсутствие признаков заболеваний, прежде всего апластической анемии, острого лейкоза и миелодиспластического синдрома, сопровождающихся тромбоцитопенией вследствие нарушения костномозгового кроветворения.

4.Отсутствие инфекционных агентов, приема лекарственных средств, вызывающих тромбоцитопению, системных аутоиммунных заболеваний (СКВ), лимфом, сопровождающихся развитием иммунной (аутоиммунной) тромбоцитопении.

5.Нормальное или повышенное содержание мегакариоцитов в костном мозге. Однако пункция костного мозга показана пациентам старше 60 лет или в случаях, требующих спленэктомии, или при наличии других нарушений в анализе крови. Абсолютных показаний к пункции костного мозга у молодых

199

Часть 2. Общая гематология

лиц, при отсутствии изменений других параметров общего анализа крови (кроме тромбоцитопении), нет.

Лечение. С учетом того, что ИТП является хроническим аутоиммунным заболеванием с крайне редкими стойкими длительными ремиссиями, целью лечения является не нормализация уровня тромбоцитов, а коррекция геморрагического синдрома. Следует помнить, что пациенты с ИТП могут быть устойчивы к крайне низким количествам тромбоцитов без развития значительных кровотечений. В то же время побочные эффекты от терапии ИТП иногда более значимы, чем последствия тромбоцитопении.

В случае впервые выявленной ИТП лечение обычно начинают при тромбоцитопении ниже 30,0×109/л или при более высоких цифрах тромбоцитов, но сопровождающихся значительными геморрагическими проявлениями. Терапевтические возможности включают:

1.ГКС в дозе 1–1,5–2 мг на 1 кг массы тела в сутки в расчете на преднизолон в течение 3–4 недель. В случаях очень низких значений тромбоцитов и выраженного геморрагического синдрома для быстрого подъема тромбоцитов можно использовать пульс-терапию метилпреднизолоном 1 г (1–3 дня) внутривенно капельно.

2.Внутривенный иммуноглобулин в дозе 0,2–0,4 г/кг в сутки в течение 1–5 дней. Эту терапию проводят в случаях неэффективности или невозможности терапии ГКС с целью повышения количества тромбоцитов для обеспечения адекватного гемостаза при спленэктомии.

3.Спленэктомия. Показаниями к спленэктомии являются отсутствие ответа на терапию ГКС или рецидив тромбоцитопении после завершения лечения ГКС. Стойкий ответ после спленэктомии достигается в 70% случаев.

Переливания тромбоцитарной массы (тромбоконцентрата)

врамках обычной терапии не показаны. Тромбоконцентрат и СЗП используют для обеспечения гемостаза в случае спленэктомии, выполняемой на низких цифрах тромбоцитов.

Альтернативной терапией может быть курсовое лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина, цитостати-

200