Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

та из пшеничных отрубей и коричневого риса отрицательно влияют на всасывание железа из пищи. Усвоению железа из растительной пищи способствуют продукты с высоким содержанием витамина С. Богаты железом обогащенные хлебные злаки.

Лекарственными средствами, усиливающими всасывание железа, являются: аскорбиновая, янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид. Ослабляют всасывание железа танин, фосфаты, соли кальция, антациды, тетрациклины.

Препараты железа для приема внутрь на сегодняшний день представлены в широком ассортименте.

Основные требования к оптимальному препарату железа для приема внутрь:

•высокое содержание элементарного железа в таблетке (80–100 мг) для обеспечения суточной дозы элементарного Fe(II) 100–200 мг и до 300 мг Fe(III);

•удобство приема (один-два раза в сутки);

•хорошая биодоступность железа;

•хорошая переносимость;

•минимум побочных эффектов.

Препараты железа для приема внутрь — различные соли двухвалентного железа и полимальтозный комплекс гидроокиси Fe(III) (табл. 4.1). Содержание элементарного железа в одной таблетке колеблется от 11 до 100 мг. От этого зависит количество таблеток, которое надо принять в сутки.

Удобно принимать (один-два раза в сутки) так называемые ретардные препараты, которые обеспечивают постепенное всасывание железа при кратности приема один раз в 12–24 ч. В препарате тардиферон эффект продленного всасывания создается благодаря содержанию мукопротеазы — мукополисахарида, полученного из слизистой кишечника мелкого рогатого скота. В препарате сорбифер-дурулес ретардный эффект обеспечивается особой технологией дурулес, когда действующее вещество содержится в биологически индифферентной пластиковой матрице губчатой структуры. Железо высвобождается сначала из поверхностного слоя системы, а затем постепенно из более глубоких слоев. Опустевший носитель разрушается и удаляется

141

Часть 2. Общая гематология

Та б л и ц а 4.1

Препараты железа для приема внутрь

из организма. При этом слизистая оболочка ЖКТ раздражается в незначительной степени, благодаря меньшей концентрации железа при его замедленном освобождении. Освобождение действующего вещества происходит независимо от pH среды ЖКТ. Препарат может быть назначен больным с гипоацидным состоянием.

Побочные эффекты при приеме препаратов железа в различной степени присущи практически каждому препарату и проявляются, прежде всего, симптомами дискомфорта со стороны ЖКТ. К ним относят наклонность к запорам или поносам, изменение цвета кала (становится черным), тошноту, тяжесть в

142

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

подложечной области, металлический вкус во рту. У ретардных форм препаратов Fe(II) и препаратов Fe(III) побочные эффекты минимальны.

Особенностью препаратов трехвалентного железа является многообразие форм (жевательные таблетки, раствор, сироп и капли). Это очень удобно для лечения ЖДА у детей. Препараты в виде сиропа содержат дополнительные сахара и пациенты с сахарным диабетом должны включать их в число хлебных единиц.

Та б л и ц а 4.2

Препараты сульфата железа комбинированного состава

143

Часть 2. Общая гематология

Помимо собственно препаратов железа с добавлением аскорбиновой кислоты, существуют препараты сульфата железа комбинированного состава, как правило, с витаминами группы В (табл. 4.2). Необходимости в витаминах группы В при лечении ЖДА в принципе нет. Поэтому комбинированные препараты менее предпочтительны для лечения ЖДА, чем собственно препараты железа.

Кроме препаратов железа для приема внутрь, существуют препараты Fe(III) для внутривенного введения: Fe(III)-гид- роксидсахарозный комплекс (венофер) в ампулах по 2 мл № 5 (50 мг Fe(III) в 1 мл) для внутривенного капельного введения и карбоксимальтозат железа (феринжект) во флаконах по 2 мл № 5 и по 10 мл № 1 для внутривенного капельного и струйного введения. Преимущество феринжекта заключается в том, что созданная молекула полиядерного железа в углеводной оболочке является аналогом молекулы ферритина. Это дает возможность однократного (за одну инфузию) введения дозы элементарного железа, требуемой для коррекции анемии и восполнения депо железа в организме.

Терапия ЖДА проводится в два этапа.

Первый этап — купирование анемии до достижения нормального уровня гемоглобина. Это обычно занимает от 1,5–2 до 6 месяцев при приеме средней суточной дозы 100–300 мг элементарного железа.

Второй этап — восстановление депо железа в организме, длительностью не менее 3–6 месяцев. Средние суточные дозы железа 50–100 мг. Целевой уровень ферритина при излечении ЖДА — не менее 50 мкг/л. В некоторых случаях необходима поддерживающая терапия препаратами железа. Это те ситуации, когда сохраняются повышенные потери железа из организма (не удается исключить полименоррагию) или имеет место повышенная потребность в железе, например, при лактации. В этих ситуациях следует принимать 50–100 мг элементарного железа, 7–10 таблеток в месяц.

Эффективное лечение ЖДА предполагает, помимо восстановления депо железа в организме, устранение причины дефицита железа.

144

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

Резистентность к терапии пероральными препаратами железа возникает при наличии атрофического гастрита, аутоиммунного гастрита, гастрита с наличием инфекции H. pylori, вызывающих нарушение всасывания железа. Другая причина неэффективности препаратов железа у женщин — патологически обильные маточные кровотечения. Максимальный прирост гемоглобина (1 г/л в день) за месяц при терапии препаратами железа внутрь не превышает 30 г/л. При этом он может полностью теряться после очередной менструации. В этих ситуациях без медикаментозного устранения менструации (как минимум) вылечить ЖДА нельзя.

В случае резистентности к терапии препаратами железа необходимо верифицировать вышеуказанные причины, включая исследование на антитела к H. pylori. При его выявлении показана трех-четырехкомпонентная эрадикационная терапия.

Если лечебные мероприятия по коррекции всасывания железа эффекта не оказали, требуется терапия препаратами железа для внутривенного введения (венофер или феринжект).

Основные показания для внутривенной терапии желе-

зом:

•ЖДА, связанная с опухолью;

•послеродовая ЖДА;

•ЖДА беременных;

•анемия при хронической болезни почек (лечение и профилактика анемии на диализе и преддиализной стадии);

•анемия при воспалительных заболеваниях кишечника;

•анемия у пациентов в отделении реанимации;

•предоперационное аутологичное донорство;

•синдром мальабсорбции железа (гастрэктомия, нарушение всасывания железа в кишечнике);

•тяжелая ЖДА с продолжающимися кровотечениями (болезнь Рандю–Ослера).

Суммарную дозу железа рассчитывают по формуле:

Суммарная доза (мг) = (15 – Hb пациента, г/л ) × масса тела, кг × 3 10

145

Часть 2. Общая гематология

Венофер вводят по 100–200 мг внутривенно капельно на физрастворе два-три раза в неделю. Феринжект вводят в

разовой дозе до 500 мг внутривенно струйно, в дозе 1000 мг внутривенно капельно в 100 мл физиологического раствора в течение 15 мин.

4.2. В12-дефицитная анемия

Это анемия с мегалобластическим типом эритропоэза, возникающим в результате дефицита витамина В12. Отличительными чертами В12-дефицитной анемии кроме мегалобластического эритропоэза являются:

•высокая частота у пожилых пациентов;

•трехростковая цитопения в периферической крови, макроцитоз и гиперхромия эритроцитов;

•наличие симптомов неэффективного эритропоэза с внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов;

•изменения нервной системы по типу фуникулярного ми-

елоза;

•частое сочетание с аутоиммунным атрофическим гастритом и наличие симптомов поражения ЖКТ, прежде всего глоссита.

Первое описание данной болезни относится к началу 30-х годов XIX столетия и связано с именами двух клиницистов —

Т.Аддисона и А. Бирмера. Некоторое время В12-дефицитную анемию так и называли — болезнь Аддисона–Бирмера. Другой термин, закрепленный за этой болезнью, — «пернициозная» анемия, или злокачественная анемия. На протяжении более чем 100 лет с момента ее описания врачи не располагали эффективным способом лечения и вынуждены были наблюдать за постепенным, достаточно мучительным «угасанием» своих пациентов с присоединением тяжелых неврологических нарушений. В настоящее время термин «пернициозная» применяется к

В12-дефицитной анемии, возникающей вследствие аутоиммунного гастрита и требующей пожизненной терапии парентеральным витамином В12.

146

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

Причины дефицита витамина В12:

I. Нарушение всасывания витамина В12.

1.Заболевания и состояния, приводящие к утрате способности слизистой желудка синтезировать внутренний фактор Кастля, необходимый для всасывания кобаламина:

• аутоиммунный гастрит,

• гастрэктомия,

• воздействие на слизистую веществ, оказывающих коррозийное действие (этиловый спирт),

• «инертный» внутренний фактор.

2.Заболевания кишечника с общим снижением кишечного всасывания и изолированным нарушением всасывания вита-

мина B12:

•наследственная мальабсорция витамина В12 (синдром Иммурслунд–Гресбека),

•лекарственно-обусловленная мальабсорбция (ингибиторы протоновой помпы, метформин, холестирамин),

•тропическое спру, целиакия, региональный илеит и массивные резекции подвздошной кишки.

II. Конкурентное потребление кобаламина в просвете кишечника до момента всасывания.

1. Дисбактериозы, особенно при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся выключением кишечной трубки из пассажа пищевого комка (дивертикулез тонкого кишечника, желудочно-дуоденальный анастомоз «конец-в-бок»).

2. Глистные инвазии (широкий лентец).

III. Алиментарный пищевой дефицит — строгое вегетарианство.

Классическая клиническая картина В12-дефицитной анемии включает три основных синдрома: анемический, синдром желудочно-кишечных нарушений и неврологический.

Диагностика В12-дефицитной анемии предполагает два обязательных этапа:

А. Выявление анемии и доказательство дефицита витами-

на В12.

Б. Выявление причины дефицита витамина В12.

Критерии диагноза В12-дефицитной анемии:

147

Часть 2. Общая гематология

1.Изменения в анализе крови: анемия (Hb <130/120 г/л), макроцитарная (MCV >100) или нормоцитарная (MCV 80– 100), нормо-, гиперхромная (MCH >35) с изменением морфологии эритроцитов: анизоцитоз с преобладанием макроцитоза, гиперхромии (RDW >14,5%), наличие в эритроцитах телец Жолли, колец Кебота; гипорегенераторная; возможны тромбоцитопения, лейкопения с нейтропенией, макроцитоз и гиперсегментация нейтрофилов.

2.Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови. При концентрации кобаламина ниже 220 пг/мл рекомендуется начинать терапию сапплементации цианкобаламином.

3.Наличие симптомов неэффективного эритропоэза с признаками повышенного распада гема и эритроцитов: умеренное повышение непрямого билирубина, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина.

4.Установленная причина дефицита витамина В12.

5.Эффект от терапии витамином В12: ретикулоцитарный криз — 10–20-кратное повышение уровня ретикулоцитов в анализе крови на 5–7-й день от начала терапии цианкобаламином.

В случае классической картины В12-дефицитной анемии (макроцитарная, гиперхромная, гипорегенераторная) и выявле-

ния сниженной концентрации витамина В12 в сыворотке крови иммуноферментным методом абсолютные показания к проведению пункции костного мозга для доказательства наличия мегалобластического эритропоэза отсутствуют.

При невозможности определить концентрацию витами-

на В12 в сыворотке крови морфологическое исследование клеток костного мозга выявляет мегалобластический эритропоэз. Пунктат, как правило, гиперклеточный за счет клеток эритроидного ряда. Эритрокариоциты имеют морфологию мегалобластов. Для мегалобластов (эритрокариоцитов в условиях дефици-

та витамина В12 или фолиевой кислоты) характерны большие размеры, базофильная цитоплазма, нежная хроматиновая сеть ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания. Макроцитоз отличает и клетки гранулоцитарного ряда с гиперсегментацией ядер нейтрофилов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное. В тяжелых случаях наблюдаются умень-

148

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

шение числа мегакариоцитов, изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах, и тромбоцитопения.

Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии c учетом структуры макроцитарных (MCV <100) и нормоцитарных (MCV 80–100) анемий предполагает прежде всего дифференциацию с фолиеводефицитной анемией, гемолитическими анемиями и миелодиспластическим синдромом. Вторым этапом дифференциальной диагностики является установление причины дефицита витамина В12.

Лечение. Диета не имеет самостоятельного значения. Основным методом лечения является внутримышечное введение витамина B12 — цианкобаламина. Цианкобаламин принято назначать в дозе 200–400 мкг, в тяжелых ситуациях — два раза в сутки, а чаще один раз в сутки. Курс длится 4–6 недель.

Для профилактики рецидива В12-дефицитной анемии в последующем пожизненно вводят 200–400 мкг препарата — один раз в месяц или курсами по 10–14 инъекций один-два раза в год.

Введение фолиевой кислоты при дефиците витамина В12 не показано. Более того, лечение одной фолиевой кислотой без витамина B12 может ухудшить состояние и усилить неврологическую симптоматику.

Препаратов железа при дефиците витамина B12, как правило, не требуется, если нет дефицита железа. В отдельных случаях препараты железа назначают через 7–10 дней от начала введения витамина В12 после получения ретикулоцитарного криза с целью стимуляции эритропоэза.

4.3. Фолиеводефицитная анемия

Это анемия с мегалобластическим типом эритропоэза, возникающим в результате дефицита фолиевой кислоты.

Причины дефицита фолиевой кислоты:

I. Нарушение поступления и всасывания фолиевой кислоты.

1. Низкое содержание фолатов в пище: у пожилых при ограниченном употреблении овощей и фруктов; при нервной

149

Часть 2. Общая гематология

анорексии; в странах с низким экономическим развитием, где в пищевом рационе преобладают крахмалы и зерновые продукты при низком содержании мяса, рыбы и овощей.

2.Нарушение кишечного всасывания фолиевой кислоты: массивная резекция тонкого кишечника, тропическое спру, целиакия, лучевые колиты.

3.Лекарственный антагонизм — прием лекарственных препаратов, обладающих антифолатным действием: сульфаниламидов (сульфосалазин, используемый длительными курсами для лечения иммуновоспалительных заболеваний кишечника), противосудорожных препаратов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), оральных контрацептивов при длительном приеме, цитостатиков из группы антиметаболитов (метотрексат, меркаптопурин, циторабин).

II. Состояния, сопровождающиеся повышенной потребностью в фолиевой кислоте.

1.Беременность, младенческий возраст.

2.Алкоголизм и алкогольное повреждение печени.

3.Гемолитические анемии и заболевания с повышенной клеточной пролиферацией, включая первичный (идиопатический) миелофиброз, множественную миелому, псориаз.

Классическая клиническая картина фолиеводефицитной анемии включает анемический синдром, а также признаки и синдромы заболевания или состояния, являющиеся причинами развития дефицита фолатов.

Критерии диагноза фолиеводефицитной анемии:

1.Изменения со стороны анализа крови, идентичные таковым при В12-дефицитной анемии.

2.Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови ниже 3 нг/мл.

3.Наличие симптомов неэффективного эритропоэза с признаками повышенного распада гема и эритроцитов: умеренное повышение непрямого билирубина, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина.

4.Установленная причина дефицита фолиевой кислоты.

5.Эффект от терапии фолиевой кислотой: прирост гемоглобина и эритроцитов.

150