Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

процесс дифференцировки клеток. Наиболее ярким примером роли цитокиновой регуляции гемопоэза служит эндогенный эритропоэтин, вырабатываемый на 85% почками, без которого невозможен нормальный процесс эритропоэза.

Относительная недостаточность костномозгового кроветворения имеет место при наличии процессов повышенного разрушения клеток крови вследствие их внутренних дефектов (наследственные гемолитические анемии, нейтропении) или под действием различных иммунных и неиммунных повреждающих факторов (приобретенные гемолитические анемии, тромбоцитопении, нейтропении). В случаях повышенного распада клеток крови костный мозг компенсаторно усиливает их продукцию. Однако скорость производства клеток крови оказывается недостаточной, чтобы компенсировать их распад. В результате развивается цитопеническое состояние.

Кроме того, следует помнить, что у больных с заболеваниями крови недостаточность костномозгового кроветворения может носить миелотоксический характер и быть обусловленной действием противоопухолевой терапии, прежде всего цитостатической.

3.10. Патогенетические основы онкогенеза гемопоэтической ткани

Опухолевая природа гемобластозов (миелоидных лейкозов и лимфом) на сегодняшний день не вызывает сомнений. Изучение патогенеза опухолевых заболеваний системы крови привело к открытию одного из ведущих принципов онкогенеза: причиной формирования злокачественного клона является нарушение функционирования нормальных генов в результате хромосомных аберраций, мутаций отдельных генов или блокирования нормальной регуляции функционирования генов в связи с эпигеномными (не связанными непосредственно с повреждением структуры генов) событиями.

Основной теорией лейкозогенеза является мутационная. Цитогенетические исследования опухолевых клеток показали,

131

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

что хромосомные изменения наблюдаются более чем в половине всех случаев лейкемий. Мутационная нестабильность генетического аппарата ГСК может быть спонтанной, т.е. генетически обусловленной, или индуцированной различными факторами внешней среды. Она приводит к неслучайным хромосомным аберрациям (нарушениям) в клетке-мишени, находящейся на стадии мультипотентной ГСК, или коммитированных ГСК, которые вызывают активацию или приводят к возникновению клеточных онкогенов. Наиболее частыми структурными изменениями хромосом являются транслокации, инверсии или делеции. Механизмы разрыва или дизрегуляции генов в целом подразделяются на две категории. Первая предполагает слияние генов с образованием химерного гена, а далее протеина, который обусловливает злокачественную трансформацию клетки. Данный механизм преобладает в случаях миелоидных опухолей. Второй заключается в активации генов, которые в обычных условиях находятся под контролем других генов-про- моутеров. Этот механизм часто реализуется в лимфатических опухолях. В число других генетических событий в патогенезе гемобластозов входят точечные мутации генов, делеция генов, ДНК-метилирование.

В результате хромосомных изменений стволовая гемопоэтическая клетка превращается в опухолевую стволовую клетку. Стволовая клетка опухоли имеет две основные функциональные особенности. Первая подразумевает преобладающую способность к делению по сравнению с нормальными клетками-предшественниками. Вторая — заключается в сохранении относительной способности к дифференцировке до уровня клеток, составляющих запрограммированный морфологический субстрат опухоли, в частности, до бластов при остром лейкозе. Характер клеточной дифференцировки определяется типом хромосомной аномалии, специфичной для того или иного типа и варианта гемобластоза. Таким образом, появляется клон опухолевых клеток, имеющий единую, прежде всего, цитогенетическую, а также иммунологическую, цитохимическую, морфологическую характеристику. В дальнейшем идет процесс накопления массы клеток данного клона с угнетением и вытес-

132

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

нением нормального кроветворения вплоть до состояния, не совместимого с жизнью.

В процессе количественного роста опухоли возможны и ее качественные изменения (опухолевая прогрессия) с появлением дополнительных клональных нарушений в хромосомном аппарате опухолевых клеток, приводящих к большей злокачественности процесса.

Состояние иммунной системы также играет роль в процессе лейкозогенеза. Одна из функций иммунной системы — уничтожать мутированные клетки и тем самым предотвращать процесс опухолевого новообразования — по-видимому, не срабатывает. Прежде всего, это связано с тем, что опухолевая стволовая клетка не имеет чужеродных антигенов, отличающих ее от других клеток организма.

Мутационная нестабильность генетического аппарата кроветворных клеток и недостаточность функции иммунной системы наиболее характерны для детей и лиц пожилого возраста. Это обусловливает два пика заболеваемости острым лейкозом: у детей 2–10 лет и у взрослых старше 60–70 лет.

Выявить в каждом конкретном случае гемобластоза этиологический фактор на сегодняшний день не представляется возможным. Однако фундаментальные эпидемиологические исследования, а также исторический опыт, включая опыт разного рода экологических катастроф, позволяют говорить о целом ряде этиологических факторов, или факторов риска. В частности, для лимфом установлены такие факторы риска:

1.Наследственная предрасположенность: риск развития лимфомы в 20 раз выше у родственников первой линии, если в семье есть случай данного заболевания.

2.Генетические заболевания с иммунодефицитом: гипогаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, синдром Вискотта–Олдрича, атаксия с телеангиоэктазией.

3.Инфекционные агенты: вирус Эпштейна–Барр (EBV), ВИЧ, Т-лимфотропный вирус человека I типа (HTLV-I), вирус гамма-герпеса (HHV-8), вирус гепатита С (HCV), Helicobacter pylori.

4.Аутоиммунные заболевания: синдром Шегрена, ауто-

133

Глава 4

ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ И АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Термин «дефицитные анемии» объединяет прежде всего:

•железодефицитную,

•В12-дефицитную,

•фолиеводефицитную анемии.

Вконце ХХ века вышла серия публикаций, посвященная основным достижениям современной медицины. В гематологии наиболее значимым достижением была признана возможность диагностики и излечения дефицитных анемий.

Вструктуре анемий, по данным европейских исследований, на долю железодефицитной анемии (ЖДА) приходится 29% случаев, на долю анемии, связанной с хроническим воспалением — 27%, острой постгеморрагической анемии — 18%, гемолитической анемии — 17%, и оставшиеся 9% — это все другие формы анемий.

4.1. Железодефицитная анемия

Эта анемия развивается вследствие абсолютного дефицита железа в организме. Как правило, ЖДА связана с каким-то заболеванием или состоянием организма, являющимся причиной абсолютного дефицита железа. Это дает основание говорить, что ЖДА всегда вторична, идиопатической формы данной болезни не бывает.

ЖДА — самое частое заболевание системы кроветворения

137

Часть 2. Общая гематология

исамая частая форма анемий. Приблизительно 2 миллиарда населения Земли, или 1/3 всей человеческой популяции, имеют дефицит железа.

ПервоеописаниеЖДАподназванием«Demorbovirgineo» — болезнь девственниц, или ранний хлороз («зеленая немощь»), — относится к 1554 г. Выделено несколько исторических периодов, когда ЖДА была особенно широко распространена.

Кмоменту первого описания этой болезни слабость, отказ от излишеств в пище, особенно от мяса, постоянное пребывание в состоянии влюбленности с элементами страдания и частыми обмороками считались символами женственности. При этом основным способом лечения «зеленой немощи» были кровопускания. В Средние века ЖДА страдали обычно девушки 14–17 лет из аристократической среды. Ранний хлороз принято считать культурным продуктом эпохи средневековья, хотя этот вариант ЖДА не потерял актуальности и до сих пор.

В последующем выявлена связь высокой распространенности хлороза и моды на корсеты. Женщины, затянутые в корсеты, вынуждены были отказываться от пищи. Кроме того, корсет вызывал смещение внутренних органов, в частности печени, нарушал нормальное кровоснабжение кишечника и всасывание железа.

Впервые лечение хлороза сульфатом железа было предложено в 1700 г. Но из-за первоначальных малых доз эффект оказался недостаточным. Только в 1832 г. сульфат железа стал общепризнанным средством для лечения хлороза.

С 1830 г. хлороз стали считать заболеванием крови. Разделение его на ранний и поздний хлороз произошло уже в начале прошлого столетия.

После Первой мировой войны, революций в России у неоднократно рожавших женщин, занимающихся тяжелым физическим трудом и страдающих избыточной менструальной кровопотерей, стали наблюдать симптомы хлороза. В противовес ЖДА у девушек, эту разновидность болезни назвали поздним хлорозом.

В настоящее время термин «хлороз» утратил свое значение

иупотребляется только в историческом аспекте. Однако именно

138

Глава 4. Дефицитные анемии и анемия хронических заболеваний

этим термином наиболее удобно обозначать ЖДА и ее причину у девочек 14–17 лет, родившихся с неполноценным депо железа в организме, у которых основным источником кровопотери является начавшаяся менструальная функция.

Причины абсолютного дефицита железа.

Физиологические:

1.Неадекватное поступление железа в организм в условиях повышенной потребности в нем (беременность, лактация, период интенсивного роста).

Патологические:

2.Повышенная кровопотеря: меноррагия и метроррагия, кровотечения из ЖКТ, почечные, носовые, легочные, частое донорство крови, телеангиоэктазы, гемодиализ, «анемия бегунов».

3.Алиментарный дефицит железа как следствие недоедания или несбалансированного питания.

4.Заболевания ЖКТ, сопровождающиеся нарушением всасывания железа: H. pylory-инфекция, атрофический гастрит, аутоиммунный гастрит, гастрэктомия.

5.Врожденное железодефицитное состояние: недоношенность, наличие железодефицитного состояния у матери.

6.Нарушение синтеза транспортного белка трансферрина: наследственный, приобретенный при нарушении белковообразовательной функции печени.

Клиническая картина ЖДА включает анемический и сидеропенический синдромы с самыми разнообразными проявлениями. Также может присутствовать симптоматика заболевания, обусловливающего хроническую кровопотерю.

Диагностика ЖДА включает два обязательных этапа:

1) выявление анемии и доказательство абсолютного дефицита железа;

2) выявление причины абсолютного дефицита железа.

Критерии диагноза ЖДА:

А. Изменения в анализе крови: анемия (Hb <130/120 г/л), микроцитарная (MCV <80) или нормоцитарная (MCV 80–

100), гипохромная (MCH <24), гипорегенераторная (абсолютное количество ретикулоцитов менее 50×109/л) с изменением

139

Часть 2. Общая гематология

морфологии эритроцитов: анизоцитоз с преобладанием микроцитоза, гипохромии (RDW >14,5%), возможен реактивный тромбоцитоз (PLT >450,0×109/л); лейкоциты, как правило, не изменены.

Б. Признаки абсолютного дефицита железа: СФ <15 мкг/л, общая и латентная железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС и ЛЖСС) повышена, железо сыворотки крови снижено, индекс насыщения трансферрином (ИНТ) снижен.

В. Установленная причина абсолютного дефицита железа.

Дифференциальная диагностика ЖДА с учетом разновидностей микроцитарных (MCV <80) и нормоцитарных (MCV 80–100) анемий предполагает прежде всего дифференциацию ее с анемией хронических заболеваний, возникающей вследствие относительного дефицита железа.

Вторым этапом дифференциальной диагностики ЖДА является установление причины абсолютного дефицита железа. В случаях хронических кровотечений различных локализаций (носовых, маточных) без явного локального патологического процесса необходимо исключить патологию гемостаза (первичные и медикаментозные тромбоцитопатии, наследственная коагулопатия — болезнь Виллебранда, приобретенные коагулопатии при болезнях печени).

Лечение ЖДА. Более 30 лет назад Л.И. Идельсоном были сформулированы принципы лечения ЖДА, не утратившие актуальности и сегодня.

1.Возместить дефицит железа при ЖДА только диетотерапией без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно.

2.Терапию ЖДА проводят преимущественно препаратами железа для приема внутрь.

3.Терапию ЖДА не прекращают после нормализации уровня гемоглобина.

4.Гемотрансфузии при ЖДА проводят только по жизненным показаниям.

Диета с достаточным количеством красного мяса, птицы, рыбы и зелени является важным компонентом в профилактике ЖДА. Танин, содержащийся в чае, а также фитиновая кисло-

140