Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

цев, снимаемые аспирином (эритромелалгии), кожный зуд после мытья, покраснение кожи и слизистых до багрово-цианотичных оттенков (плеторический синдром, или плетора). Может наблюдаться увеличение селезенки, печени. В периферической крови — эритроцитоз, повышение ОЦК за счет глобулярного объема, повышение гематокрита до 0,92, лейкоцитоз и тромбоцитоз.

Диагностика ИП предполагает исключение заболеваний с симптоматическим эритроцитозом, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (хроническая гипоксия), опухоли почек с гиперсекрецией эритропоэтина, эндокринные заболевания с повышенной продукцией адренокортикотропного гормона, кортизола.

Критерии диагноза ИП (ВОЗ, 2008).

Большие критерии:

1.Гемоглобин 185 г/л у мужчин, 165 г/л у женщин.

2.JAK2 V617F или другие функционально схожие мутации

JAK2.

Малые критерии:

1.Биопсия костного мозга: гиперклеточное состояние гемопоэтической ткани с панмиелозом — гиперплазия всех миелоидных ростков (эритропоэза, мегакариоцитопоэза, гранулоцитопоэза) с вытеснением жира.

2.Низкий уровень эндогенного ЭПО.

3.Образование эндогенных эритроидных колоний in vitro. Диагноз достоверен при наличии одного или двух больших

критериев и одного малого или одного большого и двух малых критериев.

Критерии диагноза постполицитемического миелофиброза (пост-ИП-МФ) (ВОЗ, 2008).

Необходимые критерии:

1.Наличие ранее документированного на основании критериев ВОЗ диагноза ИП.

2.Фиброз костного мозга 2–3-й или 3–4-й степени. Дополнительные критерии (не менее двух):

1.Анемия или длительное отсутствие потребности в кро-

вопусканиях или в циторедуктивной терапии для коррекции эритроцитоза.

241

Часть 3. Онкогематология

2.Лейкоэритробластическая картина периферической крови (наличие незрелых гранулоцитов и эритробластов).

3.Спленомегалия (>5 см из-под края реберной дуги).

4.Наличие больше одного из трех конституциональных симптомов: потеря более 10% веса за 6 месяцев, ночные поты, необъяснимая лихорадка (>37,5°С).

Лечение. Рекомендации по лечению истинной полицитемии (Рабочая группа по изучению ИП):

1.Большинство больных с вновь диагностированной ИП подлежат лечению кровопусканиями с целью достижения уровня гематокрита не более 0,45, с последующим динамическим наблюдением за симптомами заболевания.

2.При индивидуализации терапии должен учитываться возраст пациентов. Лечение больных моложе 50 лет, без тром-

ботических осложнений в анамнезе и тяжелого гипертромбоцитоза (<1000×109/л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него)

вдозе 100–375 мг в день.

Пациентам старше 70 лет, с тромботическими осложнениями в анамнезе и тяжелым гипертромбоцитозом показана терапия миелосупрессивными препаратами. Больные 50–70 лет без тромботических осложнений и тяжелого гипертромбоцитоза получают лечение миелосупрессивными агентами или кровопусканиями, хотя при последнем виде лечения может увеличиваться риск тромботических осложнений.

3.Миелосупрессивным препаратом выбора является препарат гидроксимочевины (гидроксикарбамид, гидреа литалир).

4.В случаях гипертромбоцитоза возможно использование интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ три раза в неделю.

12.4. Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — хроническое клональное миелопролиферативное новообразование, проявляющееся гипертромбоцитозом выше 450×109/л в сочетании с мегакариоцитарной гиперплазией костного мозга, при отсутствии

242

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

эритроцитоза, нейтрофильного лейкоцитоза и заболеваний, проявляющихся реактивным тромбоцитозом.

Достоверная частота ЭТ не известна, предполагаемая составляет 0,6–2,5 на 100 000 населения. Пик заболевания у мужчин приходится на возраст 50–60 лет, у женщин — на возраст 30 лет.

При ЭТ тромбоциты имеют множественные функциональные нарушения, которые не позволяют говорить о каких-то типичных нарушениях гемостаза. Клинически могут наблюдаться как кровотечения, так и тромбозы различных локализаций. Риск тромботических осложнений наиболее высок при количестве тромбоцитов более 2000×109/л. Самым частым исходом ЭТ является развитие вторичного посттромбоцитопенического миелофиброза.

Реактивные тромбоцитозы определяют как состояния с повышением количества тромбоцитов более 450×109/л, обусловленные рядом патологических состояний:

• хронические неинфекционные воспалительные процес-

сы;

•острая или хроническая инфекция;

•период восстановления после употребления алкоголя или голодания;

•острый стресс;

•послеоперационный период;

•злокачественные новообразования;

•спленэктомия;

•дефицит железа в организме.

Критерии диагноза ЭТ (ВОЗ, 2008):

1.Длительный тромбоцитоз >450,0×109/л.

2.По данным биопсии костного мозга повышение количества крупных, зрелых мегакариоцитов без значительной гранулоцитарной и эритрокариоцитарной пролиферации.

3.ОтсутствиеВОЗ-критериевИП,ПМФ,ХМЛBCRABL1+, МДС или другого миелоидного новообразования.

4.Подтверждение JAK2 V617F мутации или других клональных маркеров; при отсутствии JAK2 V617F — исключение реактивного тромбоцитоза.

243

Глава 13

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ/ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

13.1. Миелодиспластические/ миелопролиферативные новообразования

ВОЗ-классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани (2008) объединила клональные заболевания, имеющие на момент манифестации клинические, лабораторные и морфологические признаки, присущие как МДС, так и МПН, в группу миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований:

•хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);

•атипический хронический миелолейкоз bcrabl1-отрица- тельный (аХМЛ);

•ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ);

•миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования неклассифицируемые.

При разнообразии вариантов МДС/МПН это не часто встречающиеся неоплазии гемопоэтической ткани. Клинические признаки их достаточно схожи. К общим для них проявлениям относятся:

•наличие спленомегалии и гепатомегалии;

•повышение в периферической крови числа морфологически и/или функционально диспластических клеток;

•содержание бластов в костном мозге и периферической крови ниже 20%;

245

Часть 3. Онкогематология

•гиперклеточный костный мозг с пролиферацией клеток одного или более ростков миелопоэза;

•неэффективный гемопоэз по одному или более росткам кроветворения с цитопенией(ями) в периферической крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).

Частота других признаков может варьировать.

Данные новообразования сопровождаются различными мутациями генов. В частности, у ряда больных ХММЛ и аХМЛ

вкроветворных клетках выявлены мутации гена JAK2. При каждой из форм МДС/МПН отмечается тенденция к клональной эволюции и прогрессированию болезни c медианой выживаемости от нескольких месяцев до нескольких лет.

Диагностические критерии ХММЛ (ВОЗ, 2008):

1.Устойчивый моноцитоз в периферической крови (более 1,0×109/л).

2.Отсутствие Ph-хромосомы или гена BCRABL1.

3.Отсутствие перестройки генов PDGFRA или PDGFRB (в случаях с эозинофилией).

4.Менее 20% бластов в периферической крови и костном мозге (в число бластов входят миелобласты, монобласты и промоноциты).

5.Диспластические изменения в клетках одного или более ростков миелопоэза.

При отсутствии или минимальных признаках миелодисплазии диагноз ХММЛ устанавливают в следующих случаях:

•наличие приобретенных клональных или молекулярногенетических аномалий в кроветворных клетках;

•устойчивый моноцитоз не менее 3 месяцев;

•отсутствие других причин для моноцитоза.

Диагностические критерии аХМЛ (ВОЗ, 2008):

1.Лейкоцитоз в периферической крови 13,0×109/л, с увеличением количества незрелых и зрелых нейтрофилов с выраженными признаками дизгранулопоэза.

2.Отсутствие Ph-хромосомы или гена BCRABL1.

3.Промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов 10%.

4.Базофилов <2%.

246

Глава 13. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования и миелодиспластические синдромы

5.Отсутствие или минимальное увеличение абсолютного количества моноцитов (моноцитов <10% в лейкоцитарной формуле).

6.Гиперклеточный костный мозг, пролиферация клеток гранулоцитарного ряда, дизгранулоцитопоэз при наличии или отсутствии дизэритропоэза и дизмегакариоцитопоэза.

7.Бластов в периферической крови и костном мозге менее

20%.

Лечение. Излечивающим методом является аллогенная трансплантация ГСК. При ее невозможности проводятся синдромальное лечение с применением гидроксикарбамида, ин- терферона-альфа, трансфузии компонентов крови, противомикробная терапия по показаниям.

13.2. Миелодиспластические синдромы

Миелодиспластические синдромы (МДС) — гетерогенная группа клональных, прогрессирующих, необратимых заболеваний мультипотентной стволовой клетки, характеризующихся одно-, двух-, трехростковыми цитопениями в периферической крови и дисплазией хотя бы одной из линий миелопоэза (эритроцитарной, гранулоцитарной, мегакариоцитарной) с неэффективным гемопоэзом и повышенным риском трансформации в острый миелобластный лейкоз.

МДС — заболевание преимущественно пожилых людей. Без учета возраста заболеваемость составляет 3–5 на 100 000 населения в год, у лиц старше 70 лет — 20 на 100 000.

Клиническая картина заболевания обусловлена проявлениями изолированной или сочетанной (эритропоэз, гранулоцитопоэз, мегакариоцитопоэз) костномозговой недостаточности различной степени выраженности. Больные страдают от анемии (Нb 100 г/л и ниже), рефрактерной к любым видам патогенетической терапии, требующей трансфузий эритроцитов; от гранулоцитопении (нейтрофилов 2,0×109/л и меньше) с ин- фекционно-воспалительными осложнениями; от тромбоцитопении (100,0×109/л и ниже) с повышенной кровоточивостью.

247

Часть 3. Онкогематология

Приблизительно у 30% больных заболевание трансформируется в острый миелоидный лейкоз.

Минимальные диагностические критерии МДС (ВОЗ, 2008): при наличии устойчивой рефрактерной цитопении, но неубедительных диагностических морфологических данных следующие цитогенетические аномалии могут приниматься во внимание как предполагаемые свидетельства МДС:

В соответствии с минимальными диагностическими критериями МДС (ВОЗ, 2001, 2008), диагноз МДС устанавливают, когда 10% и более клеток по крайней мере одной миелоидной линии демонстрируют отчётливые признаки морфологической дисплазии кроветворения, и исключены все другие причины вторичной или транзиторной (преходящей) дисплазии (пищевой дефицит метаболитов гемопоэза, вирусные заболевания, лекарственная терапия и лечение ростовыми факторами, дефицит меди, отравление тяжелыми металлами и др.).

Признаки дисплазии эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза (ВОЗ-классификация, 2008) представлены

вприложении 4.

Кнаиболее частым видам МДС (табл. 13.1) относят неклассифицируемый вариант и рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ).

Варианты МДС гетерогенны не только по своим проявлениям, но и по прогнозу выживаемости и трансформации в острый

248

Глава 13. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования и миелодиспластические синдромы

249

Часть 3. Онкогематология

лейкоз. Для прогноза выживаемости предложены различные прогностические системы (табл. 13.2, 13.3).

Лечение. Эффективная медикаментозная терапия МДС не разработана. Единственным методом, позволяющим существенно увеличить продолжительность жизни больных, служит аллогенная ТГСК, которая зачастую невозможна в связи с пожилым возрастом больных и отсутствием идентичного родственного донора.

Воснове лечения МДС лежит заместительная терапия компонентами крови. Эритроцитарную массу используют при трансфузионно-зависимой анемии. Профилактических трансфузий тромбоцитов следует избегать для предупреждения изоиммунизации.

Витаминотерапия (витамины С, группы В), гормоны (глюкокортикоиды и андрогены), даназол не оправдали себя в лечении МДС.

Вслучаях содержания эндогенного ЭПО ниже 200 (500) мМЕ/мл и отсутствия избытка бластов с целью стимуляции эритропоэза возможно использование рЭПО в дозе 150 МЕ/кг три раза в неделю или 40 тыс. МЕ один раз в неделю.

250