Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

2. Экстрамедуллярная миелоидная гематосаркома.

В 50% случаев бластный криз у больных ХМЛ развивается сразу после хронической фазы заболевания, минуя фазу акселерации. Приблизительно в 70% случаев имеет место миелоидный тип дифференцировки бластных клеток, в 30% — лимфобластный.

Помимо определения фазы заболевания в момент установления диагноза принято констатировать категорию риска неблагоприятного прогноза. Под неблагоприятным прогнозом подразумевают ожидаемую короткую продолжительность жизни больного. Существуют два подхода к определению группы риска: с учетом количества неблагоприятных признаков (по Н.Д. Хорошко) или расчет по формулам, предложенным Sokal et al. (1984) и Hasford et al. (1998) (табл. 12.1).

231

Часть 3. Онкогематология

Лечение ХМЛ включает различные виды противоопухолевой терапии (табл. 12.2) и сопроводительное лечение.

Противоопухолевая терапия:

1.Противоопухолевая химиотерапия (ХТ): гидроксикарбамид, малые дозы цитозара, цитозар-содержащие программы ПХТ.

2.Иммунотерапия: интерферон-альфа.

3.Молекулярно-биологическая терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первой линии — иматиниб (гливек), второй линии — нилотиниб (тасигна), дазатиниб (спрайсел).

4.Аллогенная трансплантация костного мозга и/или

ГСК.

Сопроводительное лечение включает:

• при гиперурикемии — аллопуринол по 0,3 г/сут, гидратационная терапия — прием жидкости до 2 л/сут;

• коррекцию проявлений гематологической и негематологической токсичности противоопухолевой терапии;

• коррекцию нарушений функции кроветворения, обусловленных опухолевым поражением костного мозга, в фазе акселерации и бластного криза.

С учетом 10-летнего опыта использования ИТК первого поколения гливека, специфического блокатора тирозинкиназной активности онкобелков, кодируемых геном BCR-ABL1, приведшего к значительному прогрессу в лечении ХМЛ, в 2009 г. был опубликован обзор по современному состоянию проблемы ХМЛ

ирекомендации European Leukemia Net (ELN) по лечению больных. Рекомендации по лечению больных включают критерии возможных результатов терапии (гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов), критерии оценки общего ответа на лечение иматинибом в первой линии терапии (табл. 12.3)

ирекомендации по лечению ХМЛ в целом (рис. 12.1).

Критерии ответа ХМЛ на терапию ИТК:

Гематологический ответ:

полный (ПГО) — лейкоциты <10×109/л; базофилы <5%;

в лейкоцитарной формуле нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов; число тромбоцитов <450×109/л; селезёнка не пальпируется.

234

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

Та б л и ц а 12.3

Оценка общего ответа на иматиниб в первой линии лечения ранней хронической фазы (ELN, 2009)

Примечания: KХA/Ph+ клональные хромосомные аномалии в Ph+клетках; КХА/Ph– клональные хромосомные аномалии в Ph– клетках; НП – не применимо.

Цитогенетический ответ:

полный (ПЦО) — 0% Ph+ метафаз; частичный (ЧЦО) — 1–35% Ph+ метафаз; малый (МЦО) — 36–65% Ph+ метафаз;

минимальный (минЦО) — 66–95% Ph+ метафаз;

отсутствие ЦО — более 95% Ph+ метафаз. Молекулярный ответ:

большой молекулярный ответ (БМО) — отношение BCRABL к ABL (или другим конститутивным генам) 0,1% и менее по международной шкале;

235

Часть 3. Онкогематология

Х р о н и ч е с к а я фа за

Фа за акселерации или бластного криза

Рис. 12.1. Рекомендации по лечению ХМЛ (ELN, 2009)

236

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

полный молекулярный ответ (ПМО) — мРНК BCR-ABL не определяется методом количественной ПЦР в реальном времени и/или методом ПЦР с вложенными праймерами в двух последовательно взятых образцах крови адекватного качества (чувствительность более 104).

12.2. Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз (ПМФ), или идиопатический миелофиброз, — хроническое клональное миелопролиферативное новообразование, характеризующееся пролиферацией в костном мозге преимущественно мегакариоцитов и гранулоцитов с разрастанием в финале болезни соединительной ткани и развитием экстрамедуллярного кроветворения.

Частота возникновения ПМФсоставляет 0,5–1,5 на100 тыс. населения в год. В качестве этиологических факторов документированы бензол, ионизирующее излучение.

Впроцессеэволюцииболезнивыделяютпрефибротическую фазу, характеризующуюся гиперклеточным костным мозгом с отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом, и фибротическую фазу с выраженным ретикулиновым или коллагеновым фиброзом в костном мозге и даже остеомиелосклерозом.

Клинические проявления. К самым частым симптомам ПМФ, выявляемым более чем у 50% пациентов, относятся слабость, увеличение селезенки, печени. При этом в анализе крови могут быть анемия различной степени тяжести, незначительный лейкоцитоз (до 30,0×109/л) с наличием незрелых форм гранулоцитов в формуле крови, тромбоцитоз. Реже (с частотой от 10 до 50%) встречается малосимптомное течение, включающее похудание, ночные поты, кровотечения, боли в селезенке, лейкопению, тромбоцитопению. В редких случаях (<10%) возникают гипоонкотические периферические отеки, портальная гипертензия и желтуха вследствие нарушения функции печени, селезенки из-за миелоидной метаплазии, лимфоаденопатия, мочекислый диатез по причине повышенного распада клеток крови.

237

Часть 3. Онкогематология

Прогрессирование болезни может иметь клиническую картину бластной трансформации с появлением бластов в крови, костном мозге, очагов бластной инфильтрации в органах и тканях. Чаще прогрессия манифестирует углублением цитопении, нарастающим увеличением печени, селезенки, с возможным вторичным гемолизом.

Критерии диагноза (ВОЗ, 2008). Требования к диагнозу: наличие всех трех больших и двух малых критериев.

Большие критерии:

1.Наличие мегакариоцитарной пролиферации и атипии, обычно сопровождающихся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом, или, при отсутствии значительного ретикулинового фиброза, мегакариоцитарные изменения должны сопровождаться гиперклеточным костным мозгом с гранулоцитарной пролиферацией и часто сниженным эритропоэзом.

2.Отсутствие критериев истинной полицитемии, BCRABL1+ ХМЛ, миелодиспластического синдрома или других миелопролиферативных новообразований.

3.Наличие JAK2V617F или других клональных маркеров (MPN W151L/K) или, при отсутствии клональных маркеров, отсутствие подтверждений, что фиброз или другие изменения вторичны по отношению к инфекциям, аутоиммунным или другим хроническим воспалительным заболеваниям, волосатоклеточному лейкозу или другим лимфопролиферативным новообразованиям, метастазам рака в костный мозг или токсической миелопатии.

Малые критерии:

1.Лейкоэритробластоз (наличие незрелых форм гранулоцитов и ядросодержащих эритроцитов, избыток ретикулоцитов)

впериферической крови.

2.Анемия.

3.Повышение ЛДГ.

4.Спленомегалия.

Лечение. При малосимптомном течении ПМФ показано динамическое наблюдение. При отсутствии выраженной цитопении, прежде всего анемии, лечение не проводят. При гиперурикемии назначают аллопуринол в дозе 0,3 мг/сут. При анемии

238

Глава 12. Миелопролиферативные новообразования

используют анаболические стероиды 2–4 мг/кг в сутки в течение 3–6 месяцев с последующей отменой. Если нет улучшения, применяют трансфузии ЭМ. При гемолитическом характере анемии может быть выполнена спленэктомия.

Излечивающим методом является аллогенная трансплантация ГСК, однако пока еще сохраняются высокие показатели летальности, связанной с процедурой.

При наличии выраженных экстрамедуллярных очагов кроветворения, сплено- и гепатомегалии, гипертромбоцитозе показана химиотерапия. Применяют препараты гидроксимочевины (гидроксикарбамид, гидреа-литалир, гидроксиуреа 0,5– 1,0 г/сут) с целью уменьшения органомегалии и поддержания показателей крови, близких к норме.

12.3. Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) — хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся абсолютным повышением количества эритроцитов в периферической крови, повышением общего объема циркулирующей крови, нередко лейкоцитозом, гипертромбоцитозом, увеличением селезенки и частыми тромбозами мозговых и коронарных сосудов.

Частота возникновения заболевания составляет 0,7–2,6 на 100 тыс. населения в год в Европе и Северной Америке, несколько чаще болеют мужчины. Медиана возраста на момент установления диагноза — 60 лет.

Непосредственные причины заболевания неизвестны. Существуют сообщения о генетической предрасположенности в некоторых семьях, о роли ионизирующей радиации и токсических агентов. Наиболее частой генетической аномалией при ИП является соматическая мутация Janus 2 kinase gene (JAK2 V617F). В результате данной мутации возникает гиперплазия не только эритроидной, но и гранулоцитарной и мегакариоцитарной линий дифференцировки с развитием так называемого панмиелоза. Несмотря на то, что эта мутация встречается

239

Часть 3. Онкогематология

более чем у 95% пациентов с ИП, она неспецифична и имеет место при других миелопролиферативных новообразованиях. Клетки с jak2 мутацией имеют гиперчувствительность к ростовым факторам (Г-КСФ) и эндогенному ЭПО. Отличительной особенностью гемопоэза при ИП является способность клет- ки-предшественницы гемопоэза образовывать эритроидные колонии в отсутствие экзогенного эритропоэтина. Получение эндогенных эритропоэтин-независимых колоний (ЭЭК) служит одним из способов отличить истинную полицитемию от вторичного эритроцитоза. На момент установления диагноза цитогенетические аномалии обнаруживают у 20% больных. К числу наиболее часто встречающихся относят трисомии 8 (+8), 9 (+9) хромосом, делеции 20 (del20(q)), 13 (del(13q)) и 9 (del(9p)) хромосом. В поздних стадиях болезни частота хромосомных аномалий достигает 80–100%.

Истинная полицитемия из гемобластозов имеет самый благоприятный прогноз, продолжительность жизни превышает 10 лет.

Клиническая картина. В течении ИП выделяют три фазы:

1)преполицитемическую — с пограничным или умеренным эритроцитозом;

2)собственно полицитемическую — развернутая картина заболевания со значительным эритроцитозом;

3)постполицитемический миелофиброз (пост-ИП-МФ)

сцитопениями, включая анемию, неэффективный гемопоэз, фиброз костного мозга, с экстрамедуллярным кроветворением и гиперспленизмом.

Клинические проявления ИП обусловлены избыточным количеством эритроцитов в циркуляторном русле и связанными с этим артериальной гипертензией и сосудистыми поражениями вен и артерий. В их число входят тромбозы глубоких вен, миокардиальная ишемия и инфаркты, а также мезентериальные тромбозы, тромбоз селезеночной и портальной вен (синдром Бадди Хиари). В анамнезе или после установления диагноза весьма типичныголовныеболи,головокружение,зрительныенарушения, парестезии, покалывание, острые жгучие боли в кончиках паль-

240