28. Наследственные болезни обмена , протекающие с поражением нс.

Поражение нервной системы наблюдается при многих заболеваниях обмена веществ. Основными патогенетическими механизмами неврологических расстройств являются токсическое действие на ткань мозга избыточного количества аномальных метаболитов, образованных в результате недостатка фермента; токсическое действие побочных продуктов биохимических реакций; отсутствие конечных продуктов реакции вследствие блока на определенной ступени метаболизма.

Примерно в половине случаев заболевание обмена веществ проявляется в раннем возрасте и характеризуется задержкой психического и двигательного развития, судорогами, нарушением поведения в виде апатии или возбуждения, снижением показателей роста и массы тела. При более позднем развитии неврологических нарушений дети постепенно утрачивают все приобретенные навыки. Неврологические нарушения прогрессирующе нарастают. При многих заболеваниях имеется сочетанное поражение нервной системы, глаз, внутренних органов, опорно-двигательного аппарата.

В отношении профилактики и лечения наследственных болезней обмена веществ наиболее перспективна антенатальная диагностика. Важное значение для профилактики наследственных болезней обмена веществ имеет выявление гетерозиготных носителей патологического гена.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Это наиболее изученная группа генетически детерминированных ферментопатий. При большинстве заболеваний известны молекулярные механизмы, приводящие к формированию патологии. Болезни обусловлены рецессивными генами, локализованными в аутосомах.

Большинство нарушений обмена аминокислот проявляется в первые недели и месяцы жизни нарушением функции желудочно-кишечного тракта, неврологическими симптомами и изменениями кожи. С целью раннего выявления и профилактики болезней аминокислотного обмена применяется двухэтапная биохимическая система. На первом этапе с помощью качественных и полуколичественных методов выявляют группу детей так называемого высокого риска. Цель второго этапа — их тщательное биохимическое обследование с целью идентификации патологии.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения)

Фенилкетонурия — наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена фенилаланина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 13—15% случаев заболевания отмечается кровное родство родителей больных. Частота фенилкетонурии составляет 1 случай на 10 000 новорожденных.

Клинические признаки заболевания проявляются уже в период новорожденное или несколько позже, но, как правило, в течение 1-го года жизни. Дети часто белокурые, со светлой кожей и голубыми глазами. У них отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость с характерным мышиным запахом, рвота. Череп нередко микроцефальный. Дети вялы, пассивны, не интересуются игрушками, окружающим, иногда повышенно раздражительны, плаксивы, пугливы, отстают в умственном и физическом развитии, у них прогрессирующе снижается интеллект; в возрасте 3—4 лет формируется тяжелое слабоумие. Часто наблюдаются эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания .

 В лечении фенилкетонурии достигнуты значительные успехи. По существу это одна из первых наследственных болезней, для которых была разработана патогенетическая терапия, что позволило преодолеть определенный психологический барьер: «наследственное — значит неизлечимое».

Основа лечения этой болезни — специальная диета с ограничением фенилаланина. Полное исключение фенилаланина может привести к отрицательным последствиям, так как эта аминокислота является незаменимой.

Чем раньше назначено лечение, тем лучше результат: снижается уровень фенилаланина в крови, прекращаются припадки, улучшается психическое состояние ребенка.

Гистидинемия

Гистидинемия — наследственно обусловленное нарушение обмена незаменимой аминокислоты гистидина. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 17 000 новорожденных.

Клиническая картина. Патология проявляется на 1-м году жизни. Дети, так же как и при фенилкетонурии, светловолосые, голубоглазые. Тяжесть клинических проявлений вариабельна. При полном отсутствии фермента в первые 3—4 мес жизни появляются полиморфные судороги, преобладают отрицательные эмоциональные реакции, мышечный тонус низкий, дети отстают в психическом и двигательном развитии. Постепенно нарастает внутричерепная гипертензия; развивается отек мозга, который в недиагностированных случаях может привести к летальному исходу.

В случаях частичной инактивации фермента прогрессирование заболевания медленное. Имеет место легкая задержка развития статических и двигательных функций. Характерными симптомами являются задержка формирования речевых навыков, снижение слуха, повышенная возбудимость, агрессивность, боязнь новых ситуаций.

Наследственные нарушения обмена липидов

Метаболизм липидов — многоэтапный процесс, в котором участвуют десятки ферментов. Дефицит любого из них приводит к тяжелым нарушениям в организме. Условно эти заболевания можно подразделить на две большие группы: 1) болезни накопления — внутриклеточные липоидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение нервных клеток и вторично в патологический процесс вовлекаются проводящие пути; 2) лейкодистрофии, характеризующиеся прогрессирующим распадом белого вещества вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина.

Внутриклеточные липоидозы

К внутриклеточным липоидозам относятся амавротические идиотии, болезнь Ниманна—Пика и болезнь Гоше.

Амавротические идиотии (цереброретиналъные дегенерации)

Это группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим снижением зрения и развитием деменции в сочетании со спастическими параличами и другими неврологическими симптомами. Различают следующие формы амавротических идиотий: 1) врожденная форма Нормана—Вуда; 2) раннедетская (инфантильная) форма — болезнь Тея—Сакса; 3) позднедетская форма Бильшовского—Янского; 4) юношеская форма Баттена—Шпильмейера—Фогта; 5) поздняя форма Куфса.

Амавротические идиотии — наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Чаще других форм встречается инфантильная форма Тея — Сакса. Эта форма амавротической идиотии имеет этническое предрасположение и гораздо чаще встречается в еврейской популяции, среди выходцев из Восточной Европы — Литвы, Польши, некоторых областей Украины. Болезнь Тея — Сакса в данной популяции встречается с частотой -1 случай на 6000 новорожденных, тогда как в нееврейской популяции частота ее составляет 1 случай на 50 000 новорожденных.

Патоморфология, Все формы амавротических идиотии имеют сходные патоморфологические изменения мозга — генерализованный распад ганглиозных клеток нервной системы, развитие глиоза и вторичную демиелинизацию. Дегенерация проявляется увеличением их размера, набуханием, «баллонообразным» вздутием клеток и их отростков, при этом клетки заполняются капельками жира, ядра сморщиваются, теряют форму, сдвигаются к периферии и постепенно клетка гибнет. Следствием гибели клеток являются глиозное рубцевание и развитие вторичной демиелинизации.

При гистохимическом исследовании мозговой ткани выявляют увеличение содержания ганглиозидов Gm₂ в 3¹/₂раза в сером веществе и в 10 раз в белом веществе мозга. Этот ганглиозид накапливается также в клетках печени, селезенке, эритроцитах.

Патогенез. В основе заболевания лежит дефицит фермента β-гексозаминидазы А в плазме крови, мозге и внутренних органах, что приводит к накоплению в их клетках ганглиозида Gm₂.

У гетерозиготных носителей гена болезни Тея—Сакса отмечается умеренное снижение содержания β -гексозаминидазы А. Сходна с болезнью Тея—Сакса, но отличается еще более злокачественным течением амавротическая идиотия Сандхоффа, в основе которой лежит дефицит изоферментов А и В β -гексозаминидазы.

При врожденной форме амавротической идиотии (Нормана—Вуда) имеет место отложение ганглиозида типа Gm₃. Биохимический дефект при юношеской форме амавротической идиотии точно не установлен.

Клиническая картина. Амавротическая идиотия Тея—Сакса клинически проявляется в возрасте 4—6 мес. Часто заболевание носит семейный характер. Ребенок, ранее активный, постепенно утрачивает интерес к окружающему, перестает играть, смеяться, узнавать мать. Рано обнаруживается снижение зрения. Ребенок не может фиксировать взгляд, не следит за пташками. Довольно рано на глазном дне выявляется характерный симптом — в центре желтого пятна определяется вишнево-красный участок, окруженный серовато-белым ободком — «вишневая косточка». В последующем происходит атрофия зрительных нервов и наступает слепота. Одновременно с развитием слепоты снижается интеллект до степени идиотии, возникают двигательные нарушения, приводящие к полной обездвиженности. При болезни Тея—Сакса наблюдается повышенная чувствительность к звуковым раздражителям — дети вздрагивают от резкого звука. Нередко при этом развивается судорожный припадок, преимущественно тонического характера. В конечной стадии болезни развиваются кахексия и децеребрационная ригидность. Смерть наступает через 1¹/₂—3 года после начала заболевания.

Врожденная форма амавротической идиотии Нормана—Вуда характеризуется проявлением заболевания в первые дни или недели после рождения и развитием тяжелой неврологической симптоматики: прогрессирующей гидроцефалии или микроцефалии, судорог, параличей, слепоты, массивная деструкция мозга является причиной быстрого летального исхода.

Ювенильная форма Баттена—Шпильмейера—Фогта начинает проявляться в возрасте 6—10 лет и характеризуется медленно прогрессирующим течением. Специфических изменений в области желтого пятна не бывает. Картина глазного дна часто соответствует пигментному ретиниту. Заболевание начинается с постепенного падения зрения и развития деменции. Впоследствии присоединяются спастический парапарез или тетрапарез, экстрапирамидные и бульбарные нарушения, судорожные припадки.

Позднедетская форма Бильшовского—Янского, считавшаяся раньше самостоятельным заболеванием, в последнее время многими авторами рассматривается как рано начинающиеся случаи юношеской формы либо как поздно начинающиеся случаи болезни Тея—Сакса.

Поздняя форма Куфса наблюдается крайне редко. Болезнь развивается в зрелом возрасте и характеризуется изменением личности по типу органического психосиндрома.

Диагноз амавротической идиотии основывается на типичной клинической картине, изменениях глазного дна и определении активности специфических ферментов. Юношескую форму амавротической идиотии следует дифференцировать от синдрома Лоренса—Муна—Бидля. При последнем наблюдаются ожирение, полидактилия, выраженные вегетативно-трофические нарушения и часто отсутствуют двигательные нарушения.

Болезнь Ниманна—Пика (сфингомиелиноз)

Болезнь Ниманна—Пика — наследственное заболевание обмена сфингомиелина, при котором происходит накопление сфингомиелина в мозге, печени, селезенке, ретикулоэндотелиальной системе. Наследственный характер болезни подтверждается заболеваниями близнецов и членов одной семьи, а также рождением больных детей в случаях кровного родства родителей. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Патоморфология. При болезни Ниманна—Пика обнаруживаются значительное увеличение размеров печени, селезенки, надпочечников, пятнистый рисунок легких. При гистологическом исследовании в этих органах находят генерализованное распространение бледных клеток, цитоплазма которых содержит большие количества маленьких пенистых капелек (клетки Ниманна—Пика). Эти клетки содержат в большом количестве липиды. Нейроны также имеют пенистую цитоплазму, типичную для клеток Ниманна—Пика. Миелинизация нервных волокон в мозге может быть задержанной; наблюдается глиальная пролиферация.

Клиническая картина. Болезнь Ниманна—Пика чаще отмечается в раннем возрасте и характеризуется сочетанием мозговой симптоматики и гепатоспленомегалии. В начале болезни наблюдаются отказ ребенка от пищи, периодически рвота, увеличение печени и селезенки. Наряду с этим происходят задержка и отставание психического развития, развиваются спастические парезы, глухота, слепота. В 20—30% случаев при осмотре глазного дна выявляется симптом «вишневой косточки» в области желтого пятна. Кожные покровы принимают серовато-желтый оттенок. Болезнь Ниманна—Пика имеет несколько клинических вариантов: А, В, С, D. Тип А рассматривается как классическая болезнь Ниманна — Пика с началом в раннем детском возрасте и летальным исходом в возрасте 1—3 лет. Отмечается сочетание резко выраженной гепатоспленомегалии с тяжелым поражением центральной нервной системы. Тип В характеризуется тяжелыми висцеральными поражениями (гепатолиенальный синдром), но без поражения нервной системы. Тип С дебютирует в подростковом возрасте или у взрослых. Отличается более доброкачественным течением, незначительным увеличением печени и селезенки и поздним развитием поражения центральной нервной системы. Тип D — атипичные случаи, протекающие по типу подострого гепатита с переходом в цирроз печени.

Болезнь Гоше (глюкоцереброзидоз)

Болезнь Гоше — наследственно обусловленное нарушение обмена глюкоцереброзидов, при котором они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Известны две формы болезни Гоше — детская, характеризующаяся аутосомно-рецессивным типом наследования, и ювенильная, имеющая аутосомно-доминантный тип наследования.

.Клиническая картина. Различают три клинических варианта заболевания.

Острая форма характерна для детей раннего возраста. О рождения выражены общая гипотрофия, бульбарные расстройства (беззвучный крик, нарушение глотания), поражение глазодвигательных нервов, чаще в виде сходящегося косоглазия. Наблюдаются тонико-клонические судороги, тризм. Прогрессирующее снижение зрения связано с пигментной дегенерацией сетчатки. Смерть наступает в первые месяцы жизни от аспирационной пневмонии и расстройств дыхания.

Подострая форма может быть у детей раннего возраста и у более старших детей. При этой форме сочетается церебральная и висцеральная патология, что сближает ее клинически с классической формой болезни Ниманна—Пика. Церебральная симптоматика характеризуется отставанием психического развития, появлением судорог тонико-клонического характера, развитием гипертонии или гипотонии мышц, ригидности затылочных мышц. К висцеральной симптоматике относится значительное увеличение живота, связанное с увеличением размеров печени и селезенки, развитием признаков дыхательной недостаточности вследствие инфильтрации легких клетками Гоше. Довольно быстро развиваются тяжелая дистрофия, кахексия. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее. Смерть наступает через 1—1¹/₂ года от начала заболевания.

Ювенильная форма наблюдается у детей разного возраста и у взрослых и отличается хроническим, доброкачественным течением. При ней не страдает нервная система. Клиническая картина заболевания складывается из гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома, поражения трубчатых костей. Остеодистрофии могут явиться причиной спонтанных переломов и деформаций скелета. Течение длительное. Смерть может наступить в связи с резким ослаблением иммунологической реактивности и присоединением инфекции.

Лейкодистрофии

Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу; при некоторых формах мальчики болеют чаще. Распространенность лейкодистрофий сравнительно невелика.

Заболевание начинается чаще всего в дошкольном возрасте, некоторые формы проявляются уже в первые месяцы и годы жизни. К наиболее ранним симптомам относятся двигательные нарушения в виде центральных параличей и парезов, гиперкинезов, расстройств координации, дизартрии (рис. 95). Позднее могут присоединиться судорожные припадки, атрофия зрительных нервов.

Клиническая дифференциация отдельных форм лейкодистрофий крайне трудна и основана прежде всего на результатах биохимических исследований. Наиболее известны следующие формы: 1) метахроматическая лейкодистрофия Шольца — Гринфилда; 2) глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе — Бенеке; 3) суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса — Мерцбахера.

 Основным клиническим отличием этих форм является динамика нарастания симптомов: наиболее быстро прогрессирует форма Краббе — Бенеке и наиболее медленно — форма Пелицеуса — Мерцбахера.

Муколипидозы

Муколипидозы — группа заболеваний, при которых поражаются многие системы организма: нервная система, внутренние органы, костная система, ретикулоэндотелиальная система.

.Маннозидоз (болезнь Оккермана)

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обусловлено почти полным отсутствием лизосомального фермента α-маннозидазы в мозге, печени, селезенке. В этих органах внутриклеточно накапливаются мукополисахариды, содержащие большое количество маннозы. В нервной системе кислые мукополисахариды откладываются в нейронах коры, ствола мозга и спинного мозга, вызывая их распад. Изменения со стороны белого вещества мозга характеризуются генерализованной дегенерацией миелина.

Клинические симптомы в виде увеличения печени, селезенки, повышения мышечного тонуса и сухожильных рефлексов появляются на 1-м году жизни. С рождения отмечается гротескность черт лица. Деформации скелета становятся резко выраженными на 2-м году жизни и напоминают таковые при мукополисахаридозе I типа. Дети склонны к повторным инфекциям дыхательных путей. Экскреция кислых мукополисахаридов с мочой нормальная. Продолжительность жизни больных 2—4 года.