Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных средств, предотвращающих развитие или снижающих интенсивность воспалительной реакции. Кроме противовоспалительного НПВП обладают еще обезболивающим и жаропонижающим эффектами. НПВП относятся к числу наиболее часто используемых лекарственных препаратов; многие из них входят в число препаратов безрецептурного отпуска.

Показания к применению в стоматологии:

• лечение воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, периодонта, пародонта, слизистой полости рта;

• купирование острой и хронической боли;

• премедикация перед стоматологическим вмешательством.

Учитывая, что НПВП являются одними из самых употребляемых лекарственных средств стоматологу, как врачу вообще, необходимо знать также и другие показания их использования.

Химические свойства.По химической структуре НПВП в своем большинстве представляют слабые органические кислоты. Некоторые из них, например, набуметон, являются предшественниками активного препарата с кислотными свойствами (пролекарствами).

Классификация.Существует несколько классификаций НПВП. В зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры НПВП подразделяются следующим образом:

1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

• Кислоты

• Салицилаты

  • Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

  • Дифлунизал

  • Лизинмоноацетилсалицилат

• Пиразолидины

  • Фенилбутазон

• Производные индолуксусной кислоты

  • Индометацин

  • Сулиндак

  • Этодолак

• Производные фенилуксусной кислоты

  • Диклофенак

• Оксикамы

  • Пироксикам

  • Теноксикам

  • Лорноксикам

  • Мелоксикам

  • Судоксикам

• Производные пропионовой кислоты

  • Ибупруфен

  • Напроксен

  • Флурбипрофен

  • Кетопрофен

  • Тиапрофеновая кислота

• Некислотные производные

• Алканоны

  • Набуметон

• Производные сульфонамида

  • Нимесулид

• Коксибы

  • Целекоксиб

  • Рофекоксиб

  • Вальдококсиб

  • Лумиракоксиб

  • Парекоксиб

  • Эторикоксиб

2. НПВС со слабой противовоспалительной активностью

• Производные антраниловой кислоты

  • Мефенамовая кислота

  • Этофенамат

• Пиразолоны

  • Метамизол

  • Аминофеназон

  • Пропифеназон

• Производные парааминофенола

  • Фенацетин

  • Парацетамол

• Производные гетероарилуксусной кислоты

  • Кеторолак

3. Комбинированные препараты

• Артротек (диклофенак + мисопростол)

Другая классификация основана на селективности НПВП по отношению к их влиянию на изформы фермента циклооксигеназы (табл. 21.1).

Таблица 21.1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ.

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1	Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Индометацин Кетопрофен Пироксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1	Диклофенак Ибупрофен Напроксен Лорноксикам Мелоксикам
Селективность в отношении ЦОГ-2	Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб

Механизм действия.

Все НПВП имеют идентичные точки приложения (Brook PM, 1993), среди которых можно выделить:

• синтез простагландинов;

• синтез лейкотриенов;

• образование супероксидных радикалов;

• высвобождение лизосомальных ферментов;

• активация клеточных мембран;

• агрегация и адгезия нейтрофилов;

• функция лимфоцитов;

• синтез ревматоидного фактора;

• синтез цитокинов;

• метаболизм хряща.

Из множества механизмов НПВП главная роль принадлежит ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента воспаления. В результате ингибирования ЦОГ нарушается синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. ПГ являются медиаторами воспалительной реакции, вызывают экссудацию и отек, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и понижают порог болевой чувствительности. Они повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием инфекционных агентов, токсинов.

Имеется, по крайней мере, два изофермента, которые регулируют синтез двух различных подклассов ПГ (рис. 21.1). ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, эндотелия сосудов и др. В то же время количество ЦОГ-2 в тканях крайне малó, и лишь в процессе развития воспалительной реакции оно резко возрастает, что и служит одним из основных патогенетических механизмов воспаления. Подавлением синтеза ЦОГ-1 при применении НПВП объясняет природу основных нежелательных эффектов этих препаратов. Соотношение выраженности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет ранжировать НПВП по уровню их безопасности. Из часто применяемых препаратов наименее безопасными являются пироксикам и индометацин, более безопасными – ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекококсиб, мелоксикам), которые обладают хорошей обезболивающей и противовоспалительной активностью.

Рис. 21.1. Современная циклооксигеназная концепция.

Вероятность развития нежелательных действий увеличивается пропорционально дозе препарата (дозозависимый эффект). Так, ибупрофен в суточной дозе до 1200 мг относительно безопасен, но при увеличении дозы до 2400–4800 мг частота нежелательных эффектов сравнима с таковой при приеме других неселективных НПВП.

Кроме блокады синтеза ПГ известны и другие механизмы действия НПВП (см. выше), выраженность которых у отдельных средств различна. У метамизола натрия выявлена способность тормозить проведение болевых импульсов в спинном мозге. Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Некоторые НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2.