Фармакокинетика.

Абсорбция. При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ и достигают максимальной концентрации в крови через 1-4 часа. Диазепам всасывается быстрее, чем другие бензодиазепины и его используют, когда нужно быстро достичь анксиолитического эффекта. При внутримышечном введении биодоступность диазепама невелика, тогда как лоразепам всасывается быстро и полно. На всасывание влияет липофильность и кислотность препаратов.

Связь с белками плазмы.Бензодиазепины на 60–95% (до 99% – диазепам) связываются с белками плазмы. При гипопротеинемии больные более чувствительны к ним.

Распределение в организме.Быстрота и длительность действия бензодиазепинов зависит от их растворимости в жирах. Более липофильные быстрее проникают в ЦНС, но и быстрее перераспределяются из нее в жировую ткань. Перераспределение бензодиазепинов ведет к прекращению их основных клинических эффектов. Так, более липофильный диазепам действует быстрее, чем менее липофильные хлордиазепоксид и лоразепам, но действие последних более длительно. Бензодиазепины хорошо проникают через плацентарный барьер.

Метаболизм и элиминация. Все бензодиазепины метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Большинство препаратов окисляется микросомальными ферментами печени, затем образовавшиеся метаболиты окончательно инактивируются и в виде глюкуронидов выводятся с мочой и, частично (10%), с фекалиями. Некоторые бензодиазепины (лоразепам) метаболизируются путем связывания с глюкуроновой кислотой без предварительного окисления.

Образующиеся при биотрансформации бензодиазепинов длительного действия активные метаболиты обладают еще более длительным периодом полувыведения, чем основной препарат, что замедляет элиминацию и может обусловить кумуляцию (табл. 18.2). С возрастом или при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрасти более чем в 2 раза, что так же способствует развитию кумуляции. В этих случаях предпочтительнее применение оксазепама и лоразепама, которые метаболизируются путем прямого связывания с глюкуроновой кислотой, что в меньшей степени зависит от возраста или исходного состояния печени, чем окислительный метаболизм.

Таблица 18.2. Выведение некоторых бензодиазепинов и их активных метаболитов.

Препараты	Т1/2(час)	Активные метаболиты и их Т1/2(час)
Диазепам	33 (53 при повторном приеме)	N-дезметилдиазепам, 50-99 Оксазепам, 5-12
Лоразепам	10-20	–
Хлордиазепоксид	9-18	Дезметилхлордиазепоксид, 10-18 Демоксепам, 35-50
Оксазепам	5-12	–
Медазепам	1-2	Диазепам
Мидазолам	2	7-α-гидрокситриазолам, 4-6

Нежелательные действия.

Седативный эффект – наиболее постоянное осложнение применения анксиолитиков, и в частности, бензодиазепинов. Повышенная утомляемость, общая слабость, сонливость, депрессия, ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость – особенно выражены у препаратов длительного действия, что опасно для водителей транспорта и других профессий, связанных с необходимостью концентрации внимания и быстрой реакции.

Кардиодепрессивныйэффект бензодиазепинов дозозависим и проявляется в первую очередь при гиповолемии и сердечной недостаточности, когда обычные дозы могут вызывать артериальную гипотензию, обусловленную депрессией сосудодвигательного центра. Токсические дозы угнетают сократимость миокарда и сосудистый тонус за счет не только центральных, но и периферических эффектов и могут вызывать гипотензию, брадикардию, остановку сердца.

Угнетение дыханияу больных с обструктивными заболеваниями легких могут вызывать даже небольшие дозы бензодиазепинов как за счет снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте, так и за счет центрального миорелаксантного действия. При передозировке транквилизаторов основная причина смерти – угнетение дыхательного центра.

Дыхательные и сердечно-сосудистые нежелательные эффекты более часто развиваются при внутривенном введении.

Толерантностьвозникает при длительном применении. Снижение реакции на препарат вследствие снижения реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность) требует прогрессивного увеличения дозы для получения прежнего эффекта. Между транквилизаторами, снотворными и алкоголем может развиться частичная перекрестная толерантность.

Местнораздражающеедействие развивается при парентеральном введении (более свойственно диазепаму).

Психическая и физическая зависимостьвплоть до истинной токсикомании проявляется развитием синдрома отмены при внезапном прекращении приема препарата (бессонница, тревога, потеря аппетита, тремор, потливость и др.) Зависимость развивается после несколько недель регулярного приема терапевтических доз, хотя возможно и более быстрое ее формирование. Принято считать, что препараты короткого действия формируют зависимость быстрее, и протекает она более тяжело. При этом до появления клинических симптомов синдрома отмены может пройти от 3-4 дней до 2-3 недель лишения (после отмены препаратов короткого действия иногда симптомы могут отмечаться уже через несколько часов, а после препаратов длительного действия некоторые симптомы могут отмечаться даже через несколько месяцев). Поэтому при назначении транквилизаторов бензодиазепинов необходимо соблюдать следующие правила:

• Начинать с максимально малой дозы.

• Не прописывать бензодиазепины молодым пациентам.

• Если не наблюдается улучшения состояния в течение 4-6 недель, прекратить лечение.

• При панических атаках, фобических расстройствах предпочтительно использовать антидепрессанты. При вегетативных симптомах применять бета-блокаторы.

• Выписывать рецепт на ограниченный период времени.

• Предпочтение при лечении тревоги бензодиазепинами с длительным периодом полувыведения.

• Пожилым и соматически ослабленным больным назначаются препараты без активных метаболитов.

• Соблюдать осторожность с пациентами, склонными к зависимости.

• Постоянное наблюдение за больными, получающими бензодиазепины

Редкие нежелательные эффекты:

• парадоксальная реакция в виде двигательного возбуждения, раздражительности, агрессивности, усиления тревоги;

• на фоне регулярного приема бензодиазепинов возможно развитие эйфории, головной боли, головокружения, расстройств восприятия (в том числе усиление слуховых ощущений), галлюцинаций (чаще на фоне злоупотребления алкоголем, употребления наркотиков, при приеме других лекарств, угнетающих ЦНС), парестезий, нарушения функции ЖКТ, печени, снижения либидо, появления мышечной слабости, мышечного спазма, ларингоспазма, атаксии, недержания мочи, цитопении, реакций гиперчувствительности, изменений массы тела.

Лекарственные и другие взаимодействия см. табл. 18.3.

Таблица 18.3. Лекарственные и другие взаимодействия.

Взаимодействующие факторы	Бензодиазепиновые препараты	Результаты взаимодействия
Алкоголь, анестетики, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, нейролептики, альфа-адреноблокаторы антигистаминные	Все	Усиление седативного эффекта
Эритромицин	Окисляющиеся в печени средства (диазепам) или восстановливающиеся	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации бензодиазепинов в крови
Изониазид	Диазепам	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации диазепама в крови
Рифампицин	Диазепам, возможно другие	Усиление биотрансформации диазепама
Кетоконезол, флуконазол, дилтиазем. верапамил	Мидазолам	Повышение концентрации мидазолама в крови
Гипотензивные	Все	Усиление гипотензивного действия
Циметидин	Окисляющиеся в печени	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации бензодиазепинов в крови
Омепразол	Диазепам	Ингибиция биотрансформации и повышение концентрации диазепама в крови