Лекция №9 (12.04.2005)

Лектор – к.м.н., ассистент Агафонова Елена Валентиновна

Онтогенез иммунной системы у детей

Иммунной системе присущи определенные закономерности становления и развития. Принята концепция о, так называемых, критических периодах развития иммунной системы:

1. Период новорожденности относится к первому критическому периоду онтогенеза иммунной системы. Лимфоидная ткань получает стимулы для развития через активно заселяющуюся микроорганизмами кожу, дыхательные пути, ЖКТ. Стремительно развивается лимфоидный аппарат. В лимфатические узлы заселяются лимфоциты, увеличивается масса лимфатических узлов, развиваются центры размножения. В периоде новорожденности иммунокомпетентные клетки имеют признаки фенотипической незрелости, также имеет место диссоциация функций субпопуляций лимфоцитов. К супрессорным характеристикам относят малое содержание активированных Т-лимфоцитов, преобладание популяций «девственных» лимфоцитов. Среди популяций Т-хелперов преобладающей является субпопуляция Th₂ профиля, что определяет склонность детей раннего возраста к атопическим заболеваниям. К признакам незрелости относят пониженное содержание Т-лимфоцитов с маркерами CD3, наличие циркуляции клеток, несущих двойные эпитопы (по-видимому, CD4⁺ и CD8⁺), также имеются популяции в крови тимоцитов – незрелых Т-лимфоцитов. Биологический смысл такой направленности состоит в предотвращении тяжелой иммунокомплексной патологии после рождения. Основная часть В-клеточного «репертуара» представлена субпопуляцией В₁-лимфоцитов, которые, в основном, продуцируют АТ класса IgM. Цитотоксический потенциал клеток иммунной системы детей периода новорожденности снижен, по сравнению со старшим возрастом, что связывается с пониженным уровнем естественных киллеров (NK-клетки). Мало функционирует АТ-зависимая клеточная цитотоксичность и некоторые формы Т-клеточной цитотоксичности, что лежит в основе пониженной резистентности новорожденных детей к некоторым микроорганизмам (бактериям, вирусам и грибам). Выработка медиаторов иммунитета – цитокинов, в частности, IL-1, TNFα понижен. При этом концентрация IL-1 резко повышается у новорожденных детей с внутриутробным инфицированием. Особенности гуморального иммунитета. У плода и доношенного новорожденного ребенка отмечается повышенный уровень IgG, равный материнскому или превышающий его. IgG способны проникать через плаценту, они обеспечивают ребенку естественный иммунитет, длящийся первые 2-3 месяца жизни, чем объясняется относительная устойчивость новорожденных детей к некоторым вирусным инфекциям. У недоношенных детей имеется критически низкий уровень IgG, что может быть основанием для проведения заместительной терапии. Среди субклассов IgG отмечается низкий уровень IgG₂, чем объясняется низкая способность новорожденных детей реагировать на некоторые антигены. IgM продуцируются В₁-лимфоцитами независимо от антигенной стимуляции. В клинической практике повышенный уровень IgМ у новорожденных является одним из основных признаков внутриутробного инфицирования. Содержание IgA не более 0,2 г/л. Секреторный IgA поступает, в основном, с молоком матери. Его функция – экранирование эпителия пищеварительного тракта от антигенов инфекционного и неинфекционного (в особенности) происхождения. У ребенка, находящегося на искусственном вскармливании, отмечается пониженная барьерная функция эпителия, что приводит к всасыванию в кровь цельных белков и нерасщепленных пептидов, что определяет повышенную частоту аллергических заболеваний. Становление гуморального иммунитета. Становление комплемента происходит позднее. К моменту рождения уровень С3, С4 компонентов комплемента составляет 50-75% уровня матери, а уровень компонентов мембраноатакующего комплекса (МАК) – С8-С9 у новорожденного ребенка составляет 10% от уровня взрослых, что является одним из условий чувствительности к инфекциям. Количество нейтрофилов и моноцитов у новорожденных детей повышено до первого перекреста в лейкоцитарной формуле, в функциональном отношении гранулоциты плода отличаются сниженным хемотаксисом, низкой функцией миграции, а также пониженной способностью продукции супероксид-анионов (О₂^‾), реакции дыхательного взрыва быстро угасают. В данный возрастной период на фоне физиологического лимфоцитоза отмечается низкий уровень активных субпопуляций нейтрофилов. Таким образом, в целом для периода новорожденности характерна сниженная резистентность в отношении грамотрицательной условно патогенной, гноеродной флоре, вирусам, отмечается склонность к генерализации воспалительных реакций.

2. Второй критический период приходится на 3-6 месяцы жизни. Характеризуется ослаблением пассивного иммунитета. Большинство антигенов вызывают первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM, поэтому вакцинация против коклюша, полиомиелита, кори требует 2-3 кратной ревакцинации. Дети сохраняют высокую чувствительность к вирусам гриппа, парагриппа, аденовирусу, в связи с преобладанием Th₂ профиля отмечается высокая склонность к атопическим заболеваниям. В этот период высока частота пищевой аллергии, что также определяется недостаточной функцией местного гуморального иммунитета.

3. Третий критический период – 2 год жизни. Значительно расширяется социализация. Сохраняется первичный характер иммунного ответа, однако возможно переключение синтеза IgM на IgG, запаздывает синтез субклассов IgG₂ и IgG₄. супрессивная направленность сменяется преобладанием влияния Th. Система местного иммунитета неразвита, поэтому дети сохраняют высокую чувствительность к вирусным инфекциям. Недостаточность NK-клеток определяет высокую частоту пищевой аллергии. В этом периоде начинают проявляться иммунокомплексные и некоторые аутоиммунные заболевания. Дети склонны к повторным вирусным и микробным воспалительным заболеваниям органов дыхания (часто и длительно болеющие дети – ЧДБД).

4. Четвертый критический период (4-6 лет) характеризуется вторым перекрестом в лейкоцитарной формуле, концентрации IgG и IgM соответствуют уровню взрослого. Легко развивается синдром гипогаммаглобулинемии. Уровень IgE достигает максимальной величины, что связывают с широкой распространенностью глистных инвазий в данной возрастной группе. Система местного иммунитета завершает развитие. В данном периоде повышается частота атопических, иммунокомплексных заболеваний, паразитарных инфекций, формируются вторичные иммунодефициты, а также хронические заболевания.

5. Пятый критический период приходится на подростковый возраст (с 12-13 лет у девочек, с 14-15 лет у мальчиков). Масса лимфоидных органов снижается, секреция половых гормонов влияет на функции клеточного звена иммунитета. В связи с чем тяжесть атопических заболеваний может ослабевать, отмечается новый подъем хронических аутоиммунных заболеваний. Процессы становления иммунной системы замедляются под влиянием некоторых факторов, в частности, инфицированием лимфотропными вирусами (ЦМВ, герпес, краснуха и т.д.), воздействием ксенобиотиков на иммунную систему, экопатогенным влиянием, в связи с чем возможен, так называемый поздний иммунологический старт.

Иммунопатологические состояния у детей

Болезни, в возникновении и развитии которых играет роль иммунная система. Различают 2 большие группы иммунопатологических состояний у детей:

1. Иммунодефицитные состояния

2. Реакции гиперчувствительности

В клинической практике рассматриваются в контексте аллергических, аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний.

Иммунодефицитные состояния подразделяются на врожденные и приобретенные. Врожденные связаны с генетическим блоком развития иммунной системе. Приобретенные иммунодефицитные состояния возникают вследствие нарушенного онтогенеза, перенесенных инфекций, экопатогенных влияний.

Следующий принцип классификации связан с уровнем дефекта иммунной системы. Различают дефицит гуморального иммунитета (гипо-, агаммаглобулинемии), иммунодефицитные состояния с преимущественным дефектом клеточного иммунитета, комбинированный иммунодефицит.

Диагностика иммунодефицитов. Из анамнеза выявляют синдромы внезапной младенческой смертности, повышенную частоту онкологических, инфекционных заболеваний, для иммунодефицита характерна задержка психомоторного и физического развития. При объективном исследовании отмечается отсутствие или резкое уменьшение небных и глоточных миндалин, периферических лимфатических узлов. Имеются проявления кандидоза кожи, слизистых оболочек, часто отмечается хронический гнойный отит. Клеточный иммунодефицит часто сопровождается изъязвлением кожи и слизистых оболочек. Недостаточность фагоцитоза проявляется гнойными инфекциями кожи, подкожно-жировой клетчатки; при иммунодефиците часто выявляется хроническая неспецифическая пневмония с бронхоэктазами, проявления тяжелого атопического дерматита. При клеточном иммунодефиците часто отмечаются вирусные энцефалиты, артралгии по типу ревматоидного артрита. Лабораторная диагностика. В ОАК: лейкопения, тромбоцитопения, абсолютная и относительная лимфопения. Иммунодефициты, связанные с нарушением фагоцитоза, часто характеризуются высоким лимфоцитозом. При иммунодефиците гуморального профиля при иммунологическом обследовании выявляют снижение Ig трех классов или одного класса. При исследовании CD маркеров (диагностика клеточного иммунитета) выявлено (метод цитопроточной флоуметрии) снижение основных популяций иммунокомпетентных клеток. Проводят исследование общей активности комплемента и его компонентов.

Иммунопатологические реакции I (реактивного) типа гиперчувствительности. По данному типу протекают атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, отек Квинке, поллиноз, анафилактический шок и ряд других аллергических заболеваний. Основа данных заболеваний – выработка IgE, продукция которого контролируется Th₂, они продуцируют Il-4, 13, 15. В первую (иммунологическую) стадию синтез Ig переключается на IgE, в патохимической стадии после повторного поступления антигена происходит высвобождение БАВ (гистамина, серотонина, нейтральной протеазы, факторов хемотаксиса, метаболитов арахидоновой кислоты – простагландинов и лейкотриенов). Эти факторы формируют хроническое аллергическое воспаление. Во время патофизиологической стадии проявляется последствия высвобождения медиаторов, формируется хроническое аллергическое воспаление. Диагностика. Аллергологический анамнез дает представление о наличии или отсутствии аллергического заболевания, а также ориентирует на поиск причинно значимых аллергенов. ОАК: умеренная эозинофилия. Используется исследование мокроты и носовых секретов на повышенное содержание эозинофилов. Определение общего IgE подтверждает диагноз атопического заболевания. К методам специфической диагностики относят кожные скарификационные тесты, пробы уколом, провокационные ингаляционные, назальные пробы. Выявление специфических IgE подтверждает сенсибилизацию.

Следующие типы гиперчувствительности (II, III, IV) лежат в основе аутоиммунных заболеваний, системных заболеваний соединительной ткани, некоторых заболеваний почек, крови и т.д.

Гиперчувствительность II типа обусловлена цитотоксическими реакциями. У детей по данному типу протекают аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, хронический активный гепатит В, неспецифический язвенный колит, аутоиммунные тиреоидиты. С данным типом связаны гематологические нарушения при системной красной волчанке (СКВ), дерматомиозите, системной склеродермии, ювенильном ревматоидном артрите. Классический пример иммунопатологических реакция II типа у детей – реакция на переливание иногруппной крови, а также гемолитическая болезнь новорожденных. В иммунологической стадии клетки с измененными компонентами клеточной мембраны, они приобретают аутоантигенные свойства, во второй стадии происходит активизация компонентов комплемента – основных медиаторов иммунопатологических реакций данного типа. Выделяются лизосомальные ферменты, реализуется АТ зависимая цитотоксичность, основные клетки-мишени – клетки крови (в т.ч. эритроцит). В третьей стадии происходит повреждение и гибель клеток крови.

Иммунопатологические реакции III (иммунокомплексного) типа. Причины данного типа иммунокомплексных реакций – экзо- и эндоаллергены; лекарственные средства, некоторые сыворотки, пищевые продукты, пыльцевые антигены. В первой стадии в ответ на появление антигена образуются преципитирующие IgG и IgM. В следующей патохимической стадии выделяются основные медиаторы данного типа реакций, среди которых основную роль играют компоненты комплемента С3, С4, С5, вызывающие иммунную адгезию, большую роль играют кинины, факторы из лизосом, внутрисосудистое свертывание. В третьей стадии формируется иммунное воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией. Классический пример – феномен Артюса (сывороточная болезнь). Указанный тип иммунопатологических реакций проявляется при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ, ювенильный ревматоидный артрит, системная склеродермия, гломерулонефрит, геморрагический васкулит, а также некоторые заболевания легких, миокарда и суставов.

IV тип гиперчувствительности – реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Проявления данного типа клеточные, а не гуморальные факторы повышенной чувствительности. Прототип реакции – проба Манту. В ответ на антигенную стимуляцию происходит пролиферация и созревание Th, дифференцирующихся в Th₁-лимфоциты (CD8⁺). Медиаторами данного типа гиперчувствительности являются цитокины IL-1, TNFα, IFNγ, привлекающие моноциты и макрофаги крови. Основа гиперчувствительности замедленного типа – мононуклеарная инфильтрация. В качестве эффекторов ГЗТ могут выступать цитотоксические Т-лимфоциты. ГЗТ приобретает характер повреждающей реакции. У детей данный тип гиперчувствительности играет важную роль в патогенезе таких заболеваний как СКВ, ювенильный ревматоидный артрит, системная склеродермия другие иммунопатологические реакции.

Диагностика аутоиммунных заболеваний. В клинике выявляют системность процесса. Лабораторная диагностика: резкое увеличение СОЭ, С-реактивный белок связан с активностью процесса, ревматоидный фактор специфичен для детей с ювенильным ревматоидным артритом, используются методы выявления специфичности аутоантител, определяются антитела, нативная ДНК, одноцепочечная ДНК, экстрагированные ядерные антигены. Исследуют гемолитическую активность комплемента, уровень его компонентов, выявляют криоглобулины, характерные для аутоиммунных заболеваний. Проводят пробу Кумбса (II тип), при иммунологическом исследовании выявляют IgG и IgM (III тип), интегрированный показатель участия иммунных комплексных механизмов (уровень ЦИК). Исследуют антитела системы HLA.