Белорусский государственный медицинский университет

Кафедра фармакологии

Первый шаг

в антибиотикотерапию

Лекция для студентов

2011/2012 уч.год

Ключевые понятия

Химиотерапевтические средства 

ЛС, оказывающие селективное цитотоксическое действие на возбудителей инфекционных, паразитарных заболеваний и опухолевые клетки.

ХС: Антибактериальные; Противовирусные; Противогрибковые; Антипротозойные; Противоглистные; Противоопухолевые.

А/бактер.: антибиотики (АБ),

сульфаниламиды (СА), хинолоны, фторхинолоны, нитрофураны, оксихинолины, нитроимидазолы.

Средства выбора (основные,первого ряда);

резервные средства, препараты второго ряда

Эмпирическая (вероятностная) антимикробная терапия  начальная терапия инфекции до установления этиологического диагноза.

Противомикробная химиопрофилактика  использование ХС с целью уменьшения риска возникновения инф. заболеваний/осложнений.

Комбинированная антимикробная терапия  использование двух и более ХС для потенцирования или расширения антимикробных эффектов.

Ступенчатая (sequential, step-down) терапия 

2х этапное применение п/микробных пр-тов с переходом с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клин. состояния пациента.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) Наименьшая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л), которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9% м/о от исходного уровня в течение определенного периода времени.

Минимальная подавляющая/ингибирующая концентрация (МПК/МИК) Наименьшая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л), способная подавить видимый рост м/о in vitro в течение 18-24ч инкубации.

МПК₅₀ / МИК₅₀ и МПК₉₀ / МИК₉₀ Минимальная

подавляющая/ингибирующая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л) для 50% и 90% исследованных штаммов соответственно.

Неферментирующие бактерии Гр^- бактерии, не ферментирующие глюкозу. К этой группе относятся Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и некоторые другие.

Чувствительный м/о  не имеет мех-мов резистент. к пр-ту и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, отмечается хор. эффективность при использовании стандартных доз АБ. Терапевт. доза (ТД )> МПК в 2-4-10 раз.

Резистентный м/о  имеет мех-змы резистент.

к данному пр-ту, и при лечении инф., вызванных этим возбудителем, нет клин. эффекта даже при использовании максимальных ТД А/Б.

Умеренно-резистентный м/о  по своей чувств-сти занимает промежуточное положение между чувствительн. и резистент. штаммами и при лечении инф., вызванных этим возбудителем, хор. клин. эффективн. наблюдается только при использовании высоких ТД пр-та или при локализации инфекции в месте, где АБ накапливается в высоких концентрациях.

Метициллинорезистентный S.aureus (MRSA) Штаммы S.аureus, резистент. к метициллину (оксациллину). Истинные MRSA содержат ген резистент. тесА, обусловлив. изменение ПСБ.

MRSA нечувствительны ко всем -лактамным АБ: пенициллинам, в т.ч. ингибиторозащищенным, цефалоспоринам I-IV поколений и карбапенемам.

Кроме того, MRSA обычно резистент. к АБ др. классов (макролидам, линкозамидам, тетра-циклинам, аминогликозидам и др.), поэтому их еще называют «множест.-резистент. стаф-кокки».

Перекрестная резистентность (ПР)

Резистентность м/о к антимикробным пр-там одного хим. класса (например, к нескольким представителям аминогликозидов и т.д.).

Ассоциированная резистентность

Резистентн. м/о к антибактериальным пр-там более чем одного хим. класса одновременно (например, к -лактамам и аминогликозидам одновременно).

-лактамазы. Бактер-ные ферменты, способные инактивировать -лактамные А/Б.

По локализации кодирующих их генов в микроб-ной клетке: хромосомные и плазмидные.

По субстратной специфичности выделяют пенициллиназы, разрушающие пенициллины; цефалоспориназы, разрушающие цефалоспорины; -лактамазы широкого спектра действия и

-лактамазы расширенного спектра действия.

-лактамазы широкого спектра действия

Бактер-ные ферменты, вырабатываемые в основном представителями семейства Entero- bacteriaceae и некоторыми неферментирующими бактериями, способные инактивировать пенициллины, включая аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин),

антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и др.),

цефалоспорины I поколения и цефаклор (II).

-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) Бактер-ные ферменты, вырабатываемые м/о семейства Enterobacteriaceae (в основном K.pneumoniae, E.coli, реже другими энтеробактериями), способные инактивировать -лактамные АБ различных классов: пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений, кроме цефамицинов (цефокситин, цефотетан) и карбапенемов.

Эффлюкс М-зм микробной резистентности, заклю-чающийся в активн. выведении АБ из микробной клетки.

Антибиотики/Пробиотики (эубиотики)  бактериальные пр-ты на основе эубиотных микробных культур.

Пенициллиносвязывающий белок (ПСБ)

ПСБ называют ферменты м/о: транспептидазы и карбоксипептидазы. Мишень действия -лактамных АБ.

Постантибиотический эффект

Временное прекращение размножения м/о (в сравнении с контрольн. популяцией, содержащей такое же число м/о) после ограниченного периода воздействия АБ. Измеряется в мин и ч.

Бактерицидное/бактериостатическое действие

Нозокомиальная инфекция

Суперинфекция, микст-инфекция, дисбактериоз

Химиотерапия vs фармакодинамической терапии

Ф/динамич. терапия оперирует на уровне архитектуры функциональных систем

Ф/динамич. эффекты, как правило, обратимы

Для х/тер. наиболее ценны агенты с max необратимым д-вием

Ф/динамич. ср-ва вызывают градуальный ответ систем организма

Для ХС наиболее желателен эффект типа «все или ничего»

Ф/динамич. терапия имеет патогенетич. направленность:

вмешиваясь в течение заб-ния, ф/динамич. ср-ва вызывают остановку или замедление его развития

Х/тер. имеет этиотропную стратегию:направлена на уничтожение возбудителя или трансформированных клеток организма

Эссенцильные признаки рациональной химиотерапии инфекций:

 Терапевтическая и экономическая эффективность

 + предотвращение селекции резистентных штаммов

Девиз химиотерапевта: «Найди микроб и убей его»

Бактерии бывают разные: голубые и красные

Гр−

Липопротеид

Тейхоевая кислота

Гр+

Полисахаридные цепи

Поперечные

пептидные связи

Белок

Enterobacteriaceae (киш. палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, серрация),

НГОБ: псевдомонада,ацинетобактер

гем. палочка,нейссерии, спирохеты, микоплазмы

Стрептококки, стафилококки, пневмококки, энтерококки, клостридии, микобактерии,

коринебактерии, лактобациллы. листерии, актиномицеты, бациллы

Избирательная токсичность хс

Уникальные метаболические пути

Синтез клеточной стенки

Утилизация ПАБК

Кинетика метаболизма и клеточного цикла

Различный аффинитет и чувствительность мишеней к ХС

Ингибирование транспортных систем

Антиметаболиты

Летальный синтез

Фармакокинетические различия

Различия в проницаемости (доступность мишени)

Различия в распределении

Большие размеры хозяина

Принципы рациональной х/терапии

Врач-химиотерапевт  м/о  пациент  ХС

1.Возбудитель должен быть чувствителен к аб.

 Микробиологический (бактериологический) диагноз → определение возбудителя и его чувств-сти к АБ

 Правило «НАИЛУЧШЕГО ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ»  референтные таблицы с учетом региональных популяционных особенностей и характера

антибактериальной чувствительности

2. Учет факторов пациента:

 Аллергоанамнез

 Функции почек и печени

 Иммунокомпетентность

 Переносимость АБ при р.о. приеме, жалобы пациента

 Тяжесть состояния

 Возраст, пол

 Беременность

 Вскармливание ребенка

 Оральные контрацептивы

3. Применение адекватных режимов дозирования:

 АБ должен создавать терапевт. [С] в очаге инф. (учесть локализацию инф., ф/к-ку и ф/д-ку АБ,

дозу, способ введения и побочные эффекты)

 тяжелые инф. → бактерицидный АБ;

< тяжелые → бактериостатический

 время начала лечения:

крайне тяжелые (сепсис, менингит, быстропрогрес- сирующая анаэробная инф. и т.д.) → немедленно

тяжелые состояния (угроза жизни) → сразу после взятия материала на посев;

< тяжелые → возможна отсрочка до определения м/о и его чувствительности;

 путь введения: тяжелые состояния → в/в;

в остальных случаях в/м или р.о.

 оценка в динамике клин. течения инф.

 длительн. и хар-р течения инф.

(острая, хрон., бак/носительство)