АБ ─ β-ЛАКТАМЫ

β-ЛАКТАМНОЕ КОЛЬЦО

КОЛЬЦО

(Фармакофор)

Тиазолидиновое (ПЦ)

Дигидротиазиновое (ЦФ)

Пятиатомное ненасыщен-ное (КАРБАПЕНЕМЫ)

ТП

Детерминанты активности -Л

Концентрация в сыворотке и/или очаге инфекции

Диффузия БЛА: капсула и пептидогликан (Гр+);

пориновые каналы внешней мембраны (Гр⁻).

Мишень действия БЛА в микробной клетке:

транс- и карбоксипетидазы (ПСБ; 40-12 кДа; 3-6/клетку)

Локализация ферментов гидролиза БЛА (бета-лактамаз):

 периплазматическое пространство (Гр⁻),

 свободная диффузия в культуральную среду (Гр+).

Активность β-лактамаз (β-ЛМЗ) разного типа

Субстратный профиль → ПЦ/ЦФ. β-ЛМЗ гидролизуют:

типа 1а − преимущественно ЦФ,

типа 3а − ЦФ/ПЦ, исключая оксациллин,

типа 4с − ЦФ/ПЦ (включая пенициллиназоустойчивые).

Локализация кодирующих генов:

Хромосомная  распространение резистент. клона внутри штамма

Плазмидная  распространение внутри и межвидовое

Фармакофор → β-лактамный цикл

Дозозависимый бактерицидный эффект на основе антипепдидогликанового механизма

β-ЛАКТАМЫ

Механизм действия БЛА:

связывание с ПСБ → ↓ реакции транспептидирования, остановка синтеза пептидогликана и формирование дефектов клеточной поверхности;

затем активация аутолитических ферментов кл. стенки → осмотич. лизис клетки.

Бактерицидное действие проявляется только во время активного синтеза пептидогликана.

Ингибиторы ß-лактамаз

Ингибиторы  ß-лактам. АБ с min а/бакт. активностью,

необратимо связывающие ß-ЛМЗ ("суицидное" ингибир.)

 Кпавулановая кислота

 Сульбактам

 Тазобактам

Комбинированные (защищенные) ß-лактамы

Амоксиклав (амоксициллин+калия клавуланат),

Уназин (ампициллин+сульбактам),

Тазоцин (пиперациллин+тазобактам).

Природные (биосинтетические) ПЦ

Узкий спектр: Гр+ (Str, Pneum, Staph.) и Гр⁻ (спирохеты, нейссерии), анаэробы (клостридии, пептострептококки, фузобактерии), палочки сибирской язвы,

палочки дифтерии, актиномицеты.

Резист: Staph. epiderm и aureus, энтерококки,

Staph-продуценты -ЛМЗ.

Наибольшая чувствительность у стрептококков, пневмококков, менингококков (пр-ты выбора)

Бициллины  пролонгированные пр-ты БПЦ

Лечение и проф-ка инф., вызван. Str.pyogenes,

ревматизма, сифилиса.

Феноксиметилпенициллин (ПЦ V) < активен (в 5-10 раз), кислотоустойчив → применяют внутрь.

Недостатки биосинтетических ПЦ:

1. Узкий п/микроб. спектр. 2. Разрушаются -ЛМЗ.

3. Малый T_1/2. 4. Гидролиз в кислой среде (вводят парентер.).

5. Множественные резистентные штаммы.

П.: S.pyogenes (скарлатина, рожа, тонзиллит);

S. рnеит. (пневмония, менингит, сепсис), инф. эндокардит

(+ аминогликозиды); менингокок. инф., сифилис,

сибирская язва, дифтерия, лептоспироз, клещевой боррелиоз, газовая гангрена, актиномикоз.

Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые)

Полусинтетические пенициллиназоустойчивые

Первый пр-т этой группы  метициллин

В настоящее время применяют:

флуклоксацилин, диклоксациллин, клоксациллин> оксациллин

Спектр БПЦ (но < эффективны)+ ↑ активн. в отнош.

-ЛМЗ-продуцирующих стаф., в т.ч. PRSA

Нет эффекта в отнош. MRSА (экспрессия атипич. ПСБ,

а не индукция -ЛМЗ).

Парентер. введение предпочтительнее приёма внутрь, т.к. степень их всасыв. в ЖКТ колеблется в широких пределах.

Нозокомиальные штаммы Staph. aureus, устойчивые

к метициллину и оксациллину, резистенты ко всем

другим  -ЛА (ЦФ, карбапенемы), а также к макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, фторхинолонам, аминогликозидам.

П. Тяж. стаф. инф.: пневмония, эндокардит, менингит, сепсис, инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов.

ЛВ: Антагонизм при сочетании с рифампицином.

Не смешивать с аминогликозидами

Аминопенициллины (широкого спектра действия)

ампициллин, амоксициллин:

Гр+ → спектр БПЦ (исключ.− бледная трепонема)

Гр^: энтерококки, сальмонеллы, шигеллы, индол(-) протей,

кишечная палочка, гемофильная палочка.

По д-вию на Гр+, спирохеты и анаэробы: БПЦ>АМОЦ>АМПЦ>ОКСЦ.

Не д-вуют на -ЛМЗ-продуцир. стаф. → применяют комбинир пр-ты:

Аминопенициллины + антистафилокковые или ингибиторы -ЛМЗ.

АМОЦ: лучше всасываемость, биодоступность, переносимость,

> активен при пневмокок. инф. (накопление в мокроте в 1,5-2 раза >)

П.: острый отит, синусит, обострение ХБ, ВнеБ пневмония;

инф. МВП и ЖВП; проф-ка бак.эндокардита;

эрадикация Helicobacter при ЯБ (АМОЦ); шигеллез, сальмонеллез; менингит, гнойн.инф. кожи и мягких тканей и др.

Антипсевдомонадные ПЦ

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин)  активны в отнош. синегной. палочки и индол (+) протея.

Бактероиды чувств. к большим дозам карбоксипенициллинов,

но такие же дозы бензилПЦ более эффективны.

Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин)  активнее карбоксипенициллинов в отнош. синегной. палочки и клебсиел.

Все а/пм ПЦ разрушаются ß-ЛМЗ → неэффективны в отнош. продуцентов.

П.: Cинегнойная инф.

Мециллинамы (пивмециллинам)

 Пивмециллинам гидролизуется до мециллинама, кот. является активным в-вом.

 Значительная активность в отнош. Гр⁻ бактерий, включая кишеч. палочку, клебсиеллу, энтеробактерий, салмонеллу.

 Не активен в отнош. синегной. палочки или энтерококков.

П.: инф. МВП.

Побочные эффекты ПЦ:

1. Аллергические реакции  наиболее часто на природные ПЦ, изоксазолилПЦ, аминоПЦ

Редко: перекрестная аллергия, в т.ч. внутригрупповая

2. Нейротоксические эффекты:

(в высоких дозах, при эндолюмбальном введении)  судороги,

менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонизм с ГАМК)

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины 

дисбактериоз; острый интерстициальный нефрит;

тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения и др.

Цефалоспорины: четыре поколения борьбы за спектр

 1^е место среди ХС по частоте применения

 Широкий спектр антимикроб. д-вия.

 Малоактивны в отнош.: энтерококков, MRSA, листерий, легионелл, хламидий, микоплазм, клостридий.

 Устойчивы к -ЛМЗ стаф. (ЦФ I и II) и Гр⁻ бактерий (ЦФ III и IV)

 Хор. переносимость, низкая частота побочных р-ций

Ф / к - ка: Больш-во кислотонеустойчиво, плохо всасыв. из ЖКТ.

Распределяются в лёгкие, серозные полости, проникают ч/з плаценту, капсулы абсцессов, относительно слабо через ГЭБ

(50% от сывороточной [С] при менингите). Лучше проникают в ткани ЦФ III (кости, ГЭБ). Обратимо связываются с белками. Метаболизируются деацетилированием цефалотин и цефотаксим. Другие ЦФ, по-видимому, экскретируются в неизмененном виде. Выводятся в основном почками;

с желчью – цефоперазон, цефтриаксон.

Продолжительность антибактериального действия ─

ЦФ I: 3 -4ч; ЦФ II: 6-8ч; ЦФ III: 12-24ч; ЦФ IV: 8-12ч

Цефолоспорины I-IV поколений см.классификацию)

ЦФ I − ↑ активн. в отнош. Гр+ бактерий и

несколько <, в отнош. Гр⁻ бактерий

ЦФ II − выше активн. в отнош. Гр⁻ бактерий,

но < , чем у ЦФ III

ЦФ III − менее активны в отнош. Гр+ кокков, чем, ЦФ I, но намного активнее в отнош. энтерококков, в т.ч.

β-ЛМЗ-продуцирующих

ЦФ IV − шире спектр и выше устойчивость к β-ЛМЗ,

чем у ЦФ III

Цефокситин (ЦФ II)  представитель гр. цефамицинов. Высокая активн. к бактероидам. По эффективн. при смешан. анаэробно-аэробных инф. (интраабдоминальные, малого таза, аспирационные пневмонии) не уступает комбинации аминогликозида с клиндамицином.

Менее активен в отнош. стафилококков и стрептококков, гемофильной палочки.

Показания к применению ЦФ:

 инф. кожи и мягких тканей, вызванные Staph. aureus и Str.pyogenes (ЦФ I);

 инф. почек и МВП (ЦФ II и III);

 инф. ДП (пневмонии, плевриты, абсцессы легких);

бактериальный менингит (ЦФ III),

 интенсивная терапия новорожденных (+ АМП);

инф. костей, суставов, кожи и мягких тканей (ЦФ III и IV);

 тяжелые госпитальные инф., септицемия, лихорадка неясного генеза (ЦФ IV).

Побочные эффекты:

1. Аллергические реакции (10-15% б-ных), в т.ч.

перекрестные (6-18%) на ПЦ.

Местно-раздражающ. д-вие. Диспепсич. расстройства.