Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты

Классические антагонисты мускариновых холинергических рецепторов (атропин и его аналоги) неизбирательны, т.е. блокируют все M-холинорецепторы независимо от их подтипа. В настоящее время выделяют два подтипа M-холинорецепторов (M1 и M2), различающиеся по плотности в различных органах. Синтезирован селективный (избирательный) блокатор M1-холинорецепторов — пирензепин (гастроцепин).

Неизбирательные антагонисты

Атропина сульфат вызывает блокаду M-холинорецепторов, делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончания постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервов. Атропин уменьшает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы, вызывает тахикардию и снижает тонус гладкомышечных органов. T1/2 атропина составляет от 1 до 1,5 ч, поэтому требуется частое (каждые 2-3 ч) введение препарата.

Атропин показан при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых путей, бронхоспазме.

Дозы атропина индивидуальны. Обычно применяют его в виде таблеток или порошка по 0,0005 г 1-2 раза в день, или по 5-10 капель 0,1% раствора перед едой 2-3 раза в день, или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора подкожно, внутримышечно, реже — внутривенно 2-3 раза в день в период обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и выраженном болевом синдроме.

Препарат нельзя назначать при глаукоме.

Близок по своим свойствам к атропину платифиллин, который в качестве спазмолитического средства нередко используется для фармакотерапии в виде таблеток по 5 мг или 0,2% р-ра.

Метацин относится к M-холиноблокаторам, в эффективности уступает атропину. Показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах гладкой мускулатуры кишечника.

Применяют его по 0,2 мг 1-3 раза в день или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора 2 раза в день. Метацин противопоказан при глаукоме.

Хлорозил является отечественным препаратом, превышающим эффект атропина по обезболивающему действию и проценту заживления язв. Его дозы составляют: 1 мл 0,1% 2 раза в день подкожно 6-8 дней, затем — в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4 раза 2-3 недели. В сочетании с антацидами препарат более эффективен.

Пропантелин бромид (пробантин) относится к холинолитикам пролонгированного действия. Пробантин применяется по 15 мг 3 раза в день до еды.

Пропантелин бромид назначают при язвенной болезни, остром панкреатите, при проведении эндоскопии.

Препарат противопоказан при глаукоме, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, тяжелом неспецифическом язвенном колите, рефлюкс-эзофагите и диафрагмальной грыже, миастении. Несмотря на подавление желудочной секреции, неселективные блокаторы M-холинорецепторов не имеют большого значения для лечения язвенной болезни. Это связано с тем, что они не тормозят секреторную функцию желудка в достаточной степени и уменьшают панкреатическую секрецию. Кроме того, антисекреторный эффект неизбирательных блокаторов M-холинорецепторов выражен лишь при назначении максимальных доз, что сопровождается побочными эффектами (сухость во рту, нарушения аккомодации, тахикардия, расстройства мочеиспускания) и препятствует их широкому назначению.

Блокаторы M-холинорецепторов нормализуют моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связан их анальгезирующий эффект. Показанием к их применению служит выраженная, особенно ночная, боль. Они могут также использоваться при синдроме Золлингера — Эллисона, обеспечивая в сочетании с блокаторами H2-рецепторов гистамина более выраженное торможение секреторной функции желудка, чем при использовании одних блокаторов H2-рецепторов гистамина.

Избирательные антагонисты M-холинорецепторов

В настоящее время признана теория о существовании двух подтипов мускариновых рецепторов (M1 и M2). Был синтезирован новый высокоселективный блокатор M1-рецепторов пирензепин (гастрозепин). По химическому строению гастрозепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью он отличается относительно низкой липофильностью. В то же время препарат обладает хорошей гидрофильностью, что увеличивает полярность молекулы. Указанные физико-химические свойства гастрозепина определяют особенности его фармакокинетики: относительно низкую биодоступность, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие выраженных межиндивидуальных колебаний в абсорбции, распределении и элиминации препарата, низкий уровень метаболизма в печени. Выделяется в основном с желчью. Гастрозепин не угнетает систему цитохрома P450, что позволяет применять его при хронических поражениях печени.

Эти особенности определяют однотипный характер клиренса гастрозепина у здоровых лиц. T1/2 равен около 10 ч, максимальная концентрация наблюдается через 2 ч, а в терапевтических границах его уровень сохраняется от 24 до 48 ч. У больных с язвенной болезнью имеется существенное различие по параметрам кинетики гастрозепина. В условиях патологии есть основания полагать, что может меняться как проницаемость клеточных мембран для гастрозепина, так и его физико-химические характеристики, которые во многом зависят от pH среды (растворимость, гидрофобность, фазовое распределение), что не может оказывать влияния на кинетические параметры препарата. При замедлении T1/2 гастрозепина могут развиваться побочные реакции: сухость во рту, нарушение аккомодации, сонливость в результате прогрессирующего повышения концентрации препарата в крови.

Он слабее, чем атропин, подавляет секрецию соляной кислоты (базальную и стимулированную), но не блокирует продукцию защитной слизи и ферментов, улучшает микроциркуляцию в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, подавляет интрагастральный протеолиз, т.е. выступает как цитопротектор и не имеет тех побочных действий, как атропин (за исключением сухости во рту, послабления стула в ряде случаев).

Его можно применять у больных с глаукомой, аденомой простаты.

Интервал между терапевтической и токсической дозами широкий (побочные явления появляются в виде вестибулярных расстройств при пике концентрации 200 мг/мл и выше).

У больных язвенной болезнью и синдромом Золлингера — Эллисона препарат вначале лучше вводить внутримышечно или внутривенно по 10 мг 2 раза (утром, вечером) 7-8 дней и 1 таблетку в обед; затем по 1 таблетке 2 раза в день.

Если препарат назначается в таблетках, то по 1-2 таблетки утром и 2 таблетки вечером, а по стихании болей — 1 таблетка 2 раза перед едой — по 4-5 недель. Иногда используют препарат и более длительное время — 3-4 мес.

Метоклопрамид и сульпирид

Метоклопрамид (церукал, реглан) является дериватом ортопрокаинамида. Механизм действия препарата связан с блокадой допамин-рецепторов и подавлением высвобождения ацетилхолина. Препарат подавляет рвотный рефлекс, тошноту, икоту и моторную функцию желудка. На продукцию HCl и пепсина не влияет.

Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биоусвояемость составляет около 80%, через 1 ч после приема наблюдается пик концентрации в крови, где 40% препарата связано с белками, остальное количество — с форменными элементами. С мочой экскретируется 20% метоклопрамида в неизмененном виде, метаболиты его представлены сульфатированными соединениями и глюкуронидами. Почечный клиренс препарата равен 0,16 л/кг.ч, общий — 0,7 л/кг. T1/2 препарата составляет 3,5-5 ч и зависит от дозы препарата и способа его введения. Объем распределения равен 3 л/кг массы тела. У больных с почечной недостаточностью выведение препарата резко замедлено.

Метоклопрамид показан при рвоте различного происхождения, икоте, тошноте, комплексном лечении язвенной болезни, дискинезии органов брюшной полости, метеоризме. Используется как вспомогательное средство при рентгенодиагностических исследованиях.

Препарат принимают внутрь по 5-10 мг 2-3 раза в день до еды, внутримышечно или внутривенно вводят по 2 мл (10 мг) 2-3 раза в день.

Побочные действия в виде экстрапирамидных симптомов наблюдаются редко (1%), но часто у детей.

Вследствие усиленного пассажа лекарств через желудочно-кишечный тракт уменьшается всасывание ряда лекарств (дигоксин, окситетрациклин, фенацетин и т.д.).

Сульпирид (эглонил, догматил) близок по происхождению и фармакологическим свойствам метоклопрамиду, однако является селективным антагонистом допамин-рецепторов. Оказывает противорвотное действие, умеренный антисеротониновый эффект, обладает слабыми антидепрессивными (нейролептическим, тиолептическим и стимулирующим) свойствами.

Сульпирид применяется в психиатрии. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки его принимают внутрь по 100-300 мг/сут или по 2 мл 5% раствора 2 раза в день.

Среди побочных явлений наблюдаются пирамидные нарушения, возбуждение, нарушения сна, повышение артериального давления; нарушение менструаций, редко галакторея и гинекомастия вследствие усиления синтеза пролактина. Ускоряет половое созревание у детей, поэтому детям до 16 лет назначать не рекомендуется.

Сульпирид противопоказан при феохромоцитоме, выраженной артериальной гипертонии.