Классификация в-адреноблокаторов

I. Некардиоселективные (В₁ и В₂- рецепторы)

1. Без собственной симпатомиметической активности:

пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал табл. по 10 и 40 мг (сут. доза - 480 мг) надолол (коргард) табл. по 80 мг

тимолол

тобанум табл. по 5 мг

2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность

Окспренолол ( транзикор ) табл. По 20 мг (сут. Доза -

120-240 мг

пиндалол (вискен) табл. по 5 мг (15 мг/сут)

II. Кардиоселективные (только на В₁ - рецепторы)

1- Без собственной симпатомиметической активности:

талинолол (корданум) табл. по 50 иг (200-400-600 мг/сут)

метапролол (беталок) табл. по 50-100 мг

(150-400 мг/сут)

атенолол (тенолол, тенормин, бетакард)

табл. по 60 и 100 мг (50 - 100 мг/сут)

2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность

ацебутолол (сектраль) табл. по 200 мг и 400 мг

(400 - 900 мг/сут )

Кинетика:

При длительном приёме В-адреноблокаторов возникает кумуляция ("накопление") аффекта, причины которой кроютса в особенностях их кинетики:

1. В-адреноблокаторы - это высокопрофильные вещества, поэтому они глубоко проникают вглубь клетки через липидные биослои мембран и надолго задерживаются в тканях.

2. Для них характерен высокий процент связи с белками плазмы крови - до 80% - 90%. Под влиянием различных факторов (лихорадка и т.д.) уровень белков и в значительной мере степень связи с ни­ми может варьировать: при высокой степени связывания - низкий аф­фект В-адреноблокатора, при низкой степени связывания - развитие побочных эффектов.

3. Метаболизируютоя В-адреноблокаторы с помощью оксидата пе­чени с образованием активного метаболита 4-гидроксипропранолола. Но при длительное приеме В-адреноблокаторы ингибируют оксидазы печени и в результате снижается их метаболизм в печени. Активность оксидаз печени варьирует у разных людей. Следовательно, наблюда­ется разная индивиду-альная чувствительность к препаратам этой группы: при исходно низкой активности оксидаз печени отмечается высокая эффективность препарата (высокая индивидуальная чувствительность к нему), при исходно высокой активности оксидаз пече­ни - низкая эффективность препарата и, соответственно, низкая чувствительность к нему.

Фармакодинамика некардиоселективных в-адреноблокаторов без собственной симпатомиметической активности:

-рецепторы сердца	Побочные действия, противопоказания
Отрицательный хронотропный эффект ( ЧСС) Механизм: конкурентный антагонизм адреналину	Брадикардия, Синдром слабости синусового узла (ССУ)
Отрицательный инотропный эффект ( сократимости, СВ) Механизм: антагонизм действию адреналина, в меньшей степени – мембранстабилизирующее действие)	Тяжелая степень сердечной недостаточности, особенно резистентная к терапии (Н111 ст.)
Отрицательный дромотропный эффект (проводимости) на уровне A-V соединения, при ИБС – также в левом желудочке (влияние на проводимость ишемизированного миокарда)	3. A-V блокады
Отрицательный батмотропный эффект (возбудимости) Механизм: возбудимости эктопических центров, возбудимости волокон Пуркинье, автоматизма синусового узла мембранстабилизирующее действие, времени реполяризации в большей степени, чем эффективного рефрактерного периода	4.Показание: нарушение ритма – желудочковые и наджелудочковые (антиаритмическое действие)
Влияние на коронарный кровоток: (2-рецепторы) снижается вследствие уменьшения работы сердца. -адреноблокаторы могут потенцировать вазоспазм при исходном нарушении реактивности сосудистой стенки	Противопоказание: Спонтанная (вазоспастическая) стенокардия
Внесердечные эффекты на 1-рецепторы:
1-рецепторы в адипоцитах (жировая ткань) Механизм: усиливает липолиз ТГ сыворотки крови, ХС в ЛПОНП (что оказывает атерогенное влияние), ХС в ЛПВП, содержания апопротеидов А1 и А11 в ЛПВП	Атерогенные сдвиги в липидном спектре крови
-рецепторы желудочно-кишечного тракта: Снижение кислотности желудочного сока	Показаны в комплексной терапии при гиперацидных состояниях

Блокада 2-рецепторов (локализация)	Побочные действия, противопоказания
1. ЦНС – седативный эффект, АД	1. Снижение реактивности внимания
2. Бронхи - тонуса бронхов, усиление бронхоспазма при исходно изменен- ной реактивности бронхов	Бронхоспазм: бронхиальная астма, обструктивный бронхит и др. обструктивные заболевания легких
3. Периферические сосуды: ОПСС (вазоконстрикторный ответ на СВ) спазм при исходно измененной реак- тивности сосудистой стенки	ОПСС, спазм: облитерирующий эндоартериит, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, болезнь и с-м Рейно, периферическая ангиопатия при сахарном диабете
Поджелудочная железа: Механизм: Блокирует -рецепторы pancreas и тормозит выделение инсулина При введении инсулина - сахара крови. Но -адреноблокаторы уменьшают скорость подъема сахара крови	4. Сахарный диабет (СД) У нелеченных больных с СД – гипергликемическая кома. На фоне терапии СД (инсулином, препаратами per os), при голодании – гипогликемия, маскировка ее симптомов.
5. Почки: активности ренина плазмы крови, некоторое фильтрации и в результате – задержка Na и воды	Показание: артериальные гипертензии (у 11% больных АД в первые 2 недели курса)
6. Матка: повышение тонуса	6. Угроза прерывания беременности
7. Снижение агрегации и тромбоцитов (косвенно тормозят, т.к. в тромбоци- тах нет рецепторов)	7. Улучшение микроциркуляции миокарда

Показания к назначению:

1. Классическая стенокардия (атеросклеротическое поражение коронарных артерий)

Механизм антиангинального эффекта: ЧСС + сократимости + АД - работы сердца - потребности миокарда в кислороде + улучшение микроциркуляции миокарда.

2. Артериальные гипертензии

Механизм: В-адреноблокаторы - нейротропные средства центрального и периферического (смешанного) действия:

1. блокада В₂-рецепторов ЦНС - АД, седативное действие

2. блокада В₁-рецепторов сердца - СВ - АД

3. снижение активности ренина

4. увеличение синтеза ПГЕ (простациклина -вазодилататора) через 6-8 недель.

Гипотензивный эффект у большинства больных проявляется через 2 недели, так как этому препятствует высвобождение катехоламинов из надпочечников, ОПСС в ответ на снижение СВ за счет отрицатель­ного инотропного эффекта, задержка Na и воды. В результате этих эффектов у 11% больных может проявиться ранний прессорный эффект. Через 2 недели АД снижается, поскольку под действие В-адреноблокаторов повышается чувствительность барорецепторов, сниженная у больных с гипертонической болезнью. Отдаленный гипотензивный эф­фект наблюдается через 6-8 недель терапии за счет увеличенного высвобождения ПГЕ (простациклина), что сопровождается снижением ОПСС, уменьшением реабсорбции Na и воды; в этот период происходит также системное снижение активности симпатической нервной системы.

3. Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма.

4. Идиопатические кардиомиопатии - улучшение под действием В-адреноблокаторов диастолической функции миокарда.

5. Кардиопатии с тахикардитическим синдромом (тонзиллогенная, дисгормональная кардиопатии).

Рекомендации по курсовому лечению:

Классическим препаратом этой группы является пропранолол (анаприлин; обзидан, индерал). Выпускается в табл. по 10 мг и 40 мг. Но в практике лечения больных ИБС в качестве первой разовой лечебной дозы рекомендована доза 40 мг. Доза же 10 мг не дает достаточного антиангинального эффекта при ИБС у подавляющего большинства больных. Рекомендуемая максимальная разовая доза - 160 мг (480 мг/сут.). Но в связи с большим спектром побочных действий рекомендуют начинать терапию с 3-х дневной вводной фазы: по 20 мг 3 раза в день; от этих доз не ждут проявлений антиангинального эффекта - фаза рассчитана на выявление болъных, чувствительных к побочным действиям препарата.

Максимум действия пропранолола - через 2 часа, продолжитель­ность действия 5-6 часов.

Для В-адреноблокаторов характерен ярко выраженный синдром "отмены". Необходимо обязательно предупредить больных об опасности резкого прерывания приема лекарства. Отрицательные эффекты при отмене препарата возникают достаточно быстро с развитием ухудшения течения ИБС: стенокардии вплоть до:

1. нестабильной стенокардии острого инфаркта миокарда;

2. желудочковой тахиаритмии;

3. внезапной смерти по механизму фибрилляции желудочков.

Причина синдрома «отмены» заключается в том, что после приема даже малых доз В-адреноблокаторов резко повышается чувстви­тельность В-адреноблокаторов к катехоламинам, при отмене происхо­дит также повышение агрегации тромбоцитов,

Рекомендуется отменять В-адреноблокаторы в течение 2-3 не­дель, постепенно: 1-я неделя – 50%, 2-3 неделя - 50%; при этом последняя суточная доза перед отменой не должна превышать 20-30 мг/сут. Производить отмену лучше под "страховкой" другой группы препаратов. Если на фоне отмены учащаются приступы стенокардии, необходимо приостановить отмену, повысить дозу, дождаться улучше­ния и тогда отменять в более медленном темпе.

Стабильность эффекта на курсе В-адреноблокаторов:

Для этой группы препаратов характерно развитие кумуляции (накопление) эффекта при длительном курсовом приеме. В связи этим нередко приходится идти на снижение дозы на курсе - переход на поддерживающие дозы, ориентируясь на клиническое состояние больного и показатели ЧСС. Допустимо на фоне приема В-адреноблокаторов достигать снижения ЧСС до 45 уд/мин. при условии хорошего субъективного состояния больного (отсутствие головокружения, го­ловной боли, общей слабости и т.д.). Следовательно, именно субъективная переносимость дозы является критерием клинического под­бора курсовой дозы. Необходимо проводить ЭКГ-контроль, а больным с сердечной недостаточностыо - эхокардиографический контроль за размерами полостей сердца и ФВ.

Наибольший интерес из этой подгруппы В-адреноблокаторов представляет препарат надолол (коргард), имеющий ряд преимуществ:

1. Пролонгированное действие в течение 24 часов.

2. Некардиоселективный В-адреноблокатор без собственной симпатомиметичской активности выпускается в табл. по 40 мг и 80 мг; антиангинальный эффект 80 мг надолола выше эффекта 40 мг пропранолола.

3. Препарат не метаболизируется в печени, выделяется с мочой в неизменном виде. В связи с этим требует осторожности при ХПН.

Кардиоселективные препараты

Кардиоселективные препараты (талинолол, метопролол, атенолол) избирательно воздействуют только на В₁-рецепторы сердца.

Особенности действия:

1. Обладают менее выраженным отрицательным хронотропным эффектом (в меньшей степени снижают ЧСС ).

2. Не вызывают побочные действия, связанные с В -рецептора­ми: не вызывают бронхоспазма и ухудшений при заболеваниях нижних конечностей с клиникой перемежающей хромоты.

3. В больших дозах утрачивают селективность. Так талинолол (корданум) в суточной дозе более 200 мг/мут перестает обладать селективностью действия.

4. Но, несмотря на ряд преимуществ, связанных с селективностью, уступают по выраженности антиангинального эффекта классическим неселективным препаратам (пропранололу).

Исключением по 4 пункту является препарат атенолол (тенолол, тенормин, бетакард), выпускаемый в табл. по 50 мг и 100 мг:

1. Единственный из селективных препаратов, который не уступает по эффекту пропранололу, сохраняя преимущества селективных препаратов. На сегодняшний день именно этому фармпрепарату отдается приоритет в назначении во многих клинических ситуациях при ИБС ( В.И.Метелица, 1996).

2. Пролонгированный препарат - продолжительность действия 24 часа и выше. Назначают 1-2 раза в сутки, начиная с вводной фазы малыми дозами - по 25 мг 1 раз в день.

3. Требуется осторожность при бронхоспазме.

В-адреноблсжаторы с собственной симпатомиметической активностью

Препараты этой группы (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) блокируя В и В рецепторы, частично стимулируют эти же рецепторы (то есть частично являются агонистами). Поэтому итоговый резуль­тат многих эффектов снижен.

Особенности действия:

1. Менее выражен отрицательный хронотропный эффект в покое, во время сна, но не при физической нагрузке и эмоциональном стрессе. Это более физиологично для больных с ИБС - приступы сте­нокардии возникает как раз при нагрузке.

2. Меньше выражен отрицательный инотропный аффект.

3. Препятствуют повышению ОПСС вследствие частичной стимуляции В - рецепторов в артериолах при ИБС и ГБ.

4. Не вызывают бронхоспазма.

5. Менее выражено отрицательное влияние на липидный спектр крови. А препарат пиндолол (вискен) вообще не вызывает атерогенных сдвигов.

6. Синдром "отмены" менее выражен.

7. Но уступают по антиангинальному, антиаритмическому эффектам классическим препаратам (пропранололу).

Следовательно, классические неселективные без собственной симпатомиметической активности препараты по-прежнему не утратили своего значения.