- •Антиангинальные препараты
- •Нитраты
- •Сустабукал пл. 1-2-5 мг (Словения)
- •3. Пролонгированного действия:
- •Характеристика лечебных форм изосорбида динитрата
- •1. Изокет-спрей - для купирования приступов стенокардии
- •2. Обычной продолжительности действия (4 часа):
- •Классификация в-адреноблокаторов
- •Окспренолол ( транзикор ) табл. По 20 мг (сут. Доза -
- •Фармакодинамика некардиоселективных в-адреноблокаторов без собственной симпатомиметической активности:
- •Общие рекомендации по применению в-адреноблокаторов:
- •Антагонисты кальция
- •Классификация
- •Нифедипин Верапамил Дилтиазем
- •Ступенчатая схема лечения ибс:
- •Соврменная стратегия выбора антиангинальных препаратов
- •Методы индивидуального подбора препаратов и их доз
Антиангинальные препараты
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (Е.И.Чазов, 198й, W.B.Kannel е1 а1. 1980) и по данным международного проекта "Моника", осуществленного под эгидой ВОЗ, по уровню смертности от ИБС и мозгового инсульта наша страна занимает одно на первые мест в мире (WHO, MONIKA projekt, 1987). К сожалению, причина этого кроется в недостаточно эффективной, нерациональной терапии данного контингента больных. Каковы же основные ошибки, допускаемые практическими врачами?
- до сегодняшнего дня неоправданно применяются препараты с крайне низкой эффективностью - интенкордин, эринит. У большинства больных эффект этих препаратов приравнен к аспекту плацебо, что доказано научными исследованиями. Не рекомендован к применению больных со стенокардией препарат курантил в связи с возможностью проявления синдрома "обкрадывания коронарных артерий" при наличии стенозирующего атеросклероза,
- активнее антиангиналъные препараты назначают в неэффективных дозах по шаблону - по 1 таблетке 3 раза в день. Так, финопгин в разовой дозе 40 мг не имеет достаточного антиангинального эффекта, необходимо применение разовой дозы 80 мг.
- не проводится индивидуального подбора доз препаратов и количественного контроля за эффективностью лечения - в результате терапия сводится к профонации.
- не соблюдается современная стратегия в выборе антиангинальных препаратов.
В современной кардиологии наибольшее значение в антиангинальной терапии имеют 3 группы:
1. нитраты
2. В-адреноблокаторы
3. антагонисты кальция
Ниже мы рассмотрим характеристику основных групп антиангинальных препаратов, сведений об эффективных дозах, современной стратегии в выборе антиангинальных препаратов, методах индивидуального подбора доз и препаратов, контроля за эффективностью лечения.
Нитраты
История применения нитратов насчитывает более 100 лет. Впервые нитроглицерин был синтезирован а 1646 г. Sobгего. В 1967 .г. Brunton описал его применение в виде ингаляций при стенокардия. Фармакологические свойства нитроглицерина в 1879 г. на основе клинических наблюдений описал Murrell в журнале Lancet.
В последние годы существенно пополнились представления о механизме действия нитратов на неточном уровне. Если раньше считалось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы, донаторами которых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SН-групп нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SН-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения - S-нитрозотиола. Путем восстановительного гидролиза оно дислоцирует с образованием N0 (окиси азота). N0 является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему фактору (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии сосудов с мощной вазодилататорной активностью. Под действием NО происходит активация гуанилат циклазы с накоплением в клетках гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ, ведущей к:
1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосудов
2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зависимые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.
В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта нитратов у разных больных могут лежать особенности реализации внутриклеточного механизма их действия:
у больных с высокой эффективностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувствительностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;
у больных с низкой эффективностью нитратов, а следовательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - задействован только 1-й путь внутриклеточного механизма.
Кинетика
Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривенном и сублингвальном применений - несколько минут.
Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в печени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препарат,
Фармакоднамика:
Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда
1. со снижением потребности миокарда в кислороде,
2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).
Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.
П. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приводит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.
Ш. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк: 1. Расширяет нормальные коронарные артерии. 2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тотальных стенозах. 3. Мощное антивазоспастическое действие. 4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных сосудов приводит к увеличению функционирующих коллатералей.
Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.
Фармакодинамические действия дополнительного значения:
IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучшению микроциркуляции, в том числе миокарда.
V. Расширяют церебральные вены.
УI. Венодилатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект при легочной гипертензии.
VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает брон-ходилатирующий эффект.
УШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.
Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: снижение преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потребности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.
Показания и назначения:
Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).
2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).
Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.
Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.
Побочные действия:
Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.
Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниженной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.
Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной активации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.
Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).
Противопоказания:
1. Глаукома.
2. Повышение внутричерепного давления.
3. Инсульт.
4. Склонность к ортостатическим коллапсам.
5. Тяжелые анемии.
6. Стеноз аорты.
7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).
8. Митральный стеноз.
9. Перикардиты.
Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.
Классификация нитратов:
I. Лечебные формы нитроглицерина:
Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.
Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.
Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.
П. Лечебные формы изосорбида динитрата.
1. Короткого действия: изокет-спрей.
2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).
З. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат- ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,
Характеристика лечебных форм нитроглицерина:
1. Короткого действия:
нитроглицерин - табл. по 0,5 мг
масляный раствор нитроглицерина в капс.
капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1 : 9
3% спиртовой раствор ментола
аэрозоль нитроглицерина 0,2 мг - 1 доза
Показание: 1. Купирование приступов стенокардии.
2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.
Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., продолжительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокардии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, больному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.
Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации по борьбе с этим побочным эффектом:
При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.
Если головная боль не прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который повышает тонус церебральных вен.
При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.
Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки млсидомина (корватона).
2. Умеренно-пролонгированного действия:
нитронг мите -2,5мг
форте -6,5мг
(США)
сусадрин пл.
1-2-3-5 мг
(США)
трийнтролонг пл. 1-2-3 кг (Россия)