1 : 400 Мальчиков

1 : 600 Девочек

Постнатальный генетический груз (аномалии половых хромосом)

В том числе:

Синдром Клайнфельтера – 1: 750 мальчиков

Синдром Шерешевского-Тернера, ХО 1: 3000 девочек

Синдром ломкой Х-хромосомы – 1:1250 мальчиков, 1 : 2500 девочек

Постнатальный генетический груз

Аномалии аутосом:

болезнь Дауна (трисомия 21) – 1 : 600 – 700

Синдром Патау (трисомия 13) - 1 : 7000

Синдром Эдварса (трисомия 18) - 1 : 6000

Эффекты генетического груза:

Балансированный полиморфизм

Летальность

Снижение фертильности

Медицинские и социальные последствия: инвалидность, необходимость в медицинской помощи, снижение продолжительности жизни

Классификация наследственной патологии

Наследственные болезни – болезни, этиологическим фактором которых являются мутации

Болезни с наследственной предрасположенностью – развитие болезни у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов внешней среды

Классификаия наследственной патологии

Генные болезни

Хромосомные болезни

Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные, многофакториальные)

Митохондриальные болезни(около 30 форм)

Болезни геномного импритинга(более 40 )

Типы наследования

Аутосомно-доминантный

Аутосомно-рецессивный

Сцепленный с полом

Митохондриальный

Аутосомно-доминантный тип наследования

Патологический признак, контролируемый доминантным геном, встречается в каждом поколении и фенотипически может проявиться как у гомозигот, так и гетерозигот

Для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей

Характерные признаки

Болезнь встречается в каждом поколении (передача болезни по вертикале)

Соотношение больных и здоровых 1:1

Нормальные дети больных родителей имеют нормальными всех детей

Соотношение больных мальчиков и девочек равное

Характерные признаки (А-д типа)

Больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь своим детям – мальчикам и девочкам

Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (новые мутации)

Гомозиготы могут рождаться от больных родителей. Болезнь у них протекает более тяжело, чем у гетерозигот

Аутосомно- рецессивный тип наследования

Признак, контролируемый рецессивным геном, дает фенотипическое проявление только в состоянии рецессивной гомозиготы

Гетерозигота фенотипически здорова, но у неё мутантный ген находится в скрытом состоянии и может проявиться в последующих поколениях

Характерные признаки (А-р тип)

Родители клинически (фенотипически) нормальные

Чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка

Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители являются кровными родственниками

Характерные признаки (А-р тип)

Если больны оба супруга , то все дети будут больными

В браке со здоровыми рождаются нормальные дети (если здоровый родитель не гетерозигота)

В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование)

Характерные признаки (А-р тип)

Оба пола поражаются одинаково

Браки, в которых оба родителя гетерозиготы, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1(здоровый) : 2 (гетерозиготы) : 1 (больной)

Браки, в которых оба родителя гомозиготы, очень редки

Наследовани, сцепленное с полом

Х-сцепленный доминантный тип наследования:

Х – сцепленный рецессивный тип

У- сцепленный тип

Х-сцепленный тип наследования характеризуется:

Поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин

Больные женщины передают патологический аллель 50% сыновьям и 50% дочерям

Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям

Х-сцепленный доминантный тип

Женщины (они гетерозиготы) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гомозиготы)

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей

Все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями

В браке женщины-носителя с больным мужчиной 50% дочерей больные, 50% - носители, 50% сыновей больные, 50% - здоровые

У-сцепленный тип наследования

На У-хромосоме обнаружены гены:

Детерминирующий развитие семенников

Отвечающий за сперматогенез (фактор азоспермии)

Контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов

Определяющий оволосение ушной раковины

У-сцепленный тип наследования характеризуется:

Патологический признак передается от отца к сыну

Патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, т.к. такие индивиды стерильны

Митохондриальный тип наследования

Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. В этой хромосоме 16 569 пар оснований.

Митохондрии передаются с цитоплазмой ооцитов.

Спермии не имеют митохондрий, т.к. цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток

Для митохондриального наследования характерно:

Болезнь передается только от матери

Больны и мальчики и девочки

Больные отцы не передают болезни ни дочерям ни сыновьям

Патологическая мутация, затрагивающая формирование семенников или сперматогенез наследоваться не может, потому что такие индивиды стерильны

Профилактика наследственной патологии

- это комплекс мероприятий, направленный на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных заболеваний.

Различают : профилактику 1-го уровня(типа), 2-го типа, 3-го типа, преконцепционную профилактику

Профилактика 1-го типа

- это комплекс мер, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка

Включает в себя:

Медико-генетическое консультирование

Тератологическое консультирование

Преконцепционную профилактику

Лечение хронической патологии женщины

Определение Rh-принадлежности у супругов

Профилактика 1-го типа

Проводится в центрах планирования семьи, в женских консультациях и в медико-генетических центрах

Реализуется планированием деторождения, которое предусматривает:

регламентацию оптимального репродуктивного возраста (для женщин 21-35 лет)

Планирование деторождения

- отказ от деторождения в кровно-родственных браках и между двумя гетерозиготными носителями патологических генов

Отказ от деторождения в случае высокого риска развития у потомства наследственной патологии(при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных)

Профилактика 2-го типа

- состоит в предупреждении рождения детей с наследственной патологией. Осуществляется путем прерывания беременности в случае пренатально установленного диагноза наследственной патологии.

Медицинский аборт или преждевременные роды могут проводиться только с согласия женщины и в строго установленные сроки

Профилактика 3-го типа

- тактика ведения новорожденных с ВНЗ и направлена на обеспечение непроявления (минимизацию) патологического фенотипа, а также социальную адаптацию ребенка

Профилактика наследственной патологии

Существуют два организационных подхода к профилактике наследственной патологии:

семейная (осуществляется через медико-генетические консультации)

популяционная

Задачи медико-генетической консультации

- составить медико-генетический прогноз для обратившейся семьи, который включает в себя:

постановку точного диагноза заболевания

расчет повторного генетического риска

помощь семье в принятии правильного решения относительно дальнейшего деторождения

Показания для медико-генетического консультирования

Рождение ребенка с врожденным пороком развития

Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

Задержка или умственная отсталость у ребенка

Показания к медико-генетическому консультированию

Повторные спонтанные аборты, выкидыши или мертворождения

Близкородственные браки

Воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес беременности

Неблагополучное протекание беременности

Наличие диспластических черт развития в сочетании с другими патологическими признаками (напр. низкий рост,судорожный синдром,алалия)

Популяционная профилактика:

- специальные государственные программы скрининга в отношении той или иной наследственной патологии или гетерозиготного носительства мутантных генов

- санитарно-гигиенические мероприятия по выявлению вредных производственных факторов и неблагоприятных влияний внешней среды

Преконцепционная профилактика

- возможна только при планируемой беременности

- за 3-4 месяца до возможного зачатия будущие родители проходят подробное медицинское обследование

Профилактическое лечение супруги получают за 2-3 мес до планируемого зачатия

В течение 2-3 мес беременности женщина получает определенные препараты

Пренатальная диагностика (ПД)

- ранняя диагностика и предупреждение рождения детей с тяжелыми некорригируемыми врожденными и наследственными заболеваниями (ВНЗ)

Определение согласно рекомендациям ВОЗ и европейской ассоциации перинатальной медицины

ПД- это совокупность всех методов диагностики плода, которая направлена на дородовое выявление врожденных дефектов, представляющих собой любые аномалии в морфологическом, структурном, функциональном или молекулярном развитии, диагностируемые при рождении(или манифестирующие позже), наружные или внутренние, наследственные или спорадические, единичные или множественные

Пренатальная диагностика

- это направление медицинской генетики, возникшее на стыке акушерства и генетики человека, в задачи которого входят диагностика, профилактика, а в перспективе и лечение ВНЗ на ранних стадиях развития плода(медикаментозная терапия, заменные переливания крови при ГБН, некоторые типы оперативных вмешательств, число которых постепенно увеличивается)

Показания для проведения ПД

Возраст женщины до 18 и после 35 лет

Наличие в семье ребенка (плода)с хромосомной болезнью(ХБ) или множественными пороками развития

Наличие у родителей ХБ, хромосомных перестроек или генных мутаций

Выявление УЗ маркеров ХБ у плода

Положительные результаты биохимического скрининга беременной

Задачи ПД

Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени риска рождения больного ребенка

При наличии высокого риска – предоставление информации о возможности прерывания беременности и последствиях принятого родителями решения- родить больного ребенка или прервать беременность

Задачи ПД

Обеспечение оптимального ведения беременности и ранней диагностики внутриутробной патологии

Определение прогноза здоровья будущего потомства

Методы оценки состояния плода

Непрямые (объектом исследования является беременная женщина)

Прямые (исследуется сам плод):

- инвазивные (когда производится забор плодного материала)

- неинвазивные (методы ультрасонографии)

Непрямые методы

- главная цель- отбор женщин групп высокого риска по рождению детей с ВНЗ, которые требуют углубленных дополнительных исследований, включая специальные лабораторные (цитогенетические, биохимические, молекулярные) исследования плодного материала

Непрямые методы (обследование беременной)

Клиническое (акушерско-гинекологическое)

Бактерио- и серологическое

Медико-генетическое консультирование. Клинико-генеалогическое

Анализ эмбриоспецифических белков:

- А-фетопротеин

- Хорионический гонадотропин

- Эстриол и др.

Прямые (обследование плода)

Неинвазивные:

ультразвуковое сканирование

Электрокардиография

Прямые (обследование плода). Инвазивные методы.

Хорионбиопсия (1 триместр)

Плацентобиопсия(11 триместр)

Амниоцентез: ранний (13-14 нед), обычный ( 15-22 нед беременности)

Кордоцентез (11-111 триместр)

Биопсия тканей плода (кожа, мышцы, печень, селезенка) (11-111 триместр)

Фетоскопия (11-111 триместр)

Лабораторные методы

Цитогенетические

Молекулярно-генетические

Биохимические

Иммуноцитохимические

Скринирующие программы в пренатальной диагностике

Скрининг не является диагностическим тестом, а служит только для отбора части населения с повышенным риском определенной патологии

Скрининг является массовым если им охвачено не менее 80% из обследуемой части населения

Если количество участвующих в скрининге меньше- селективный (выборочный) скрининг

Рекомендации ВОЗ

Генетический скрининг , т.е скрининг, направленный на раннее выявление и профилактику наследственных болезней, должен удовлетворять следующим требованиям:

Генетическое скринирование является добровольным

Требования ВОЗ к скринирующим программам

Пациент должен получить всю информацию о целях и возможных результатах скрининга до начала исследования

Результаты скрининга являются конфиденциальной информацией,т.е., не обсуждаются с работодателями,представителями страховых компаний и т.д.

Требования ВОЗ к скринирующим программам

Результаты генетического скрининга интерпритируются врачом-генетиком

Если лечение и профилактика заболеваний возможны – необходимо их начать немедленно после получения положительных результатов скрининга

Требования ВОЗ к скринирующим программам

Скрининг новорожденных должен быть обязательным и бесплатным, если ранняя диагностика позволяет не допустить развитие заболевания

Основные скринирующие программы в ПД

Ультразвуковой скрининг

Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных

Цитогенетический скрининг

Молекулярный скрининг

Иммунологический скрининг

Ультразвуковой скрининг(УЗС), ультразвуковое исследование (УЗИ)

Согласно существующим рекомендациям (Приказ МЗ УР от------ №----) УЗС при беременности проводится трижды (10-14, 18-22 и 30-32 нед беременности) и в зависимости от углубленности анализа может быть 1-го, 2-го, 3-го уровня.

Ультразвуковой скрининг

УЗИ – основной прямой неинвазивный метод ПД, высокоэффективен для выявления врожденных пороков развития плода

Принцип « ALARA » - as low as reasonable achievable – должно быть столько сколько необходимо

УЗИ

УЗИ позволяет выявить 80-98% плодов с анатомическими пороками

Эффективность УЗИ во многом зависит от разрешающей способности ультразвукового аппарата, опыта специалиста и уровня обследования

1-й уровень УЗИ

Оценка общего состояния плода, его соответствие сроку беременности, определение числа плодов, расположения плаценты и объема околоплодных вод

Выполняется врачами женских консультаций

2-й уровень (специализированное пренатальное УЗИ )

- детальное изучение анатомии плода для выявления любых видов нарушения развития и проведения общей синдромальной диагностики

Выполняется врачами, прошедшими специализацию по ПД врожденных нарушений развития плода

3-й уровень

Обследованию подлежат беременные с неоднозначными результатами, полученными на предыдущих уровнях, особенно при наличии у плода аномалий развития сердечно-сосудистой и нервной систем

Экспертное пренатальное УЗИ выполняется с целью установления окончательного диагноза и способствует выработке оптимальной дальнейшей тактики

Маркеры хромосомной патологии в 1 триместре

Толщина воротникового пространства (ТВП) – это максимальная величина эхонегативного участка между кожей плода и мягкими тканями, окружающими шейный отдел позвоночника

Определяется с 1- по 14-ю нед беременности

Увеличение ТВП более 2,5 мм часто ассоциируется с синдромом Дауна

Маркеры хромосомной патологии в 1 триместре

Отсутствие визуализации носовых костей плода

Оценка наличия или отсутствия носовых костей проводится в 11-14 нед

Риск наличия хромосомного заболевания у плода считается повышенным при длине носовых костей менее 5-й процентили для данного срока беременности

Маркеры хромосомной патологии в 1 триместре

Аномальное направление кровотока в венозном протоке плода свидетельствует о наличии сердечной декомпенсации у плода и может служить дополнительным ультразвуковым маркером аномального кариотипа

Частой находкой при хромосомной патологии является синдром задержки развития плода(СЗРП)

Биохимический скрининг

- анализ эмбриональных (маркерных)сывороточных белков в крови беременной

Широко применяется в ПД для выявления женщин групп высокой степени риска по рождению детей с хромосомными болезнями, прежде всего с синдромом Дауна, и с некоторыми пороками развития, главным образом, с дефектами заращения невральной трубки

Маркерные сывороточные белки (МСБ)

А-фетопротеин (АФП)

Хориальный гонадотропин человека (ХГЧ)

Свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ) (11 триместр)

Ассоциированный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А)

Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (1триместр)

Биохимический скриниг

Все МСБ являются эмбрионспецифичными т.е., продуцируются клетками самого плода или плаценты и поступают в материнский кровоток

Их концентрация в сыворотке крови женщины меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода

Биохимический скрининг

А-фетопротеин (АФП)- основной компонент фетальной сыворотки на ранних сроках беременности. Вырабатывается желточным мешком и печенью плода, экскретируется с мочой в амниотическую жидкость, откуда проникает в кровь матери через плаценту и плодные оболочки

Функция АФП

поддержание онкотического давления внутри кровеносных сосудов плода

иммуносупрессорная (препятствует отторжению плодного яйца материнским организмом)

возможно играет роль преальбумина

АФП

Значительное повышение (в 5- 10раз) уровня АФП в сыворотке крови беременной указывает на наличие дефектов заращения невральной трубки у плода

снижение – при хромосомной патологии плода (болезни Дауна и др.)

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

ХГЧ синтезируется клетками цитотрофобласта плаценты уже на стадии бластоцисты и может быть обнаружен на 5-6 день после оплодотворения у 60% женщин

Функция ХГЧ – стимуляция синтеза стероидных гормонов сначала в желтом мешке, а затем в плаценте

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Повышен –при синдроме Дауна, при беременности плодом женского пола, у беременных, участвовавших в программах вспомогательных репродуктивных технологий, при болезнях почек, при употреблении преимущественно вегетарианской пищи, при наличии ВИЧ-инфекции у беременной,

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Понижен – при синдроме Эдварса, при курении во время беременности

Неконъюгированный эстриол (НЭ)

- плацентарный стероидный гормон

Уровень НЭ постоянно нарастает с конца 1 триместра, но за 1-2 нед до родов концентрация быстро падает

Снижение НЭ связано с развитием гипертензии, частотой невынашивания, задержкой развития и внутриутробной гибелью плода, при Х-сцепленном ихтиозе, синдроме Дауна, анэнцефалии, при синдроме Смита-Лемли-Опитца

РАРР-А

Обнаруживается в крови беременных с 7-10 дня после овуляции.

Концентрация растет с увеличением срока беременности

Маркер спонтанных абортов на ранних сроках беременности, задержки развития плода

Снижен при синдроме Дауна в 1 триместре, повышается во 11.

Ингибин А

Появляется в крови беременной на 9 день после выхода ооцита

Синтезируется клетками желтого тела, затем- плацентой

Повышен – при хромосомной аномалии (синдром Дауна)

Белок S 100

Низко-молекулярный кальций- связывающий белок

Концентрация резко увеличивается при синдроме Дауна

Белок не проходит плацентарный барьер и не может быть использован в качестве маркера синдрома Дауна

Цитогенетический скрининг

Фундаментальной основой цитогенетического скрининга является определение риска хромосомной патологии у плода в зависимости от возраста беременной и семейного репродуктивного анамнеза(предшествующий ребенок с хромосомной болезнью или множественными пороками развития, а также носительство хромосомной аберрации одним из супругов)

Цитогенетический скрининг

Основной целью ЦГС является поиск супружеских пар, a priori, имеющих повышенный риск образования несбалансированных гамет и зигот

Молекулярный скрининг

Молекулярное тестирование проводится в семьях высокого риска моногенных болезней (муковисцидоз, миодистрофия Дюшена, талассемия, болезни накопления, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, спинальная мышечная атрофия)

Иммунологический скрининг

- скрининг беременных женщин на наличие ряда инфекций, потенциально нарушающих внутриутробное развитие плода (вирус краснухи, простого герпеса, цитомегаловирус, возбудители токсоплазмоза, вирус ветряной оспы)

Иммунологический скрининг

Присутствие в крови IgG антител при отсутствии IgM указывает на то, что женщина перенесла данное заболевание до беременности.

Высокие титры IgG антител при наличии IgM антител указывают на текущую инфекцию

Иммунологический скрининг

Важнейшим составляющим ИС является тестирование Rh - принадлежности матери

Инвазивные методы ПД

Биопсия ворсин хориона

Проводится методом трансабдоминальной биопсии хориона при сроке 9-11 нед беременности

Амниоцентез (АЦ)

- пункция амниотической жидкости с целью извлечения околоплодной жидкости с находящимися в ней клетками – амниоцитами – для последующих лабораторных исследований или введения в амниотическую полость лекарственных средств при лечении ряда осложнений течения беременности

Амниоцентез

Вмешательство может быть выполнено как в 1 триместре (ранний амниоцентез в 9 –14 нед), так и 11 и 111 триместрах беременности (чаще 16- 20 нед)

Кордоцентез

- внутриматочная пункция сосудов пуповины для получения крови плода с целью ее использования для ПД врожденных и наследственных заболеваний плода и оценки его функционального состояния

Выполняется после 20-й нед беременности

Кордоцентез

Осложнения :

Хориоамнионит – 1% случаев

Кровотечения из места пункции сосуда пуповины после извлечения иглы в 40% случаев из них только в 4-20% случаев длительность кровотечения составляет больше 60 с

Транзиторная брадикардия у плода – в 3-12%

Митохондриальные болезни

Мультифакториальные заболевания

Митохондриальный геном

Митохондриальная ДНК(мтДНК) компактно организована.

Представляет собой небольшую двуцепочечную кольцевую молекулу, содержащую 16 569 пар оснований.

мтДНК человека имеет 37 генов, которые кодируют 2рРНК, 22тРНК и 13 полипептидов

Все 13 полипептидные цепочки принимают участие в ферментативном комплексе окислительного фосфорилирования

Митохондриальный геном

В митохондриях человека имеется собственная генетическая система, в которой участвует мтДНК, митохондриальные рибосомы, тРНК и белок обеспечивающие процессы транскрипции, трансляции и репликации мтДНК

Митохондриальный геном

Комбинативная изменчивость мтДНК (мейоз) отсутствует. Нуклеотидная последовательность меняется в поколениях только в результате мутаций.

Митохондриальный геном непрерывен,т.е не содержит интронов. В мтДНК нет защитных гистонов и системы репарации ДНК. Такая организация определяет примерно в 10 раз большую скорость мутирования по сравнению с ядерной ДНК

Митохондриальный геном

Большинство генов мтДНК чередуются с 1 геном транспортной РНК или более, которые служат разделяющими сигналами для дальнейшего процессинга первичных транскриптов

В мтДНК транскрибируются или транслируются обе цепи.

Митохондриальный геном

Код мт ДНК лишь частично отличается от универсального (UGA кодирует триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-кодонами)

Патологические мутации мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов

Митохондриальный геном

Мутационные изменения в мтДНК могут приводить к возникновению митохондриальных наследственных болезней человека, связанных с нарушением процессов окислительного фосфорилирования и энергетического обмена в клетках.

Митохондропатии

- гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующаяся патологией в системе митохондрий (нарушение структуры, функции митохондрий), которые приводят к органопатии тех органов, в которых они максимально содержатся.

Митохондропатии

- имеют свой тип наследования – материнский (цитоплазматический, неменделевский), что связано с содержанием митохондрий в женских гаметах и отсутствие их в сперматозоидах

Митохондропатии

Локализованы митохондриальные мутации в митохондриальной ДНК.

Установлены добавочные локусы и в ядерной ДНК

Митохондропатии

Биохимически – митохондропатии – это нарушения ферментов или ферментных комплексов непосредственно вовлеченных в выработку химической энергии при помощи окислительного фосфорилирования (пируват- дегидрогеназный комплекс-ПДГ, дыхательная цепочка и АТФ- синтаза)

Митохондропатии

Патология митохондрий относится к тяжелым инвалидизирующим заболеваниям

Чем больше накапливается мутаций в митохондриальной ДНК, тем тяжелее течение заболевания

Митохондриальные мутации (классификация)

Мисенс-мутации:

- нейрофтальмия Лебера

- пигментный ретинит

Мутации в генах тРНК:

-синдром MERF

-синдром MELAS

Классификация

Делеция или дупликация участков мтДНК:

- наружная офтальмопатия

- синдром Кериса-Сейра

- синдром Пирсона

- асимметричный птоз

- двухсторонний птоз, который связан с офтальмопарезом и слабостью мышц нижних конечностей

Классификация

- дилятационная кардиомиопатия

- NARP- синдром

Мутации, снижающие число копий мтДНК

- синдром инфантильной дыхательной недостаточности

- синдром молочно-кислого ацидоза

Классификация

Мутации в ядерной ДНК

- фумаровая ацидемия

- глутаровая ацидемия

- дефицит ацетил-Ко-А- дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепочкой

- дефицит 3-гидроксацил-Со-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепочкой

Классификация

- дефицит ацил-СоА- дегидрогеназы жирных кислот средней углеродной цепочкой

- дефицит ацил-СоА- дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепочкой

- подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея

- прогрессирующая склерозирующая полидистрофия Альперса

- трихополидистрофия Менкеса

Клинические особенности

- у пораженных индивидуумов выявляются различные комбинации нервно-мышечного поражения в сочетании с поражением сетчатки, сердца, почек.

- болезнь проявляется в любом возрасте

- тип наследования: рецессивный, доминантный, Х-сцепленный (при поражении ядерной ДНК, особенно у детей первых 5 лет жизни), материнский с различной экспрессией и пенетрантностью

Клинические особенности

Изолированные случаи недостаточности пируватдегидрогеназы (ПДГ) в отличие от поражения дыхательной цепочки, не вызывают кардиомиопатии (возможен эндокардиальный фиброэластоз) и редко вызывают печеночную недостаточность

Главные признаки: задержка развития, мышечная гипотония, эпилепсия, атаксия, апное, прогрессирующая энцефалопатия

Клиника дефектов дыхательной цепочки

ЦНС: поражение мозга, пре,-перинатальная энцефалопатия в виде дегенеративных процессов в мозге (глиоз), судорожный синдром – миоклонусы, эпи-эквиваленты, резистентная к терапии эпилепсия, полиневропатия, патологические рефлексы, снижение чувствительности, летаргия, кома, задержка психомоторного развития, деменция, атаксия, уменьшение размеров турецкого седла

Клиника дефектов дыхательной цепочки

Глаза: птоз, амблиопия, офтальмоплегия, пигментный ретинит, атрофия зрительных нервов, нистагм, катаракта

Сердце: кардиомипатия (гипертрофическая), аритмия,нарушение проводимости

Печень: прогрессирующая печеночная недостаточность (особенно у младенцев), умеренная гепатомегалия, неоднородность паренхимы печени

Клиника дефектов дыхательной цепочки

Селезенка: спленомегалия, неоднородность паренхимы селезенки

Почки: тубулопатия (синдром Фанкони), нефрит, почечная недостаточность, пиелоэктазия, гидрокаликоз

Желудочно-кишечный тракт: рецидивирующая рвота, диарея, атрофия ворсин, нарушение экзокринной панкреатической функции

Клиника дефектов дыхательной цепочки

Эндокринная система: низкий рост, сахарный диабет

Костный мозг: панцитопения, макроцитарная анемия

Кожа: раннее старение, недостаточное развитие подкожно-жировой клетчатки

Скелет: аномалии развития

Прогрессирующий тип течения заболеваний

Синдром Лебера

- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия). Классическое название «гром среди ясного неба»

-заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)

- развивается остро или подостро

- первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед – второго, или сразу (без продромы) обоих глаз

Синдром Лебера

Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение

Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ, тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные головные боли

Синдром Лебера

Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия

Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения

Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита

Синдром MERRF

- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)

Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК

Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах

Синдром MERRF

Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет

Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания

Синдром MERRF

Наиболее типичный симптомокомплекс:

- прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.

Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза

Критерии диагностики:

Материнский тип наследования

Дебют в возрасте 3-65 лет

ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой, атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности

Лактат-ацидоз

Умеренное повышение уровня белка в ликворе

Критерии диагностики

- недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки

ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»

ЭМГ: первично-мышечный тип поражения

КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев

«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

Прогрессирующее течение

Лечение

Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами

Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С

противосудорожная терапия: вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам

Синдром MELAS

- митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт)

В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.

Синдром MELAS

Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)

До манифестации заболевания больные развиваются нормально

Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки ( резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)

Синдром MELAS

Инсультоподобные эпизоды : рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.

Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям

Синдром MELAS

Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции

Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.

Синдром MELAS

Постепенно развивается деменция

Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно- сосудистой системы (АВ- блокады)

Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия

Диагностические критерии

- материнский тип наследования

- возраст манифестации – до 40 лет

- мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,

- инсультоподобные эпизоды

- судороги

- в крови: лактат-ацидоз

- в моче – органическая ацидурия

Диагностические критерии

КТ: кальцификация базальных ганглиев

- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

- прогрессирующее течение

Лечение – метаболическая терапия

Синдром Кернса-Сейра

- пигментный ретинит, прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, полная блокада сердца

Перестройки мтДНК в большинстве случаев происходят после оплодотворения яйцеклетки и выявляются главным образом в соматических, а не половых клетках

Ооциты, содержащие делеции мтДНК, в большинстве случаев не способны к развитию эмбриона

Критерии диагностики:

- дебют заболевания в возрасте 4- 18 лет

- мозжечковый синдром с интенциальный тремором

- снижение интеллекта

- прогрессирующая наружная офтальмоплегия

- пигментный ретинит, иногда диплопия

Критерии диагностики:

- АВ- блокада сердца

- белок в ликворе больше 1г/л

ЭЭГ: неспецифические изменения

ЭМГ: первично мышечный тип нарушения

КТ: атрофия коры, лейкоэнцефалопатия, кальцификаты базальных ганглиев

В крови: повышение аланина, снижение общего карнитина, фолиевой кислоты, лактата, пирувата

Критерии диагностики:

- «рванные» красные волокна в биоптатах мышечной ткани

Лечение: гипоуглеводная диета, метаболическая терапия.

NARP - синдром

- нейропатия, атаксия, пигментный ретинит

Заболевание обусловлено точечной мутацией мтДНК

Аномальная мтДНК приводит к нарушению активности АТФазы, появляется дефект окислительного фосфорилирования и снижение накопления АТФ клеткой.

Тип наследования - материнский

NARP – синдром. Критерии диагностики

- вариабельное начало манифестации

- нейрогенная мышечная слабость

- невропатия

- атаксия

- пигментный ретинит

- судороги, спастичность

- задержка психомоторного развития (деменция)

NARP – синдром. Критерии диагностики

- «рваные» красные волокна при электронной микроскопии

Лечение не разработано

Глутаровая ацидемия

Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный и аутосомно-доминантный

Заболевание обусловлено множественным дефицитом митохондриальных флавопротеиновых ацил-СоА-дегидрогеназ (1форма- глутарил-СоА дегидрогеназа, дефект в метаболизме лизина и триптофана, снижение карнитина), 2 форма имеет название множественная недостаточность ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот

Глутаровая ацидемия

Формы: летальная, неонатальная форма с врожденными аномалиями

неонатальная без врожденных аномалий

детская и поздняя формы (более легкие)

Критерии диагноза

- респираторный дистресс- синдром

- макроцефалия, фронто- темпоральная атрофия острые энцефалопатические кризы(особенно в возрасте 6 –18 мес)

- мышечная гипотония

- гепатоспленомегалия

- анемия

Критерии диагноза

- в моче – повышение уровня глутаровой кислоты

- ЗПМР

- кардиомиопатия

- Рейе- подобный синдром

Лечение гипоуглеводная диета, метаболическая терапия

Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Комплекс 4 (цитохром С- оксидаза) катализирует переход эквивалентов с цитохрома С на молекулярный кислород.цитохром С содержат 13 субъединиц, 3 из которых кодируются мтДНК

Тип наследования- аутосомно- рецессивный

Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Существует 2 формы:

миопатическая (делится на фатальный и доброкачественный тип, с дебютом на 1 году жизни)

и мультисистемная (как отдельная тяжелая энцефаломиопатия, или в ассоциации с другими синдромами )

Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Фатальный вариант: дебют в неонатальном периоде; респираторные нарушения, диффузная мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, врожденный лактат-ацидоз. У некоторых больных миопатия сочетается с нарушением почечных функций (синдром Фанкони), или с кардиомиопатией

Пациенты умирают на 1 году жизни.

Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки

Доброкачественная инфантильная митохондриальная недостаточность включает в себя: трихополидистрофию Менкеса и митохондриальные энцефалопатии (болезнь Лея и болезнь Альперса)

Трихополидистрофия Менкеса

Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Локус Х q 13.3

У женщин заболевание встречается только вместе с хромосомной аномалией(транслокация или синдром Шерешевского-Тернера)

Патогенез обусловлен дефектом обмена и транспорта меди

Критерии диагноза

-манифестация с первых недель жизни

- плохая прибавка в весе, гипотрофия, ЗПМР

- гипотермия

- генерализованные судороги, миоклонусы

- необычные волосы (pili torti ) и кожа по типу (cutis laxa)

- “Лицо херувима ”(гипомимичное, с низкой переносицей)

Критерии диагноза

- атрофия зрительных нервов, возможны микрокисты сетчатки

- смерть от сепсиса или субдуральных кровотечений

Атипичная форма:

- поздняя манифестация, легкое течение

- КТ- атрофия мозга

- болеют только мальчики

- в крови – низкий уровень меди

Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея

- манифестация со второй недели до 7 лет

- ЦНС: атаксия, ЗПМР, или регрессия

- мышечная гипотония или спастичность

- атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, офтальмоплегия, нистагм

- респираторный дистресс- синдром

- Рейе-подобный синдром

- лактат-ацидоз

Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея

ЯМРТ- симметричное поражение базальных ганглиев, дегенерация среднего мозга, базальных ганглиев

Лечение: витаминотерапия, L - карнитин, коэнзим Q10 , возможно использование кетогенной диеты

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

Критерии диагноза: типичная форма

- генерализованные или парциальные тонико-клонические судороги, миоклонус

- ЗПМР

- нарушение неврологического статуса

- летаргия

- снижение зрения, слуха

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

Острая неонатальная форма:

- пренатальная манифестация

- микроцефалия

- ЗПМР

- деформация грудной клетки

- снижение подвижности суставов

- микрогнатия

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса

- неонатальные судороги

- нарушение глотания

- ЭЭГ: свободная волновая активность

- КТ: атрофия коры мозга, дегенеративные изменения серой субстанции мозга в крови: повышение лактата и пирувата, гипербилирубинемия, гиперамониемия, снижение альбумина, протромбина

Поздняя форма проявляется в 17-18 лет

Нарушение метаболизма молочной и пировиноградной кислот

Критерии диагноза:

- дебют в неонатальном периоде

- симптомокомплекс «вялого ребенка»

- судороги, резистентные к терапии

- в крови: повышение кетоновых тел, гиперамониемия, гиперлизинемия

- снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах

Нарушение метаболизма молочной и пировиноградной кислот

Дефицит пируватдегидрогеназы: критерии диагноза: 1 форма неонатальная

- низкая масса тела

- лицевые дизморфии, которые напоминают ФАС(фетальный алкогольный синдром)

- локализация ануса спереди

- мышечная гипотония,

- апное, стридор

Дефицит пируватдегидрогеназы

- часты судороги, резистентные к терапии

- в крови – ацидоз, увеличение лактата, пирувата

- снижение активности ПДГ

- КТ: дисгенезия мозга

- течение злокачественное. Смерть до 8 мес жизни

Дефицит пируватдегидрогеназы

2-я форма инфантильная

- черепно-лицевой дизморфизм

- 2 варианта течения:острый, подострый

Острый: рвота, гипотрофия, миопатия, парезы, координация нарушена, судороги, резистентные к терапии

Дефицит пируватдегидрогеназы

Подострый:

- ЗПМР, снижение остроты зрения, парезы, нистагм, респираторные нарушения,

- в крови- повышение лактата, пирувата

-снижение активности ПДГ

- ЭЭГ: спайк-волны

- КТ: атрофия мозга

Дефицит пируватдегидрогеназы