Метаболические болезни Нарушение обмена аминокислот

Запах мочи и тела

Мышиный

Кленового сиропа

Кошачьей мочи

Капусты

Прогорклого масла

Кислый

Серный

Разложившейся рыбы

Диагностическое значение цвета мочи

голубой

сине-коричневый

коричневый

красно-коричневый

красный

КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Нарушение детоксикации аммиака

Витамин-зависимые нарушения – дефицит витаминов-кофакторов

Недостаточность тетрагидробиоптерина ВН₄

Нарушение транспорта аминокислот

ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА

Тканевая и хромосомная локализация

Основные клинические симптомы

Тирозинемия 1 типа

Маркеры

Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Гистидин

Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Изолейцин, лейцин : поражение почек и щитовидной железы, анемия, гипопротеинемия

Лизин: анемия, миодистрофия, остеопороз, поражение печени и легких, головная боль, повышенная чувствительность к шуму

Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Метионин : Ожирение, некрозы печени, атеросклероз, надпочечниковая недостаточность, геморрагическое поражение почек, дефицит холина и адреналина, облысение

Фенилаланин (с тирозином):Нарушение тиреоидной функции и недостаточность функции мозгового вещества надпочечников,

Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Аргенин : нарушения цикла мочевины и сперматогенеза

Валин: расстройство координации движений, гиперестезии

Треонин : отеки, падение веса

Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Триптофан: пеллагра, катаракта, помутнение роговицы, анемия, облысение, гипопротеинемия, атрофия семенников, рассасывание плода, гиперплазия слизистой желудка

Фенилкетонурия (ФКУ)

- дефект метаболизма аминокислоты фенилаланина (ФА). В норме ФА расщепляется по тирозиновому пути. Дефицит фермента фенилаланин-4- гидроксилазы или его кофактора тетрагидробиоптерина приводит к накоплению ФА в биологических жидкостях организма

ФКУ

- впервые заболевание описано A.Folling в 1934г.

Встречаемость – среди европейской расы 1 на 10-17000 новорожденных, в Ирландии и Шотландии 1 на 4500, очень редко встречается среди негров, евреев-ашкенази, японцев (1: 119000), в Китае 1:30000

Ген локализован на 12q хромосоме, содержит 70000 пар нуклеотидов, самая частая (мажорная) мутация R408W

ФКУ

В 12 экзоне мутантного гена тимин замещен цитозином, что приводит к замене аминокислоты аргинина на триптофан в 408-м положении полипептидной цепи, - нарушается функция фермента фенилаланингидроксилазы

Описано более 200 видов изменений структуры гена

ФКУ

- формируется недостаток продуктов реакции: тирозина,являющегося важной частью обмена медиаторов (катехоламинов и серотонина) и меланина, определяющего окрашивание волос и кожи у человека.

ФКУ

Выделяют:

- ФКУ 11, обусловленную дефектом дигидроптеридинредуктазы

- ФКУ 111, связанную с недостаточностью 6- пирувоилтетрагидроптеридинсинт етазы

эти формы встречаются реже,

ФКУ

Большинство детей рождаются доношенными, без специфических признаков заболевания

Первые клинические признаки появляются в возрасте 2-4 мес: кожа и волосы начинают терять пигментацию глаза становятся голубыми, появляются экземоподобные изменения, возникает и усиливается специфический «мышиный» запах. Ребенок теряет интерес к окружающему

ФКУ

С 4мес становится заметной задержка психо-моторного развития

При отсутствии лечения регистрируется глубокая умственная отсталость

Появляются неврологические симптомы: повышение сухожильных рефлексрв, гипертонус мышц, гидроцефалия или микроцефалия

ФКУ

К ранним симптомам относятся: частая рвота, возникающая без причин, диарея, двигательная гиперактивность в сочетании с повышенной чувствительностью

Появляется эмоциональная лабильность, ночные страхи, агрессивность поведения

В старшем возрасте появляются атетоз, бесцельные движения, ритмичные покачивания

ФКУ

При проведении нейросонографии обнаруживаются:

- признаки внутричерепной гипертензии

- умеренную вентрикуломегалию

- признаки метаболической энцефалопатии

ЯМРТ – патологические изменения в белом веществе мозга

УЗИ печени- проявления жировой инфильтрации

Атипичные формы

Встречаются в 2% случаев.

Атипичные формы практически не отличаются от классической ФКУ на протяжении первых месяцев жизни

В клинике преобладают тяжелая умственная отсталость, судороги,повышенная возбудимость, спастический тетрапарез.

Течение заболевания прогрессивное, наредко приводит к смерти в возрасте 2-3 года

Стойкая ГФА

Состояние, которое сопровождается незначительным повышением ФА в крови до 15-20 мг%.

Выявляется в период массового скрининга.

у детей отсутствуют симптомы и они нормально развиваются без соблюдения специфической диеты

Показано ограничение пищевого белка и биохимический контроль ФА, мониторинг развития ребенка

Транзиторная ГФА

При этом встречается умеренное повышение ФА у некоторых новорожденных, особенно недоношенных

После дозревания системы окисления тирозина у ребенка нормализуются уровень ФА и тирозина.

Возможно умеренное повышение ФА в случае отставания дозревания ФА-трансферазы. Во время кормление ребенка или грудным молоком или смесями, уровень ФА нормализуется

Материнская ФКУ

У женщин, больных ФКУ, рождались дети с умственной отсталостью

Тяжесть поражения плода коррелирует с концентрацией ФА в крови матери. ФА проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в плаценте

Адекватная терапия может предупредить большинство проявлений материнской ФКУ

Первичная диагностика ФКУ

1 этап – массовый скрининг новорожденных. Основная цель скринирующих программ – установление диагноза в возможно ранний срок (до 1 мес), назначение лечения, что предохраняет развитие умственной отсталости и других осложнений

Обследовать необходимо:

- всех новорожденных на 3-4 день после рождения в роддоме

Скрининг новорожденных

- всех больных /новорожденных, которые преждевременно родились на 7-е сутки жизни

В случае необходимости подтвердить результаты скрининга используется сыворотка крови до 3-4 нед жизни

Вводится диетическое лечение до 4-5 нед жизни ребенка

Необходимо стабилизировать уровень ФА до 6-8 нед жизни ребенка

Подтверждающая диагностика

-11 этап

Для биохимического контроля за содержанием ФА используют тонкослойную хроматографию, ДНК диагностику

Лечение

Меню вегетарианского типа с использованием малобелковых продуктов питания и ежедневное употребление лечебного продукта в виде смеси аминокислот или гидролизатов белка, которые не содержат ФА , с добавлением витаминов и микроэлементов (Лофеналак (США),Фенил-Фри. Для детей до 1 года – «Афенилак», Лофеналак». После года «Тетрафен,Фенил-фри, Максамаид ХР»

Максамаид ХР – используется также для беременных женщин

Критерий эффективности лечения

Контроль уровня ФА в сыворотке крови проводится 1 раз в неделю, а по достижению рекомендуемых показателей ежемесячно

У детей после 1 года жизни при стабильных показателях ФА можно проводить 1 раз в 2-3 мес

Для девочек, больных ФКУ, рекомендуется соблюдение диеты до наступления беременности и на протяжении всей беременности

Муковисцидоз

- наследственное аутосомно- рецессивное мультисистемное заболевание, развивающееся вследствие продукции экзокринными железами секрета повышенной вязкости, с развитием вторичных изменений преимущественно в бронхо- легочной, а также в пищеварительной и репродуктивной системе

Патогенез

В основе патогенеза лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза (МВ) детерминирует синтез белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.

Нарушаются процессы:

Синтеза трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ)

Процессинг белка- гликозилирование, фосфорилирование

Регуляция функции белка

Проведение ионов хлора

Патогенез

В случае мутации 1 группы блокируется сам процесс синтеза ТРБМ

При мутации 2-й группы нарушается процессинг, т.е., созревание первичного белкового продукта гена МВ, а также его нормальная миграция из эндоплазматического ретикулума в мембрану клетки (механизм действия мутации дельта F508 )

Патогенез

ТРБМ в случае мутации 3-ей группы способен нормально достигать клеточной мембраны и встраиваться в нее, однако процесс регуляции его функций с помощью АТФ полностью нарушается

4-я группа мутаций затрагивает мембраносвязывающую способность белка, что приводит к нарушению проводимости хлора через натрий-хлорный канал мембраны клетки

Патогенез

-при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальные клетки. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Появляется гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочке ЖКТ.

Патогенез

Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника.гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов

Патогенез

Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников

В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это является основным диагностическим лабораторным признаком

Классификация

Мекониальный илеус (врожденная форма)

С преимущественным поражением поджелудочной железы

Без преимущественного поражения поджелудочной железы

С поражением репродуктивной функции

Клиническая картина

Мекониальный илеус – врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения, с развитием признаков полной кишечной непроходимости