2. Токсикокинетика опиатов.

Способы употребления опиатов:

1. инъекции (в/в, п/к, в/м): доля в/в введения - около 80% общего числа случаев употребления героина

2. курение (опий, морфин, героин),

3. интраназальный (вдыхание и втягивание через нос): около 15% общего числа случаев употребления героина

4. пероральный (прием внутрь) характерен для кодеина, который хорошо всасывается слизистой полости рта и др.

5. Ректально в виде свечей. Опий способен всасываться через кожу.

Поступление. Эффективность всасывания определяется способом введения (Ал опия при курении в неизмененном виде всасываются через легкие, в незначительном кол-ве - через поврежденную кожу).

В головной и спинной мозг морфин поступает в виде псевдоморфина. Псевдоморфин прочно связывается с липидами, вызывая сильное функциональное расстройство клеток гол.мозга, а затем разрушается.

Распределение. 1. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Проникает в почки, печень, лёгкие, мышцы, желчь, селезёнку, миокард и мозг. Содержание морфина в крови по отношению к печени составляет 5:1, к мозгу – 1:2,5.

Показатель	в/в-введение		в/м-введение	перорально
	морфин	героин
Пик концетрации в крови, мин	2-15	1-2	7,5-20	30-120
Пик концетрации в моче, мин			Доза 20 мг 4-9 ч (общийморфин).
Пик концетрации в слюне, мин		2-5 мин (в/в), 2 мин (курение)
Динамика изменения концентрации в крови, концнетрация, время	Доза – 2 мг: 3-4мин -200нг/мл (макс.); 20 мин - 6 нг/мл (3-7% от дозы); 3-6ч - 2нг/мл	Доза 200 мг (мкг/мл): 1 мин – ДАМ (1,5), 6-МАМ (3,4), 2 мин - ДАМ (0,8), 6-МАМ (1,9); 6 мин - морфин (0,17
Биодоступность	100%		100%	30-40%

Морфин. Т_1/2 - 2-3ч, объем распределения V(D)=3,3л/кг, клиренс С1(Пл)=15-20 мл/мин/кг, связывание с белками 20-30%. Кинетика элиминирования из плазмы свобод. и связанного морфина различны. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2-20 мин и до 4 ч.

Героин. Вследствие меньшей полярности и высокой липидной и мембранной растворимости всасывание и преодоление ГЭБ быстрее, чем морфина. Т_1/2 героина = 3-7-9 мин, 6-МАМ – 38 мин – 1,3 ч, морфина своб. - 3,6-6,6ч, морфина конъюгир. - 7,9-8,2 ч. После в/в макс. концентрация ДАМ в плазме достигается за 1-2 мин и за 10 мин быстро уменьшается благодаря метаболизму и депонированию в ткани. Далее, 12ч в плазме сохраняются низкие уровни ДАМ. Т_1/2 ДАМ в слюне выше, чем в крови, при курении в 14-60 раз, при в/в в 2-208 раз.

Кодеин. Т_1/2 2-4 ч,, объем распределения 3,5 л/кг, клиренс из плазмы 10-15 мл/мин/кг, связывание с белками плазмы 7-25%. После орального приема кодеин хорошо всасывается, биодоступность - 50%. Пик эффекта достигается через 1 ч. Макс. концентрация основного метаболита кодеина-6-глкжуронида в плазме после разового приема внутрь 25 мг кодеина 700-1670 нг/мл. Снижение концентрации начинается через 4ч, через 8 ч после приема она доходит до 1 нг/мл и через 24 ч заканчивается.

Наркотин быстро распределяется в ткани.

Метаболизм. Метаболизм опиатов в организме человека представлен на схеме.

1. Основные метаболиты морфина: неактивный морфин-3-О-глюкуронид (М3Г, 65-75%), морфин-3-О-сульфат (5-10%), активный морфин-6-О-глюкуронид (М6Г, 0,3-33%), морфин свободный (М, 2-12%), норморфин свободный (N-деметилирование, НМ, 1%), норморфин-глюкуронид (НМГ, 3-4%), в следовых кол-вах образуются N-оксид, морфин-3.6-диглюкуронид.

Морфин значительно метаболизируется в стенках кишечника и печени реакцией конъюгации за счет фенольного и спиртового гидроксилов и выделяется с мочой. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4-6 раз при оральном приеме. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1-2ч после приема 1:3, а в интервале 9-72ч 1:17 )в среднем 19). Соотношение М-3-Г:М-6-Г составляет  7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различный Т_1/2 для М-3-Г составляет 16,8, а для М6Г - 6, что отражает различие в скорости элиминирования. Конъюгаты морфина достигают макс. содержания за 15 мин: М-3-Г – 3,85, М-6-Г – 0,4 мкг/мл.

В органах трупа морфин постепенно превращается в псевдоморфин (оксидиморфин, оксиморфин, дигидроморфин), по которому определяют отравления морфином. Псевдоморфин легко образуется из морфина при действии на него окислителей [КМnО₄, K₃Fe(CN)₆, HNO₃ и др.]. Однако при действии восстановителей оксидиморфин обратно в морфин не превращается. Это бесцветный, микрокристаллический порошок, труднорастворим в обычных орг. растворителях, легче в анилине, пиридине, бензиновом спирте.

Незначительная часть подвергается О-метилированию (образуется кодеин). Кодеин не является метаболитом морфина, но м. присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный Ал.

Кодеин метаболизируется в печени 3 путями: образование глюкуронида, О-деметилирование с образованием морфина (10% от дозы) и N-деметилирование (норкодеин), которые также образуют глюкурониды.

Основные метаболиты: кодеин-6-глюкуронид (К6Г), основная форма выведения (35-46%), кодеин общ. (40-70%) и свободный (5-17%), морфин своб. (1%) и общ. (5-15%), М-3-Г (5-13%), норкодеин общ. (10-20%) и своб. (4-8%), норморфин общ. <1%. Минорные метаболиты: гидрокодон, норгидрокодон, дигидрокодеин - 0,2-0,3%.

Героин. Метаболиты ДАМ: 6-МАМ, М-3-Г, М-6-Г, норморфин и его глюкуронид, 6-ацетилморфин-3-глюкуронид, морфин-3,6-диглюкуронид, дигидроморфинон и др.ДАМ быстро (10-12 мин) метаболизируется в крови до 6-МАМ, который быстро покидает кровь и медленно (нсколько часов) деацетилируется (в основном в печени и частично в мозге) до морфина. 6-МАМ - основной метаболит героина, посредством которого осуществляется его анальгетическое и наркотическое действие. Это единственный метаболит, свойственный только героину, и поэтому является «маркером» употребления героина и отличия от потребления морфина или кодеина. Кол-во 6-МАМ в моче м. указывать на недавний (24 ч) прием героина.

Выведение. Выделение морфина начинается сразу после всасывания и достигает максимума через 8-12 ч. За 8 ч выводится 80% введённой дозы морфина, за 24ч - 64-90%, через 72-100 ч в моче определяют лишь следы морфина (0-750 нг/мл). При повторном введении уровень морфина в крови суммируется, и он обнаруживается в продолжение многих часов после последней инъекции. Около 20% выводится с мочой в виде свободного морфина, а остальное кол-во его связывается с комплексными солями, от которых он отделяется в кислой среде. Т_1/2 составляет соот-но для свободного и связанного морфина 3,6-6,6 и 7,9-8,2ч. Опий и его Ал частично (около 10%) выделяется слизистой желудка и почками в неизменённом виде. Благодаря β-глюкуронидазной активности кишечной флоры и слизистых, в небольшой степени конъюгаты распадаются до свободного морфина, который реабсорбируется и участвует в энтерогепатитной рециркуляции..

В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25-34% общего морфина, спустя 12ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина - 58,6% дозы. Табл. 1 иллюстрирует скорость выделения морфина у наркоманов после в/м-введения.

Табл. 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл

Время отбора пробы, ч	Морфин-свободн.	Морфин общий
1,2	2123	8006
4,2	5254	44843
8,8	1598	23010
11,6	228	4335
24	157	2579
36	100	1640
48	40	62760
60	-	112
72	-	54
84	-	0
Пациент – наркоман, доза 20 мг морфина в/м

Около 80% героина выводится за 24-96ч с мочой, <3% дозы – с желчью. Выведение отдельных метаболитов за 24ч в % дозы после приема 10 мг/кг героина: ДАМ - 0,05-0,5%, М-3-Г - 50-60%, морфин - 5-7%, 6-МАМ+6-МАМ-3-глюкуронид - 0,2-1,7%, норморфин общ. - 2,8-4%. 6-МАМ быстро выводится и время определения его в биожидкостях всего 2-8 ч. Интервал концентраций 6-МАМ в моче после в/м введения 3-6 мг героина – 42-236 нг/мл за 1-3,4 ч и 0,8-30 нг/мл за 3,4-7 ч.

Выведение кодеина. За 6 ч выделяется с мочой около 2/3 всей дозы, за 24 ч - » 86% дозы кодеина. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. М-3-Г элиминируется гораздо медленнее, чем К-6-Г, а морфин - медленнее, чем кодеин. До 24 ч после приема кодеина доминирует К6Г, но затем количество МЗГ превышает кол-во всех соединений в плазме. После в/м кол-во кодеина в моче в 3 раза выше, чем при приеме внутрь.

Наркотин за 6ч выделяется в неизменном виде, далее – в виде конъюгатов.

Папаверин. Токсикокинетика. Быстро всасывается в ЖКТ. Деметилируется в положении 4', давая 6,7-диметокси-1-(4'-гидрокси-3'-метокси)-бензилизохинолин, который в виде глюкуронида (99%) выводится с мочой. ЛД - с 100 мг/кг ПДК гидрохлорида папаверина 0,5 мг/м³.

Апоморфин. Токсикокинетика. Макс. доза 8-10 мг. ЛД 0,6 г .Апоморфин выводится с мочой в виде глюкуронида, небольшие кол-ва - в неизмененном виде.

Токсикокинетика синтетических заменителей морфина.

Метадон. Деметилируется с образованием в-в, спонтанно циклизующихся в 2 метаболита: ЕДДР и ЕМДР. 20-40% выделяется с мочой за 24 ч, 33% - в нативном, 43% - в виде ЕДДР, 5-10% - в виде ЕМДР. ЛД - »100 мг при приеме внутрь.

Просидол. Основные метаболиты – диспропионилпросидол. продукт N-деметилирования (нор-просидол).

Трамадол.Метаболизируется тремя реакциями деметилирования: 1. О-деметилирования метоксигруппы бензольного фрагмента с образованием фенольного метаболита; 2.N‑деметилирование третичной аминогруппы циклогексанового фрагмента, дающее вторичный амин; 3. дидеметилирование с образование первичного и вторичного аминов.