ГЛАВА 7. ИММУННАЯ СИСТЕМА
Термин «иммунитет» имеет латинский корень, обозначающий освобождение, избавление от чего-либо. Первоначально в биологии под иммунитетом понимали резистентность или невосприимчивость организма к действию микроорганизмов.
Однако со временем это понятие было изменено и сейчас к нему относят реакции организма, направленные на нейтрализацию всего чужеродного, попадающего в его внутреннюю среду.
Помимо защиты от микроорганизмов, иммунная система бдительно отслеживает пути проникновения в организм чужеродного белка с вдыхаемым воздухом, через кожу или стенку кишечника, инъекционным путем и при этом стремится нейтрализовать его действие.
Эта система также отслеживает отклонения в «поведении» собственных клеток организма, оберегая его от размножения тех из них, которые склонны к злокачественному росту.
Несколько условно, но спектр иммунных ответов в отношении чужеродных микробов, вирусов или токсинов, чужеродных белков, а также поврежденных или измененных клеток можно разделить на 3 типа — это неспецифическая резистентность, врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. И хотя все эти типы иммунного ответа так или иначе связаны между собой, они имеют определенную специфичность.
Неспецифическая резистентность определяется целостностью кожных покровов и слизистых, их функциональной активностью, а также состоянием фагоцитов.
Врожденный иммунитет определяется в значительной степени системой комплемента. И, наконец, носителями приобретенного иммунитета являются Т- и В- лимфоциты.
Специфичность и память — это две основных характеристики приобретенного иммунитета. Механизмы, обеспечивающие естественную резистентность (неспецифическую защиту), не зависят от антигенной специфичности чужеродного агента. Они не распознают попадающие в организм вещества и инфекты (инфекционные агенты), как генетически чужеродный материал, но в большинстве случаев действуют не менее эффективно, чем факторы приобретенного иммунитета, способствуя их элиминации.
Вместе с тем механизмы естественной резистентности и приобретенного иммунитета тесно переплетаются: их взаимодействие осуществляется на всех этапах проникновения, размножения возбудителя в организме и его элиминации. Факторы естественной резистентности первыми «встают» на защиту при действии патогенных (чаще всего инфекционных) агентов.
В системе неспецифической резистентности центральное место занимают две основные клеточные популяции: моноциты-макрофаги и нейтрофилы-макрофаги (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). В определенных случаях они способны переходить из одной формы в другую: из базофилов формируются тучные клетки, моноциты превращаются в макрофаги.
Мононуклеарные моноциты (помимо участия в фагоцитозе) выполняют важную функцию в специфическом иммунитете — являются антигенпрезентирующими клетками, т.е. подготавливают антиген для узнавания специализированными лимфоцитами.
Помимо мононуклеарных моноцитов, к клеткам неспецифической резистентности относят и так называемые натуральные или естественные киллеры (НК), берущие свое начало от прелимфоцитов, дифференцировка которых завершается в селезенке.
Ключевое место во врожденном иммунитете занимает система комплемента. Термин «комплемент» впервые был применен для описания неких необходимых «дополнительных» субстратов в сыворотке, для лизиса бактерий под действием специфических антител. В настоящее время к системе комплемента относят более 25 белков и их активных фрагментах, из которых девять — комплементные белки (С1-С9), а остальные — факторы комплемента (B, D, P, H и др.).
Главной функцией системы комплемента является отличие «своего» от «чужого», что осуществляется за счет регуляторных молекул находящихся на клетках организма и подавляющих активацию комплемента.
При попадании в кровь и ткани активаторов (грамм-положительные или грамм-отрицатель- ные бактерии, вирусы, другие микроорганизмы, иммунные комплексы) происходит каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, повреждающих мембраны клеток-мишеней.
2
Центральное место в системе комплемента занимает белок С3. В плазме крови постоянно происходит «холостая» активация С3, приводящая к фиксации небольшого числа его молекул на поверхности как «своего», так и «чужого».
На поверхности собственных клеток регуляторные белки вызывают разрушение связавшихся молекул С3 и подавляют дальнейшую активацию комплемента. На чужеродных структурах, лишенных регуляторных белков, напротив, начинается его активация.
Итак, функции системы комплемента — это: лизис клеток; растворение иммунных комплексов; участие в фагоцитозе; воспалительной реакции; образование хемотаксинов; модуляция иммунного ответа; нейтрализация веществ.
Носителями приобретенного иммунитета, являются Т- и В-лимфоциты. В костном мозге образуются полипотентные стволовые клетки, дающие начало всем формам кровяных и лимфоидных клеток. Стволовые клетки, дифференцирующиеся по лимфоидному типу, мигрируют в тимус или созревают до зрелых форм в костном мозге.
Клетки, созревающие до зрелых форм в тимусе, получили название Т-лимфоцитов. Клетки, созревающие в костном мозге, называются В-лимфоцитами. Клетками, продуцирующими антитела, являются плазмоциты — потомки активированных В-лимфоцитов. До середины 60-х годов казалось, что основные клетки Т- и В-систем осуществляют иммунологические функции автономно. Первые из них предназначены для реализации клеточного типа ответа, вторые — гуморального. В тех случаях, когда организм инфицируется бактериями, основная нагрузка падает на В-систему иммунитета. Конечным результатом работы В-системы является накопление специфических антител, которые нейтрализуют бактерии или их токсины. Если организм столкнулся с вирусной инфекцией, то в работу вступает Т-система иммунитета, составляющими элементами которой являются указанные выше субпопуляции Т-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы, находящиеся на поверхности этих клеток (Т-клеточные рецепторы
— ТКР), а также цитокины или группа регуляторных молекул. Одна из клеточных субпопуляций этой системы — Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основным компонентом антивирусного иммунитета.
Следующим этапом в понимании иммунной системы стало открытие закономерностей реакции отторжения трансплантата от тканей хозяина. Был открыт комплекс антигенов, локализованных на лимфоцитах и имеющих непосредственное отношение к реакции отторжения трансплантанта — Нuman Leukocyte Antigen (HLA — человеческий антиген лейкоцитов).
До конца 60-х — начала 70-х годов было известно лишь одно свойство этого комплекса — контроль синтеза антигенов, вызывающих иммунную реакцию отторжения пересаженной ткани.
Затем, при изучении генетического контроля силы иммунного ответа и, особенно, анализе механизмов взаимодействия генетически отличающихся клеток был выявлен достаточно широкий спектр биологической активности HLA комплекса. По мере расширения знаний об участии комплекса в формировании иммуннитета, последний получил название главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Антигены ГКГ представляют собой белковые комплексы, находящиеся на поверхности клеток. Они кодируемые группой тесно сцепленных генов, находящихся на коротком плече 6-й хромосомы. ГКГ занимает 3500 kb (kb — это тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Выделено 3 класса генов ГКГ. Поэтому и продукты ГКГ принято подразделять на антигены трех классов. При этом многие черты контролируемых ГКГ белков свойственны одному или другому классу, хотя некоторые черты могут быть характерны для двух классов.
Практически на всех ядросодержащих клетках (кроме клеток нейроглии ворсинчатого трофобласта человека) имеются антигены HLA класса I. Они широко представлены на лимфоидных клетках и в меньшей степени — клетках печени, легких, почек. Еще реже они встречаются на клетках мозга и скелетных мышц.
3
Распределение антигенов HLA класса II более ограничено. Они ассоциированы с B- лимфоцитами, антигенпрезентирующими клетками (клетки Купфера, дендритные клетки, клетки альвеолярного эпителия легких ) и макрофагами.
Структура генов ГКГ класса I и класса II исследована достаточно полно: определена аминокислотная последовательность десятков аллельных вариантов этих молекул; выяснена пространственная структура некоторых из них, например, HLA-A2. Оба класса белков HLA антигенов относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству.
ГКГ принадлежит центральное место в дифференцировке и окончательном созревании Т- лимфоцитов. Именно в тимусе происходят процессы дифференцировки Т-клеток на субпопуляции (Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры).
Основная причина массовой гибели более 90% поступающих из костного мозга ранних предшественников Т-клеток.связана с жесткостью селекционных процессов — положительным отбором только тех клеток, которые способны реагировать со своими собственными антигенами ГКГ. Все остальные клетки, не прошедшие контроля на специфичность, погибают. Таким образом, в определении судьбы тимоцитов антигены гистосовместимости выступают и как факторы селекции, определяя становление клонов Т-клеток, способных распознавать собственные антигены, и как факторы дифференцировки, от которых зависит формирование функционально самостоятельных субпопуляций. Часть генов ГКГ вовлечена в процессы дифференцировки клеток у эмбриона, а возможно, и в плаценте.
Проникшие в организм чужеродные антигены (бактерии, вирусы, трансплантационные антигены, белки и др.) провоцируют образование строго специфических антител и/или формируют соответствующий клон лимфоцитов.
Под антигенами подразумеваются химические вещества, свободные, либо входящие в состав клеток, способные индуцировать иммунный ответ, сводящийся к удалению этого агента из организма.
Как правило, полноценный антиген состоит из двух частей: носителя и эпитопа. Носитель или стабилизирующая часть составляет до 97-99% массы молекулы антигена и представляет собой, как правило, инертную часть антиген. Эпитоп или детерминантная часть молекулы антигена (олигосахариды или олигопептиды), располагающиеся на поверхности молекулы (эпи-). Именно детерминантная группа определяет специфичность антигена.
По своей природе все существующие антитела представляют собой иммунноглобулины. Хотя иммуноглобулины и антигенсвязывающие рецепторы имеют между собой определенные различия, разнообразие антигенной специфичности тех и других формируется сходными механизмами. У млекопитающих, включая человека, известны 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE.
Каждый класс обладает своими структурными и биологическими свойствами, однако все они построены по общему плану.
Иммунная система представляет собой комплекс специализированных лимфоидных органов, а
также диссеминированных клеток мезенхимального происхождения, способных выполнять иммунологические функции. Гистологически иммунная система практически соответствует лимфоидной ткани. Важнейшая особенность последней состоит в том, что она распространена по всему организму, исключая немногие органы или отдельные их участки, называемые иммунологически привилегированными. При этом локализация клеток иммунной системы, прежде всего лимфоцитов, отнюдь не ограничивается лимфоидными органами: значительная их часть рециркулирует (т.е. постоянно поступает в кровоток и возвращается обратно) и при этом может мигрировать не только в лимфоидную ткань. Иммунная система обладает собственной системой циркуляции — лимфатическими сосудами1, которые имеются во всех органах, кроме головного мозга. По лимфатическим сосудам течет бесцветная, густая жидкость (лимфа), содержащая жиры и лейкоциты (лимфоциты). В лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, селезенке, печени, легких и кишечнике — расположены особые зоны, где лимфоциты
1 Описание лимфатической системы дано в главе 4. Сердечно-сосудистая система
4
скапливаются, мобилизуются и откуда они отправляются выполнять свои защитные функции. Сложное строение иммунной системы гарантирует в случае необходимости быстрое развитие иммунного ответа.
В схематизированной форме структура иммунной системы и взаимосвязи составляющих ее органов представлена на рисунках 385 и 386.
Рисунок 385. Основные органы иммунной системы человека