6.3 Опухолевый процесс

Опухоли наблюдаются как в животном, так и растительном мире. В мире животных опухоли обнаруживаются, начиная с рыб и моллюсков. Они развиваются у всех видов млекопитающих – у диких, домашних, искусственно выведенных( в т.ч. и лабораторных) животных.

Опухолевые болезни устойчиво занимают второе место среди причин смерти у человека после сердечно0сосудистой патологии. Ежегодно прирост частоты возникновения опухолей составляет 1,5-2%.По оценкам эпидемиологов ВОЗ, в мире насчитывается 6-8 млн. больных с опухолями, из них ежегодно умирает более двух млн. человек.

Опухолевые заболевания имеют огромное социально-экономическое значение, поскольку чаще всего возникают у людей в зрелом возрасте, т.е. у социально и экономически наиболее значимой части населения. Диагностика, лечение и реабилитация онкологических больных –весьма дорогостоящие процедуры в любом государстве. Все эти особенности делают онкологические заболевания наиболее важной проблемой социальной медицины в мире.

Этиология опухолей

Процессы трансформации нормальных клеток в опухолевые(канцерогенез) происходят в результате действия экзогенных и эндогенных факторов на генетический аппарат клеток. Результатами такого действия являются характерные, стереотипные изменения обменных процессов, структуры и функции клеток, тканей, всего организма. Эти многообразные изменения характеризуются одним термином – атипизм( греч. Typos –форма, образец;а – необычность, ненормальность).

Факторы внешней и внутренней природы, вызывающие развитие опухолей, называют онкогенными( бластомогенными, канцерогенными, мутагенными). Их принято разделять на три основные группы – физические, химические и биологические.

Наиболее распространенными факторами физической природы, вызывающими развитие опухолей, являются разные виды ионизирующих излучений и УФ-излучение. Помимо этого, неоднократные термические и механические воздействия так же нередко приводят к возникновению опухолей. К примеру, ушибы мягких тканей и костей могут стать причиной сарком. Многократные ожоги одного участка кожи могут привести к возникновению рака кожи.

Имеется огромный спектр химических соединений, обладающих канцерогенным( стимулирующим развитие опухолей) действием. Наибольшей канцерогенной активностью и одновременно наиболее распространенными являются соединения, содержащиеся в промышленных отходах. Прежде всего это группа гетероциклических углеводоро-дов(бензпирен, метилхолантрен, антрацен), нитрозосоединения(диметилнитро-зоамин, диэтилнитрозоамин), содержащиеся в саже и копоти промышленных предприятий. Высокой канцерогенной активностью обладают соли тяжелых металлов. В организме так же образуются некоторые вещества с онкогенными свойствами. Например, свободные радикалы О^-₂,Н₂О₂^-,ОН^-,Cl^-,продукт обмена триптофана –индол. Даже некоторые стероидные гормоны и желчные кислоты проявляют онкогенную активность. Однако наиболее распространенными и активными онкогенами биологической природы являются вирусы и микотоксины( токсины плесневых грибов). Высокую опасность для человека представляют такие ДНК- и РНК-содержащие вирусы, как вирус папилломы человека(HPV), индуцирующий рак кожи половых органов, вирус Эпштейн-Барр(EBV), вызывающий развитие лимфомы Бэркитта, вирус гепатита В и С( HBV и HBC), вызывающий рак печени, лимфотропный вирус HTLV, вызывающий рост Т-клеточной лимфомы.

В 40-50-е годы 20-го столетия известный российский вирусолог проф. Зильбер Л.А. создал вирусную теорию возникновения опухолей, согласно которой вирус встраивается в геномный материал клетки носителя( человека) и вызывает мутации в хромосомах, которые могут сразу не проявляться. В дальнейшем под действием других внешних факторов( канцерогенных веществ, облучения и др.) эти мутации могут активироваться и стимулировать опухолевый рост.

Роль реактивности организма в канцерогенезе

При всякой патологии происходит взаимодействие патогенных факторов и организма. Важное значение в возникновении и развитии опухолей имеют половая и возрастная реактивность. Частота возникновения О у людей старше 50 лет примерно в 50-60 раз большая, чем в возрасте 25 лет. Кроме того, у мужчин опухоли возникают в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин вне зависимости о возраста. Спектры опухолевых заболеваний так же различаются у мужчин и женщин: в России у мужчин наиболее часто развивается рак легкого, желудка и кожи; у женщин – рак молочных желез, яичников, желудка.

Серьезным фактором возникновения опухолей служит наследственная предрасполо-женность. Эта зависимость обнаружена для многих видов опухолей. При этом, риск возникновения новообразований сильно варьирует в зависимости от конкретных условий жизни человека с такой наследственностью.

Другим определяющим здоровье фактором является индивидуальная чувствительность( реактивность).В основном эта интегральная характеристика организма определяется функциональным состоянием регуляторных систем – нервной, нейро-эндокринной ,и особенно, иммунной.

Патогенез развития опухолей( канцерогенез)

Некоторые ключевые процессы трансформации нормальных клеток в опухолевые стали известны лишь в последние 2-3 десятилетия благодаря достижениям клеточной биологии, молекулярной генетики и вирусологии. Но до настоящего времени остается мало изученным очень сложно организованный процесс неконтролируемости размножения и атипизм опухолевых клеток. Сейчас, тем не менее, ясно, что различные онкогенные факторы прямо или опосредованно приводят к таким мутациям в соматических клетках, которые изменяют контроль их деления и созревания.

Вирусные онкогены( вирусные ДНК и РНК) при инфицировании встраиваются в цепочки ДНК соматических клеток человека и могут приводить к выходу из под контроля в делящихся клетках. Спектр выявляемых вирусных онкогенов постоянно растет.

Реализация онкогенов в клетках осуществляется через нормальные молекулярные механизмы, однако онкогены создают нестабильность основных функций клеток, прежде всего способность к делению. Клетки с внедренными онкогенами приобретают свойства неконтролируемого размножения. В процессе такого размножения в дочерних клетках накапливается все большее число аномальных генов. Возникают разные “ клоны” клеток,конкурирующие между собой. Выживают лишь те, которые наиболее приспособлены к существованию и активному размножению.

Особенности опухолевого роста

Ненормальность опухолевых клеток и их роста затрагивает все основные структурные и функциональные проявления. В опухолевых клетках в 10-20 раз усилено анаэробное дыхание( гликолиз) и потребление глюкозы, снижено потребление клетками кислорода. Усилен синтез жиров, белков и нуклеиновых кислот. В опухолевой ткани и клетках повышено содержание воды.

Структурные аномалии в опухолевой ткани. Морфологические изменения в опухолях касаются всех уровней организации – от молекулярного до органного. Тканевой атипизм проявляется нарушением соотношения стромы и паренхимы, формы и расположения тканевых элементов( например, альвеол в легком, нефронов в почках, печеночных балок). Снижается васкуляризация( кровоснабжение) опухоли, но увеличивается порозность( проницаемость) сосудистой стенки.Клеточный и молекулярный атипизм так же многообразен. В опухоли как правило имеется клеточный полиморфизм(разнообразие форм клеток), наблюдаются аномальные митозы и многоядерные клетки, увеличивается масса ядра в клетках(Рис.25).

Рис.25 Клеточный атипизм.Рак молочной железы.Скопления атипичных раковых клеток(а), (б)-лимфатические сосуды заполнены раковыми клетками, (в)-cохранившиеся нормальные железы

Рис.26 Фибросаркома.Ткань состоит из различных по величине и форме клеток: круглых(а), эпителиоидных(б), веретенообразных(в), гигантских многоядерных(г)

На мембранах опухолевых клеток и в цитоплазме обнаруживаются нетипичные маркеры белковой и небелковой( полисахариды) природы. Это т.н.”опухоле-специфические” молекулы. Наиболее известны из них раково-эмбриональный антиген(РЭА), альфа-фетопротеин(АФП), простатический сывороточный альбумин(ПСА).

Функциональный атипизм в опухоли. Наиболее общей чертой опухолевой трансформации служит снижение или полная потеря клетками и тканями специальных функций.Например, клетки гепато-карциномы( рака печени) утрачивают многие синтетические функции; клетки слизистой при раке желудка теряют способность вырабатывать секрет, лейкозные клетки теряют фагоцитарную активность и т.д.Однако, некоторые опухоли органов нейро-эндокринной системы активно синтезируют гормоны( при аденоме гипофиза, аденоме паращитовидных желез).

Нарушение регуляции опухолевых клеток. Автономность жизнедеятельности опухоле-вых клеток в основном обусловлена жесткой генетической программой на размножение. Опухолевые клетки становятся нечувствительны к тормозным сигналам как на уровне целого организма( со стороны эндокринной и иммунной систем), так и клеток микроокружения. Более того, опухолевые клетки переходят на режим саморегуляции, продуцируя стимуляторы размножения и блокаторы внешнего влияния.

Нарушения процессов созревания опухолевых клеток. Помимо неограниченного размножения, опухолевые клетки теряют полностью или частично способность к созреванию. Они становятся незрелыми, т.е. останавливаются на промежуточных этапах дифференцировки. Это явление при злокачественной трансформации получило название

” барьера Хейфлика”.Выявлена следующая зависимость – чем менее зрелые опухолевые клетки, тем более остро и злокачественнее развивается опухоль.Один из примеров таких опухолей –лимфогранулематоз (болезнь Ходчкина), при которой опухолевое перерождение происходит в незрелых клетках лимфатических узлов.

Рис.27 Лимфогранулематоз.(а)-резко увеличенные поясничные и чревные лимфоузлы, (б)-селезенка с очагами лимфогранулематоза(стрелки),(в)-очаги некроза и склероза в лимфоузлах, (г)-увеличенные лимфоузлы ворот легкого

Рис. 28 Лимфогранулематоз. Опухолевая ткань с гигантскими многоядерными клетками Березовского –Штернберга(а) и эозинофильными лейкоцитами(б)

В нормальной ткани уществует сопряжение процессов деления и созревания клеток. При опухолевом росте такое сопряжение нарушается. По существу, опухолевый рост начинается в организме из одной измененной( мутированной) клетки. Все потомки этой исходной клетки полностью ей идентичны и формируют т.н.” клон “.Одна из теорий канцерогенеза – моноклональный рост опухоли, т.е. образование и рост опухоли происходит из одного клона. Другая теория предполагает поликлональный рост, т.е. развитие опухоли из нескольких мутировавших клеток, дающих несколько клонов и затем формирующих единую опухолевую массу.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

В зависимости от биологических свойств и клинико-морфологических характеристик развития разделяют опухоли на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли, как правило, имеют форму узла, окружены капсулой, растут растут медленно с отодвиганием окружающих тканей. Клетки опухоли зрелые, без признаков атипизма; опухоль редко метастазирует.

Злокачественные опухоли растут инвазивно, т.е. граница между здоровой и опухолевой тканями отсутствует. Опухоли растут быстро, рано метастазируют, выражен клеточный и тканевой атипизм. Пациенты со злокачественными опухолями истощены, в отличие от пациентов с доброкачественными опухолями. Растущая злокачественная опухоль и ее метастазы приводят к деструкции окружающих тканей, воспалению, переломам костей, кровотечениям и другим тяжелым осложнениям.

Несмотря на то, что доброкачественные опухоли протекают благоприятно, они могут вызвать серьезные побочные эффекты. К примеру, менингеома мозга( доброкачественная опухоль сосудов мозга) в процессе роста сдавливает ткани и желудочки мозга, нарушая циркуляцию спинно-мозговой жидкости и питание тканей.

Стадийность роста опухолей

Ростовые процессы в опухоли происходят в направлении усиления злокачественности. Условно выделяют следующие стадии роста опухоли:

1.Предраковое состояние. К нему относят такие врожденные или приобретенные патологические процессы, которые сопровождаются гиперплазией клеток, клеточным полиморфизмом,нарушением структуры базальных мембран в эпителиальных тканях, воспалением. Такие состояния довольно широко распространены –полипоз толстого кишечника и желудка, усиление пигментации кожи, атрофический гастрит, язвенная болезнь желудка, эрозия шейки матки.

2.Неинвазивная стадия –формирование опухолевого узла. Питание такого узла происходит из окружающей межклеточной жидкости.

3.Прогрессирующая стадия –появляются признаки инвазивного роста опухоли.Граница между опухолевой и нормальной тканями уже не определяется. Опухолевые клетки теряют способность контактировать с окружающими клетками.

4.Стадия метастазирования. В опухолевой ткани снижается число межклеточных контактов. Этому способствует усиленный синтез опухолевыми клетками ферментов, расщепляющих межклеточные соединения( коллагеназа, эластаза, гликозамин-эластаза и др.). Увеличивается подвижность клеток. Стадия метастазирования представляет собой активный и поэтапный процесс, включающий: 1) перемещение опухолевых клеток от узла до сосуда,2)проникновение клеток в просвет сосуда,3) фиксацию клеток к стенке сосуда в другом органе, 4) инвазию опухолевых клеток в ткань другого органа и развитие метастатического узла.

Воздействие опухоли на весь организм

Растущая опухоль оказывает местное и общее воздействие на организм человека.

Местные нарушения проявляются в виде сдавлений и изъязвлений окружающих тканей, нарушений органного кровообращения, кровоточений и воспалительного процесса. Эти местные расстройства могут быть причиной общих нарушений, таких как гипертония, тяжелое истощение организма(кахексия).

Раковая кахексия –весьма частое проявление действия опухоли на организм. Считается, что кахексия связана с высокой потребностью опухоли в питательных веществах и с токсическим действием опухоли на обмен веществ. В конце концов, раковая кахексия ведет к тяжелым нарушениям гомеостаза и к летальному исходу.

Противоопухолевая резистентность организма является главным фактором сдерживания и противодействия росту опухоли. Однако, сложность проблемы заключается в том, что именно исходная недостаточность противоопухолевой резистентности и является первопричиной начала и прогрессирования роста опухоли. Механизмы реализации противоопухолевой резистентности многообразны.

1.Анти-оксидантные ферментативные системы, элиминирующие свободные радикалы. Ионизирующее излучение наиболее активно стимулирует образование свободных радикалов.

2.Химические канцерогены инактивируются гидролитическими ферментами и выводятся почками, печенью, потовыми железами.

3.Многие канцерогенные вещества связываются антителами и фагоцитируются макрофагами.

4.Вирусы инактивируются интерферонами и противоопухолевыми антителами.

На этапах появления опухолевых клеток активируются неиммунные и иммунные процессы торможения роста клеток и их уничтожения.Наибольшая роль в противоопухолевой резистентности принадлежит иммунной защите организма.Основ-ными действующими агентами этой защиты служат естественные противоопухолевые антитела, макрофаги, клетки” натуральные киллеры”(НК-клетки, от англ.natural killers) и иммунные цитотоксические Т-лимфоциты.

Однако, и опухоль обладает защитой против действия этих механизмов и факторов, проявляя т.н. иммуносупрессорную активность.Автономность поведения опухолевых клеток обеспечивается такими явлениями, как

А) уменьшение числа микрососудов,

Б) антигенное упрощение клеток,

В)образование маскировочные белков,

Г)ускользание от действия гормонов, подавляющих размножение клеток

Борьба с онкологическими заболеваниями

На государственном уровне борьба с онкологическими заболеваниями включает мероприятия по профилактике, ранней диагностике, лечению, последующему наблюдению и реабилитации пациентов.

Профилактические мероприятия направлены на оздоровление окружающей среды, снижение контакта с опасными канцерогенами, систематическое диспансерное обследование населения, эффективное лечение предопухолевыхсостояний.Основу профилактики составляет внедрение в жизнь принципов здорового образа жизни.

Современная диагностика направлена на достижение главной цели – раннее выявление злокачественных опухолей. В настоящее время диагностические возможности медицины значительно расширились. Только в рентгено-диагностике за последние 15-20 лет появились такие методы, как томографии, рентгено-кимография, ангио- и лимфография. Широко применяются методы радионуклидной диагностики опухолей, ультразвукового сканирования, эндоскопического исследования. В последние 15 лет все большее значение приобретают методы диагностики и лечения опухолевых заболеваний с помощью лазеров.

Благодаря достижениям иммунологии и генетики теперь достаточно широко используются методы гистологического и цитологического анализа биологических жидкостей и тканевых проб. Современная клинико-диагностическая лаборатория имеет разнообразные тест-системы для определения в биологических жидкостях пациентов опухолевых маркеров на очень ранних стадиях возникновения заболеваний.(Ввести раздел по медицинской технике и технологиям для лечения и диагностики опухолей).

Лечение опухолей строится на симптоматической и патогенетической терапии. Симптоматическое лечение включает хирургические операции и лекарственную терапию для снятия болевых синдромов, нарушений пищеварения ,дыхания , функции других орга-нов и систем.

Патогенетическое лечение включает:

А) оперативное удаление пораженных опухолевых тканей,

Б) радиотерапию не только очага опухоли, но и регионарных лимфатических узлов,

В) поли-химио-терапию с применением цитостатических лекарств, противоопу-холевых антибиотиков, гормонотерапию, алкилирующие соединения.

Контрольные вопросы:

1.Этиологические факторы трансформации клеток.

2.Основные этапы канцерогенеза.Молекулярно-клеточные процессы злокачественной трансформации клеток.

3. Структурно-функциональный атипизм при опухолевом росте.

4.Стадии роста опухоли.

5.Механизмы противоопухолевой резистентности организма.

6. Профилактика, диагностические методы и лечение опухолей.