4. Реакция алкилирования

Самый простой метод – алкилирование по Фриделю- Крафтсу алкилгалогенидом в присутствии хлорида алюминия.

R—>C1 + A1C1₃ <=> R—>C1… A1C1₃ <=> R⁺ [ A1C1₄ ] ^–

С₆Н₆+R⁺[A1C1₄]^––———> С₆Н₅–R+ НС1 +A1C1₃

Алкилбензол

В реакциях in vivo переносчиком активной метильной группы ( карбокатиона СН₃⁺) являются витамины В₁₂и фолиевая кислота , а источником активного одноуглеродного карбокатиона СН₃служат аминокислоты метионин или серин. Реакция чрезвычайно важна в синтезе тимина из урацила.

5.Реакция карбоксилирования

Возможна для ароматических соединений, активированных заместителями с сильным + М эффектом, например, в синтезе салициловой кислоты, взаимодействие расплава фенолята натрия с СО ₂( см лекцию «Лекарственные препараты»).

Механизм реакции электрофильного замещения

Этапы реакции:

1. Приближение электрофила к ароматической делокализованной системе электронов

2. Электрофил ориентируется перпендикулярно к бензольному кольцу , образует пи-комплекс

3. Электрофил «забирает» два электрона из пи-электронной системы и образует сигма- комплекс, в котором остается 4 электрона на 5 атомов углерода( возникает рассредоточенный положительный заряд). Пять атомов углерода имеют sp²–гибридное состояние., а один атом , связанный с заместителем и атомом водорода, в состоянииsp³

4. Чтобы вновь вернуть единую пи-электронную систему, надо в нее вернуть два электрона. Происходит « выброс» протона и два электрона возвращаются в общий ароматический секстет.

4.2.4. Реакции нуклеофильного замещения ( s n )

Реакции нуклеофильного замещения заключаются в вытеснении нуклеофильной частицы, связанной с атомом углерода, другой нуклеофильной частицей.

В общем виде можно представить:

У ^– + R –> X <==> R –> У + X^–

| б+ б- б- | б+

У ^–+ –C–> Х <==> У <–C– + Х^–

нуклеофил(1) | | нуклеофил(2)

приходящая уходящая группа

группа

Нуклеофил должен иметь доступную электронную пару ( это может быть анион или молекула, в которой есть атом с неподеленной парой электронов) и атаковать другую молекулу по электрофильному центру, замещая имеющуюся нуклеофильную группу.

Наиболее распространенными in vitroявляются превращения :

А. Обратимая реакция: спирт – галогенопроизводное / галогенопроизводное –спирт

R-OH+ НHal<==>R-Hal+ Н₂О

Б. Галогенопроизводное - цианопроизводное

R-Hal+ Н-CN——>R-CN+ ННа1

В. Галогенопроизводное - амин

R-Hal+NH₃——>R-NH₂+ НС1

Г. Этерификация ( карбоновая кислота- сложный эфир )

RCOOH+R₁ОН <==>RCOOR₁+ Н₂О

Д. Переэтерификация ( сложный эфир - другой сложный эфир )

R COOR₁ + R₂ ОН <==> R COOR₂ + R₁ ОН

Е. Амидирование ( сложный эфир - амид )

R COOR₁ + N H₃ <==> R CO N H₂ + R₁ ОН

Ж. Гидролиз ( сложный эфир – кислота, амид - кислота)

RCOOR₁+ Н₂О <==>RCOOH+R₁ОН

R CO N H₂ + Н₂ О <==> R COOH + N H₃

З . Образование ангидрида

RCOOH+RCOOH<==>RC-O- СR+ Н₂О

| | | |

О О

В биохимических процессах in vivoвстречаются реакции ( Д – З ).

Выделяют реакции S_N 1 и S_N2, которые различаются между собой образованием переходных состояний , и , вследствие этого, могут сопровождаться изомерными отличиями в пространственном строении продуктов реакции.

Реакция S _N 2.-бимолекулярная

В образовании переходного состояния участвуют оба нуклеофила : « приходящий и уходящий». Процесс присоединения одного и удаления другого – синхронный: один нуклеофил с противоположной стороны подходит, а другой уходит. Если атом углерода в электрофильном центре , у которого происходит замещение, был оптически активным, то обязательно изменяется пространственное строение – смена одного стереоряда на другой.

| б+ б- + |

У ^–+ –-C–> Х <==> У^–… >С– … Х^– <==> У – С – + Х^–

| атом углерода |

атом углерода тригональный плоское атом углерода

тетраэдрический строение тетраэдрический

карбокатион – изменение стереоряда

переходное состояние

Изменение стереоряда носит название «Вальденовское обращение» по имени ученого, впервые обратившего внимание на этот процесс.

Скорость реакции S_N2 зависит от концентрации обоих реагирующих веществ.

V=k[Y^–] [RX]

Заместители- акцепторы оттягивают электронную плотность , увеличивают заряд б + на атоме углерода в электрофильном центре и увеличивают скорость реакции нуклеофильного замещения. Если уходящая группа способна к сольватации растворителем, то это обстоятельство также способствует увеличению скорости реакции. В связи с этим в реакциях in vitroаминогруппаNH₂, связанная с атомом углерода вsp³- крайне редко обменивается нуклеофильно.

Реакция S _N 1.-мономолекулярная

Для реакций in vivoхарактерен механизм нуклеофильного замещения S_N 1-мономолекулярный, что связано с участием в реакции катализатора- фермента.Этот же механизм возможен in vitroв случае образования устойчивого промежуточного карбокатиона.

Критерии S _N 1:

- концентрация приходящего нуклеофила Y^–не влияет на скорость реакции.

- добавление в среду уходящего нуклеофила X^– снижает скорость реакции.

Скорость реакции S_N 1 зависит от концентрации толькоRXи стабильности образующегося промежуточного устойчивого карбокатиона.

V=k[RX]

Устойчивость карбокатиона увеличивается под влиянием донорных заместителей, снижающих дефицит электронной плотности в реакционном центре .

Увеличение устойчивости карбокатионов :

СН₃+ < СН₃СН₂ + < ( СН₃)₂СН + < ( СН₃)₃С +

Рассмотрим образование устойчивого промежуточного карбокатиона

| | | |

– С^б+—>Х^б- <==> —С^б+ … Х^б- <==> — С ⁺ . . . Х ^– <==> ( – С⁺ ) ( Х ^–)

| | | |

переходное ионная пара ( карбокатион) ( анион)

состояние сольватированные

ионы

Карбокатион имеет плоское строение, атом углерода в sp³– гибридном состоянии, нуклеофильная частица может атаковать карбокатион с любой стороны плоскости. Если в реакции участвует определенный стереоизомер, то в случае механизмаS_N 1 возникает рацемизация- образуются два разных стереоизомера (DиL) в соотношении 1:1, содержащие новую нуклеофильную частицу.

Ферментативные реакции in vivoпроходят по механизмуS_N 1 , образуется всегда только один стереоизомер, который необходим для осуществления биохимических процессов.

Равновероятная атака нуклеофилом плоского карбокатиона с двух противоположных

сторон в химической реакции in vitro

У^–

|

У– С^*–

+ |

> С —

|

– С^* –У

|

У^–

Пример:

D–бутанол-2 + НС1 ———> Н₂О + 2-хлорбутан ( рацемическая смесь)

L- бутанол-2 + НС1 ———> Н₂О + 2-хлорбутан ( рацемическая смесь)

рацемическая смесь

CН₃СН₃

| |

С1– С – Н Н – С –С1 2-хлорбутан

| |

С₂Н₅ С ₂ Н ₅

энантиомеры , образуют рацемическую смесь в отношении 1:1

К биологически важным процессам нуклеофильного замещения относятся :

А) образование и гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот, синтез

триглицеридов-жиров

Б) образование с участием АТФ фосфорных эфиров соединений, содержащих гидроксильные группы

R–ОН + АТФ —>R–О –РО₃Н₂ + АДФ

В) образование гликозидных связей между молекулами углеводов или углеводов с веществами других классов( спиртами, аминами, тиолами).

Г) образование полимеров аминокислот- полипептидов и белков.

Д) образование вторичных, третичных, четвертичных аминов, что особенно важно в синтезе адреналина, холина, кофермента НАД⁺.

б-б + б -

R—NH₂+CН₃—Х ———>R—NH—CН₃+H— Х

первичный амин полярная связь вторичный амин

Аминогруппа , содержащая неподеленную пару электронов, несет отрицательный заряд

б- , и нуклеофильно замещает ион галогенида, который является уходящей группой.

Модельной реакцией синтеза динуклеотида НАД⁺может служить образование катиона метилпиридиния . В процессе метилирования пиридина йодометаном образуется соль метилпиридиний йодид

| +

СН₃

4.2.5.Реакции элиминирования ( E )

Реакции элиминирования in vitroимеют самостоятельное значение, но и часто конкурируют с реакциями нуклеофильного замещения( происходят одновременно). Представляют собой распространенный способ образования двойной связи. Элиминирование воды из спиртов проходит при нагревании спирта с конц. серной кислотой при температуре выше 140⁰. В случае вторичных или третичных спиртов реакция идет по правилу Попова( упрощенно - двойная связь располагается внутри цепи)

Механизм реакции элиминирования связан с образованием промежуточного карбокатиона с более устойчивой сопряженной системой.

Н₂ S О_{4 конц} t >140

СН₃– СН₂–ОН ———————> СН₂=СН₂+ НОН

этанол этен

Н₂ S О_{4 конц} t >140

CН₃– СН₂– СН – СН₃ ———————>CН₃– СН = СН – СН₃ + НОН

|

ОН

бутанол-2 бутен-2

Элиминирование галогеноводорода происходит под влиянием спиртового раствора щелочи( КОН или NаОН )

спирт. р-р

СН₃– СН₂–С1 + КОН ———————> СН₂=СН₂+ КС1 + НОН

этанол этен

4 3 2 1 КОН спирт. р-р

СН₃– СН – СН₂–СООН ———————> СН₃– СН =СН – СООН (А)

|

С1 2- бутеновая( кротоновая) кислота

3-хлорбутановая кислота сопряженная система

СН ₂= СН– СН – СООН (В)

3- бутеновая кислота

нет сопряженной системы

В реакции элиминирования 3-хлорбутановой кислоты возможно образование двух изомеров ( А) и ( В) .

В молекуле 3-хлорбутановой кислоты атом углеродаС-2 представляет собой более сильныйСН- кислотный центр по сравнению с атомомС-4, удаление протона происходит от атома С-2, возникает сопряженная система. В молекуле 3-бутеновой кислоты отсутствует сопряженная система.

Ферментативные реакции элиминирования in vivoимеют огромное значение в обеспечении множества метаболических процессов( реакции цикла Кребса, синтез и окисление высших жирных кислот). Эти процессы осуществляет особый класс ферментов -лиазы в условиях кислотного катализа при строгом контроле стереоизомерии ( образуется толькоцис- или толькотранс- форма )

Наиболее важные биохимические реакции

гидроксилиаза

СН₃– СН – СН₂–СООН < ———————> СН₃– СН =СН – СООН + НОН

| кротоновая кислота ( транс )

ОН

3-гидроксибутановая кислота (ß– гидроксимасляная)

гидроксилаза

НООС – СН – СН₂–СООН <———————> СН₃– СН =СН – СООН НОН

|

ОН фумаровая( транс-бутендиовая)

яблочная кислотая (малат)

Механизм реакции элиминированияin vitro.

Н₂ S О_{4 конц} t >140 +

СН₃– СН₂– О – Н +Н ⁺———––—— —––——> СН₃– СН₂–О – Н ——–> НОН+

(1) | (2)

Н

Н^б+ катион гидроксония

|+

Н^б+–С –> СН₂—————————> СН₂= СН₂+Н ⁺

| карбокатион( 3 )алкен

Н^б+

СН-кислотный

центр

Этапы реакции:

1. Среда кислая. В растворе присутствует катион водорода. Происходит протонирование спиртовой гидроксигруппы. Образуется катион гидроксония( используется неподеленная пара электронов атома кислорода)

2. Отщепление молекулы воды. Возникает карбокатион, т.к. пара электронов возвращается для восстановления электронной оболочки атома кислорода( неподеленной пары электронов )в молекуле воды. В соседнем α - положении возникает СН- кислотный центр, атомы водорода приобретают заряды б+ .

3. Карбокатион « выбрасывает» протон Н⁺ изα - положения , оставшаяся пара электронов связи ( выделена красным цветом) участвует в образовании двойной связи. Катион водорода возвращается в раствор.

Аналогично действует каталитический центр фермента гидролиазы, который участвует в элиминировании воды.

6. Окислительно-восстановительные реакции ( оксидо-редуктазные)

В органической химии приняты несложные определения реакций окисления и восстановления.

Реакция окисления- изменяется составвещества – добавляются атомы кислорода или удаляются атомы водорода.

Реакции восстановления–изменяется составвещества – удаляются атомы водорода или добавляются атомы водорода..

К процессам окисления относятся превращения, сопровождающиеся внутримолекулярным дегидрированием ( обратный процесс гидрирование – восстановление)

А . С (sp³) ———> С (sp²) ———> С (sp)

алкан алкен алкин последовательность

процессов окисления

Б. R– СН₃———>R– СН₂– ОН ———>R– СН О

спирт альдегид

В. Окисление тиолов происходит как межмолекулярная реакция дегидрирования, сопровождается , в первую очередь, образованием дисульфидов.

2 R – SH + [ O ] ———> R – S – S – R + НОН

тиол дисульфид

Реакция имеет большое значение в регуляции количества свободных SHгрупп и дисульфидных связей в белках. Окислители уменьшают содержание свободных тиольных групп, а восстановители - уменьшают число дисульфидных связей.

Тиольные группы в белках играют важную роль в выполнении белками ферментативных и других функций, например, активная форма гормона инсулина содержит две дисульфидные связи. Прикрепление внеклеточных белков к мембране клетки также может осуществляться с участием дисульфидных групп ( белок фибронектин).

В биохимических реакциях окисления и восстановления принимают участие ферменты – оксидоредуктазы. Белковые молекулы не могут осуществлять перенос электронов,

поэтому в составе ферментов обязательно присутствуют органические молекулы или катионы металлов, способные передавать электроны , то есть существовать в окисленной и восстановленной форм е ( витамин С , липоевая кислота, кофермент НАД⁺ / НАДН ,

ФАД / ФАДН₂, гем, содержащий ионы железа (+2) / ( +3), ионы меди ( +1) / ( +2 ) и др .)

Реакции окисления- дегидрирования- типичны для насыщенных атомов углерода,

гидрокси, тиольной и аминогрупп. Наиболее распространенным переносчиком атомов водорода является кофермент НАД⁺в реакциях окисления и кофермент НАДН в реакциях восстановления( большинство реакций обратимы) .

Примеры.

Окисление этанола и других алкоголей алкогольдегидрогеназой – первый этап метаболизма экзогенных спиртов, попадающих в организм в составе лекарственных препаратов, алкогольных напитков.

Фермент алкогольдегидрогеназа

СН₃– СН₂– О – Н + НАД⁺<————————> СН₃– СН= О + НАДН + Н ⁺

этанол этаналь

Превращения молочной и пировиноградной кислот друг в друга происходит во всех тканях организма. В анаэробных ( бескислородных) условиях образование лактата – конечный этап метаболизма глюкозы. Присутствие кислорода снижает образование молочной кислоты и стимулирует ее окисление в пировиноградную, процесс весьма важен для сердечной мышцы, печени.

фермент лактатдегидрогеназа

СН₃–СН – СООН + НАД⁺<————————> СН₃– С – СООН + НАДН + Н ⁺

| | |

ОН О

2-гидроксипропановая кислота 2- оксопропановая кислота

молочная кислота ( лактат ) пировиноградная кислота( пируват)

Механизм реакции окисления с участием кофермента НАД ⁺

Окисляемое вещество отдает два атома водорода, один – в виде иона гидрида, другой- в виде протона Атом углерода отдает два электрона химический связи атому водорода, который превращается в отрицательно заряженный анион – гидрид Н ^–. . Протон уходит из гидроксильной группы и оставляет два электрона связи. Эти да электрона образуют двойную связь.

Н Н ^– гидрид- ион присоединяется к молекуле НАД ⁺ в положение 4

СН3 – С- СООН + НАД ⁺——> СН3 – С- СООН + НАДН + Н⁺

| | |

О •• Н О

Н⁺

Протон переходит в раствор

Оставшаяся пара электронов образует двойную связь.

Кофермент НАД ⁺принимает только один отрицательно заряженный ион гидрида, превращается в НАДН , а протон остается в растворе

удаляется

Восстановленная форма НАДН является неустойчивой, поскольку в пиридиновом цикле

исчезает ароматический секстет и единая пи-электронная система. Атом углерода в положении-4 имеет тетраэдрическое строение. Именно вновь присоединенный( в виде гидрида Н^–) атом водорода( он выделен жирным шрифтом)затем удаляетсяпри окислении восстановленной формы НАДН и передается следующему окислителю( это называется « молекулярная память» ) и до образования конечных продуктов обмена (молочная кислотав анаэробных условиях иливодав аэробных условиях)

НАДН + Н⁺ + Х ——> НАД ⁺ + Х-Н

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Среди веществ, производящих раздражающее действие на организм человека, имеется большая группа соединений- лакриматоров( lacrima –лат. – слеза).Их используют в качестве защитных или боевых средств. Одним из самых простых соединений является хлористый бензил( фенилхлорметан).

СН₂–С1 СН₂– ОН + НС1

| + НОН ————> |

хлористый бензил бензиловый спирт

При попадании в глаз, на слизистые оболочки носа, рта быстро проходит гидролиз , выделяющийся хлороводород вызывает сильное слезотечение. Промежуточный карбокатион, образующийся в реакции, устойчив, стабилизирован сопряжением с ароматической электронной системой, реакция протекает по механизму S_N 1 . В одинаковых условиях скорость реакции в 99 раз больше по сравнению с хлорэтаном. Обратите внимание, что замещение галогена в хлорбензоле ( хлорбензол +NаОН ) проходит в очень жестких условиях благодаря +М эффекту , который проявляет атомом хлора, в результате чего образуется единая сопряженная система.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

Липоевая кислота , содержащая две тиольные группы, необходима для нормального прохождения реакций цикла Кребса во всех аэробных тканях организма, высокое соднржание отмечено в печени, миокарде, почках. Используют как лекарственный препарат в профилактических целях и при заболеваниях: атеросклерозе, гепатитах, диабете, ожирении.

8 7 6 1

СН₂– СН₂–СН – (СН₂)₄– СООН8 7 6 1

| | + ФАД <————> СН₂– СН₂–СН – (СН₂)₄– СООН

SHSH| |

S———S+ ФАДН₂

Дигидролипоевая кислота Дегидролипоевая кислота

восстановленная форма - окисленная форма -

6,8- димеркаптооктановая кислота циклический

Для проверки усвоения темы рекомендуем выполнить задания:

1. Сравните устойчивость двух промежуточных карбокатионов , которые могут

образоваться при гидратации кротоновой кислоты ( 2 - бутеновой кислоты ). Назовите механизм реакции. Соответствует ли строение получаемой 3-гидроксибутановой кислоты представлению о механизме реакции ?

2. Известно. что в организме человека происходит окисление аминокислоты цистеина

( 2-амино-3-меркаптопропановой кислоты) и образование аминокислоты цистина, которая хуже, чем цистеин, растворима в воде и может кристаллизоваться при болезни цистинурии в мочевом пузыре. Запишите уравнение реакции окисления цистеина.

3. Пара соединений: восстановленная форма гидрохинон ( 1,4- дигидроксибензол) и его окисленная форма хинон, участвуют в переносе электронов во внутренней мембране митохондрий при синтезе АТФ в аэробных условиях. Напишите формулы названных веществ.

4. Назовите механизм реакции образования медиатора ацетилхолина:

АцетилКоА +холин————>ацетилхолин+ КоА

Напишите формулы трех выделенных соединений.

4. Назовите механизм реакции и запишите уравнение реакции гидролиза

ацетилхолина.

4. Сравните активность пировиноградной кислоты и уксусного альдегида при

взаимодействии с циановодородом. Запишите уравнения и назовите механизм реакции

7. Строение азометина С6Н5 – СН = N – C6 H5 Напишите реакцию образования этого соединения. Назовите механизм реакции. Какой витамин образует основания Шиффа в процессе ферментативного катализа?.