2. Особенности обмена углеводов и аминокислот в нервной ткани.

Углеводный обмен.

Исходным субстратом для окисления является глюкоза (не гликоген!). Гипогликемия приводит к судорогам и, возможно, к смерти.

85% глюкозы окисляется аэробно (до углекислого газа и воды), 15% - анаэробно (до лактата). Анаэробное окисление – это аварийный механизм.

Гликогена содержится немного – 0,1%, но интенсивность его обновления достаточно велика. Весь гликоген в ткани головного мозга обновляется за 4 часа. Распад гликогена идет 2 путями:

- фосфорилический (с участием фосфорилазы);

- гидролитический - -амилаза отщепляет остатки глюкозы.

Нарушения обмена углеводов ведут к нарушению функций головного мозга. При авитаминозе В1 нарушается превращение ПВК, следовательно развиваются полиневриты. Угнетение окисления углеводов ведет к развитию торможения в нервной системе (используется при разработке снотворных веществ). Во сне потребление глюкозы снижается, а при возбуждении увеличивается.

Белковый обмен.

При возбуждении увеличивается распад белков и, как следствие, образуется больше аммиака и азота АК. При торможении распад белков снижается.

У человека в больших количествах образуется аммиак, являющийся токсичным веществом для нервной ткани и поэтому он должен быть обезврежен. Обезвреживание происходит путем образования амидов моноаминодикарбоновых АК: [рис. NH2-CH(CH2-CH2-COOH)-COOH (это глутаминовая кислота) +NH3 (над стрелкой глутамин-синтетаза, под Mg2+, АТФАДФ+Фн) NH2-CH(CH2-CH2-CONH2)-COOH (это глутамин)]. Этот процесс интенсивно протекает в нервной ткани, т.к. глутамин свободно выходит из клеток.

Глутаминовая кислота играет особенную роль в обмене веществ:

1. связывает аммиак;

2. участвует в реакциях переаминирования, в результате которых образуются заменимые АК (аспарагиновая кислота);

3. подвергается декарбоксилированию: [рис. NH2-CH(CH2-CH2-COOH)-COOH (это глутаминовая кислота)  (над стрелкой глутамат-декарбоксилаза, под – ПФ(В6)) NH2-CH2-CH2-CH2--COOH (это -аминомасляная кислота)]. Образующаяся -аминомасляная кислота является тормозящим нейромедиатором;

4. подвергается окислительному дезаминированию. В результате этого многие АК теряют NH2-группу;

5. является возбуждающим нейромедиатором;

6. стабилизирует содержание ионов калия в клетках нервной ткани.

До 10% глюкозы используется в качестве субстрата для синтеза глутаминовой кислоты.

3. У больного проведен анализ желудочного содержимого: общая кислотность – 30т.Ед. Анализ крови: гемоглобин 100г/л., АлТ – 0,05 м м/л/ч. С чем могут быть связаны обнаруженные изменения?

Нормы показателей:

Общая кислотность

40—60 титрационных единиц    40—60 мэкв/л (ммоль/л) 1

Норма гемоглобина

	Норма гемоглобина, г/л
Мужчины	135—160
Женщины	120—140

Норма АЛТ: 0,2 – 0,67 мкмоль/ мл.ч.

То бишь:

• общая кислотность желудочного содержимого понижена

• Гемоглобин понижен

• АЛТ понижено

Низкий гемоглобин связан с пониженной кислотностью, потому что в этом случае железо не усваивается, что приводит к формированию железодефицитной анемии.

Низкий уровень АЛТ может быть при циррозах, некрозах печени. В этом случае снижение АЛТ происходит за счет уменьшения числа клеток, которые вырабатывают этот фермент. Кроме того, пониженный уровень АЛТ может иметь место при дефиците витамина В6.

Таким макаром, получаем гиповитаминозB6.

Витамин В6 (пиридоксин) имеет важное значение для обмена белков и построения ферментов. Участвует он и в обмене жиров. Функции пиридоксина в организме многообразны. Он оказывает регулирующее влияние не нервную систему, участвует в кроветворении, улучшает липидный обмен при атеросклерозе, усиливает секрецию желудочного сока и повышает его кислотность.

При недостатке витамина В6 наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, отмечаются поражения кожи и нервно-психические расстройства.

Потребность в пиридоксине составляет 0,8 мг на 1000 ккал пищевого рациона. Повышается она при действии неблагоприятных факторов внешней среды, занятиях физкультурой, инфекционных заболеваниях и при развитии процессов старения.

Витамин В6 содержится во многих продуктах, и обычно его достаточно поступает в организм. Особенно богаты витамином B6 дрожжи и печень. Физкультурникам нужно от 2,5 до 4,5 мг витамина В6 в сутки.

Пиридоксальфосфат - кофермент, образующийся в организме из витамина В6. Применяется при экземе, нейродермите, псориазе, заболеваниях печени, нервной системы. Назначают его также для устранения состояний перенапряжения у физкультурников.

Билет 7

1. Окислительное фосфорилирование. Понятие. Хемиосмотическая теория сопряжения. Разобщители.

Окислительноефосфорилирование, синтез АТФ из аденозиндифосфата и неорганического фосфата, осуществляющийся в живых клетках, благодаря энергии, выделяющейся при окислении орг. веществ в процессе клеточного дыхания. В общем виде окислительное фосфорилирование и его место в обмене веществ можно представить схемой:

АН₂ - органические вещества, окисляемые в дыхательные цепи (так называемые субстраты окисления, или дыхания), АДФ-аденозиндифосфат, Р-неорганический фосфат.

Поскольку АТФ необходим для осуществления многих процессов, требующих затраты энергии (биосинтез, совершение механической работы, транспорт веществ и др.), окислительное фосфорилирование играет важнейшую роль в жизнедеятельности аэробных организмов. Образование АТФ в клетке происходит также благодаря др. процессам, например в ходе гликолиза и различных типов брожения. протекающих без участия кислорода. Их вклад в синтез АТФ в условиях аэробного дыхания составляет незначительную часть от вклада окислительного фосфорилирования (около 5%).

У животных, растений и грибов окислительноефосфорилирование протекает в специализированных субклеточных структурах-митохондриях (рис. 1); у бактерий ферментные системы, осуществляющие этот процесс, находятся в клеточной мембране.

Митохондрии окружены белково-фосфолипидной мембраной. Внутри митохондрий (в так называемом матриксе) идет ряд метаболических процессов распада пищевых веществ, поставляющих субстраты окисления АН₂ для окислительное фосфорилирование Наиб. важные из этих процессов -трикарбоновых кислот цикл и т. наз. -окисление жирных кислот (окислит. расщепление жирной кислоты с образованием ацетил-кофермента А и кислоты, содержащей на 2 атома С меньше, чем исходная; вновь образующаяся жирная кислота также может подвергаться -окислению). Интермедиатыэтих процессов подвергаются дегидрированию (окислению) при участии ферментов дегидрогеназ; затем электроныпередаются в дыхательную цепь митохондрий-ансамбльокислительно-восстановительных ферментов, встроенных во внутреннюю митохондриальную мембрану. Дыхательная цепь осуществляет многоступенчатый экзэргонический перенос электронов (сопровождается уменьшением свободной энергии) от субстратов к кислороду, а высвобождающаяся энергия используется расположенным в той же мембране ферментом АТФ-синтетазой, для фосфорилирования АДФ до АТФ. В интактной (неповрежденной) митохондриальной мембране перенос электронов в дыхательной цепи ифосфорилирование тесно сопряжены между собой. Так, например, выключение фосфорилирования по исчерпании АДФ либо неорганического фосфата сопровождается торможением дыхания (эффект дыхательного контроля). Большое число повреждающих митохондриальную мембрану воздействий нарушает сопряжение между окислением и фосфорилированием, разрешая идти переносу электронов и в отсутствие синтеза АТФ (эффект разобщения).

Механизм окислительногофосфорилирования можно представить схемой: Перенос электронов (дыхание) А ~ В АТФ А ~ В-высокоэнергетическийинтермедиат. Предполагалось, что А ~ В - химическое соединение с макроэргической связью, например фосфорилированный фермент дыхательной цепи (химическая гипотеза сопряжения), или напряженная конформация какого-либа белка, участвующего в окислительное фосфорилирование (конформационная гипотеза сопряжения). Однако эти гипотезы не получили экспериментального подтверждения. Наибольшим признанием пользуется хемиосмотическая концепция сопряжения, предложенная в 1961 П. Митчеллом (за развитие этой концепции в 1979 ему присуждена Нобелевская премия). Согласно этой теории, свободная энергия транспорта электронов в дыхательной цепи затрачивается на перенос из митохондрий через митохондриальную мембрану на ее наружную сторону ионов Н⁺ (рис. 2, процесс 1). В результате на мембране возникает разность электрич. потенциалов и разность хим. активностей ионов Н⁺ (внутри митохондрий рН выше, чем снаружи). В сумме эти компоненты дают трансмембранную разность электрохимических потенциалов ионов водорода между матриксом митохондрий и внешней водной фазой, разделенными мембраной:

где R-универсальная газовая постоянная, T-абсолютная температура, F- число Фарадея. Величина обычно составляет около 0,25 В, причем основная часть (0,15-0,20 В) представлена электрической составляющей . Энергия, выделяющаяся при движении протонов внутрь митохондрий по электрическому полю в сторону меньшей их концентрации (рис. 2, процесс 2), используется АТФ-синтетазой для синтеза АТФ. Т. обр., схему окислительноефосфорилирование, согласно этой концепции, можно представить в следующем виде:

Перенос электронов (дыхание) АТФ

Сопряжение окисления и фосфорилирования через позволяет объяснить, почему окислительное фосфорилирование, в отличие от гликолитического ("субстратного") фосфорилирования, протекающего в растворе, возможно лишь в замкнутых мембранных структурах, а также почему все воздействия, снижающие электрическое сопротивление и увеличивающие протонную проводимость мембраны, подавляют ("разобщают") окислительное фосфорилирование Энергия , помимо синтеза АТФ, может непосредственно использоваться клеткой для др. целей - транспорта метаболитов, движения (у бактерий), восстановления никотинамидных коферментов и др.

В дыхательной цепи имеется несколько участков, которые характеризуются значительным перепадом окислительно-восстановительного потенциала и сопряжены с запасанием энергии (генерацией ). Таких участков, называемых пунктами или точками сопряжения, обычно три: НАДН: убихинон-редуктазное звено ( 0,35-0,4 В), убихинол: цитохром-c-редуктазное звено ( ~ ~ 0,25 В) и цитохром-с-оксидазный комплекс ( ~ 0,6 В)-пункты сопряжения 1, 2 и 3 соотв. (рис. 3). Каждый из пунктов сопряжения дыхательной цепи может быть выделен из мембраны в виде индивидуального ферментного комплекса, обладающего окислительно-восстановительной активностью. Такой комплекс, встроенный в фосфолипидную мембрану, способен функционировать как протонный насос.

Обычно для характеристики эффективности окислительное фосфорилирование используют величины Н⁺/2е или q/2e,указывающие сколько протонов (либо электрических зарядов) переносится через мембрану при транспорте пары электронов через данный участок дыхательной цепи, а также отношение Н⁺/АТФ, показывающее, сколько протонов нужно перенести снаружи внутрь митохондрий через АТФ-синтетазу для синтеза 1 молекулы АТФ. Величина q/2eсоставляет для пунктов сопряжения 1, 2 и 3 соотв. 3-4, 2 и 4. Величина Н⁺/АТФ при синтезе АТФ внутри митохондрий равна 2; однако еще один Н⁺ может тратиться на вынос синтезированного АТФ^4- из матрикса в цитоплазму переносчиком адениновых нуклеотидов в обмен на АДФ ^-3. Поэтому кажущаяся величина Н⁺ / АТФ_наружн равна 3.

В организме окислительноефосфорилирование подавляется многими токсичными веществами, которые по месту их действия можно разделить на три группы: 1) ингибиторы дыхательной цепи, или так называемые дыхательные яды. 2) Ингибиторы АТФ-синтетазы. Наиболее распространенные ингибиторы этого класса, употребляемые в лабораторных исследованиях, - антибиотик олигомицин и модификатор карбоксильных групп белка дициклогексилкарбодиимид. 3) Так называемые разобщители окислительного фосфорилирования Они не подавляют ни перенос электронов, ни собственнофосфорилирование АДФ, но обладают способностью уменьшать величину на мембране, благодаря чему нарушается энергетическое сопряжение между дыханием и синтезом АТФ. Разобщающее действие проявляет большое число соединений самой разнообразной химической структуры. Классические разобщители - вещества, обладающие слабыми кислотными свойствами, способные проникать через мембрану как в ионизованной (депротонированной), так и в нейтральной (протонированной) формах. К таким веществам относят, например, 1-(2-дицианометилен)гидразино-4-трифтор-метоксибензол, или карбонилцианид-n-трифторметокси-фенилгидразон, и 2,4-динитрофенол (соответственно формулы I и II; показаны протонированная и депротонированная формы).

Двигаясь через мембрану в электрическом поле в ионизованной форме, разобщитель уменьшает ; возвращаясь обратно в протонированном состоянии, разобщитель понижает (рис. 4). Т. обр., такой "челночный" тип действия разобщителя приводит к уменьшению 

Разобщающим действием обладают также ионофоры (например, грамицидин), повышающие электропроводность мембраны в результате образования ионных каналов или вещества, разрушающие мембрану (например, детергенты).

2. Витамины К. Источники, потребность. Биохимические функции. Причины и признаки недостаточности.

Химическое строение и свойства. За открытие витамина К Э. Дойзи и X. Дам в 1943 г. получили Нобелевскую премию. Витамин К — это две группы хинонов: витамин К, (филлохиноны) и витамин К2 (менахиноны). Филлохиноныоткрыты в растениях, а менахиноны имеются также и у животных. Они различаются строением и количеством изопреновых единиц в боковой цепи.

Оба витамина не растворяются в воде, но хорошо растворимы в органических растворителях; они разрушаются при нагревании в щелочной среде и на свету.

Суточная потребность. Пишевые источники. ВитаминаК много в капусте, зеленых томатах, шпинате, ягодах рябины. Из животных продуктов его источником является печень. Потребность — приблизительно 0,1 мг в сутки.

Метаболизм витамина K. Витамин К всасывается аналогично всем жирорастворимым витаминам, т. е. включается вначале в состав мицелл, а затем — хиломикронов. В плазме крови он связывается с альбуминами. Накапливается в печени, селезенке и сердце. В тканях образуется активная форма витамина — менахинон-4 (содержит четыре изопреноид-ные единицы). Конечные продукты обмена витамина выделяются с мочой.

Биохимические функции. Единственная известная биологическая роль витамина Кзаключается в том, что он является коферментом у-глутаматкарбоксилазы, карбоксилирующейглутаминовую кислоту с образованием у-карбоксиглутаминовойкислоты.

При дефиците глутаминовой кислоты в клетке затрудняется обезвреживание токсичных свободных радикалов витамина К. γ-карбоксиглутаминовая кислота является Са+2-связывающей аминокислотой, которая необходима для функционирования кальцийсвязывающих белков. К таковым относятся:

• факторы свертывающей системы крови — IX, VII, X и протромбин;

• регуляторные белки (протеин С и протеин S), нуждающиеся в γ-карбоксиглутаминовой кислоте для Са-индуцированного взаимодействия с поверхностью клеточной мембраны;

• белки минерализации костной ткани (костный γ-карбоксиглутаминовый протеин и другие); поскольку при дефекте синтеза костного γ-карбоксиглутаминового белка кальцифицируются артерии и хряши; возможно, что его функцией является также контроль за внекостной кальцификацией;

Гиповитаминоз витамина К. Гиповитаминоз жирорастворимых витаминов может развиваться при нарушении выделения желчи, при панкреатитах, дисбактсриозах кишечника и некоторых других заболеваниях желудочно-кишечного тракта.В связи с участием витамина К в остеосинтезе можно полагать, что недостаток витамина К играет роль в развитии остеопороза, т. е. разрежении и истончении структуры кости.

Гипервитаминоз К не описан.

Оценка обеспеченности организма витамином К. Определение содержания витамина К осуществляется физико-химическими, радиоизотопными и биологическими методами (в эксперименте на животных).

3. Почему больным со стенокордией рекомендуют регулярно принимать небольшие дозы аспирина? Объясните возможный механизм предотвращения приступа.

Стенокардия возникает из-за атеросклероза кровеносных сосудов и недостаточного кровоснабжения сердечной мышцы. Аспирин нужно принимать, так как он является ингибитором циклооксигеназы и тем самым уменьшает выработку тромбоксанов, функцией которых является сужение сосудов и активация агрегации тромбоцитов. Механизм предотвращения приступа - надо пить аспирин и не есть жирное, тогда атеросклероза не будет, кровоснабжение будет нормальным и не будет стенокардии.

Билет 8

1. Биосинтез ВЖК. Характеристика мультиферментного комплекса синтетазы ВЖК. Значение процесса.

Основную регуляторную реакцию синтеза ВЖК катализирует биотин-содержащий фермент — ацетил-КоА-карбоксилаза, в ходе которой ацетил-КоА превращается в малонил-КоА.

Реакция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II – перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего образуется малонил-КоА:

Благодаря ключевому положению этой реакции в синтезе ВЖК активность ацетил-КоА-карбоксилазы может изменяться в широких пределах путем:

– ассоциации и диссоциации протомеров.

Цитрат стимулирует ассоциацию и повышает активность фермента, а увеличение концентрации ацил-КоА ускоряет диссоциацию протомеров и снижает активность фермента.

– фосфорилирования и дефосфорилирования.

Инсулин стимулирует дефосфорилирование и повышает активность фермента, а глюкагон и адреналин — фосфорилирование и его инактивацию.

– индукции синтеза новых молекул фермента под влиянием инсулина.

Мультиферментный комплекс, называемый синтетазой (синтазой) жирных кислот, состоит из 6 ферментов, связанных с так называемым ацилпереносящим белком (АПБ). Этот белок относительно термостабилен, имеет две свободные HS-группы и вовлекается в процесс синтеза высших жирных кислот практически на всех его этапах. Мол.масса АПБ составляет около 10000. Данный белок в синтетазной системе выполняет рольКоА.

Последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот:

Далее цикл реакций повторяется.

Допустим, что идет синтез пальмитиновой кислоты (С16). В этом случае образованием бутирил-АПБ завершается лишь первый из 7 циклов, в каждом из которых началом является присоединение молекулы малонил-АПБ к карбоксильному концу растущей цепи жирной кислоты. При этом отщепляется дистальная карбоксильная группа малонил-АПБ в виде СО2.

Например, образовавшийся в первом цикле бутирил-АПБ взаимодействует с малонил-АПБ:

Завершается синтез жирной кислоты отщеплением HS-АПБ от ацил-АПБ под влиянием фермента деацилазы.

По сравнению с β-окислением биосинтез жирных кислот имеет ряд характерных особенностей:

синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитозоле клетки, а окисление – в митохондриях;

участие в процессе биосинтеза жирных кислот малонил-КоА, который образуется путем связывания СО2 (в присутствии биотин-фермента и АТФ) с ацетил-КоА;

на всех этапах синтеза жирных кислот принимает участие ацилпереносящийбелок (HS-АПБ);

при биосинтезе образуется D(–)-изомер 3-гидроксикислоты, а не L(+)-изомер, как это имеет место при β-окислении жирных кислот;

необходимость для синтеза жирных кислот кофермента НАДФН.

НАДФН в организме частично (на 50%) образуется в реакциях пентозофосфатного цикла, частично – в других реакциях, в частности в реакциях:

Малат + НАДФ+ –>Пируват + СO2 + НАДФН + Н+

Изоцитрат + НАДФ+ –> α-Кетоглутарат + СO2 + НАДФН + Н+.

В органах и тканях человека синтезируются почти все необходимые для организма высшие жирные кислоты, за исключением эссенциальныхполиеновых жирных кислот. Эти ВЖК используются в клетках обычно для синтеза более сложных липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

2. Фолиевая кислота. Химическая структура. Источники. Биологически активные формы. Биохимическая роль. Признаки недостаточности. Использование антивитаминов фолиевой кислоты.

Витамин состоит из трех компонентов: гетероциклического остатка птеридина, парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая может самостоятельно регулировать рост

многих бактерий, и глутаминовой кислоты (несколько остатков). В организме человека птеридиновое кольцо не синтезируется, поэтому удовлетворение потребности в фолацине полностью зависит от его поступления с пищей. Фолиевая кислота плохо растворима в воде и органических растворителях, но хорошо в щелочных растворах. Разрушается под действием света, при обработке и консервировании овощей.

Суточная потребность витамина B9. Пищевые источники витамина B9. Витамина много в лиственных овощах, например, в шпинате. Он содержится в салате, капусте, томатах, землянике. Богаты им печень и мясо, яичный желток. При скудном питании рекомендуемая доза составляет 50-200 мкг фолиевой кислоты ежедневно.

Метаболизм витамина B9. Витамин В9, всасываясь в тонком кишечнике, восстанавливается в энтероцитах до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) и N5-метил-ТГФК. В крови основное количество витамина входит в состав эритроцитов. Депонируется он в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. В клетках организма фолиевая кислота восстанавливается в активную форму — ТГФК — с помощью NADPH-H+ -зависимых ферментов: фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы. Оба фермента нуждаются в антиоксидантной (препятствующей окислительному разрушению) защите. Эту функцию выполняет витамин С. Отсюда становитсяпонятным, почему проявления фолиевой недостаточности могут быть ослаблены назначением аскорбиновой кислоты. Активность дигидрофолатредуктазы блокируется конкурентными аналогами фолата — аминоптерином и метотрексатом, широко применяющимися в онкологической практике с целью угнетения размножения раковых клеток. Избыток фолацина выводится с мочой, калом и потом.

Биохимические функции витамина B9. Коферментная форма фолиевой кислоты — ТГФК - необходима для мобилизации и использования в реакциях метаболизма одноуглеродных функциональных групп: метильной(-СН3), метиленовой (- СН2-), метенильной(-СН=), формальной (-СНО) и формиминогруппы (CH=NH). Присоединение этих групп к 5-му или 10-му атому азота ТГФК осуществляется ферментативно. ТГФК может приобрести одноуглеродную единицу из различных источников. Например, 5-формимино-ТГФК может образоваться при распаде гистидина. Однако более типичной является активация одноуглеродных групп из серина, который далее трансформируется в митохондриях витамин В6-зависимой системой ферментов. Важнейшими реакциями с участием одноуглеродных фрагментов, связанных с ТГФК, являются:

• 5,10-метенил-ТГФК и 10-формил ТГФК служат донорами соответствующих одноуглеродных радикалов при синтезе пуриновых нуклеотидов.

• 5-метил-ТГФК вместе с витамином В12 участвуют в переносе метильной группы в реакциях синтеза дТМФ и метионина.

• ТГФК вовлекается в метаболизм аминокислот: серина, глицина и метионина.

Гиповитаминоз витамина B9. Поскольку одноуглеродиые группы играют исключительно важную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот, моно- и динуклеотидов, а также в биосинтезе белков, становятся понятными те глубокие нарушения, которые наблюдаются при фолатномгиповитаминозе.

Оценка обеспеченности организма фолацином.

Об обеспеченности организма фолиевой кислотой можно судить по содержанию ее в крови (лучше — в плазме крови). Содержание фолацина в моче, как правило, не является достоверным критерием обеспеченности организма этим витамином. Быстрое удаление витамина из крови при внутривенном его введении может указывать на недостаточную потребность организма в этом витамине (активный «захват» тканями).

3. У больного Hb – 83г/л, общий белок крови 49 г/л, снижено количество альбуминов. Остаточный азот крови повышен. Глюклза крови 3,0 мМ/л. Тимоловая проба положительна (8 ед.). Активность панкриотической амилазы сыворотки крови снижена. С чем могут быть связаны данные нарушения?

Тимоловая проба повышена – значит, белковый коэффициент снижен. А раз количество альбуминов снижено, значит, количество глобулинов повышено. Это говорит о том, что присутствует какая-либо инфекция. Остаточный азот повышен т.к. распадаются альбумины. А распадаются они на аминокислоты, что и ведет к повышению уровня остаточного азота. Гемоглобин снижен, т.к. снижено количество общего белка. Активность панкреатической амилазы сыворотки крови снижена, так как снижено количество общего белка, что приводит к снижению синтеза ферментов.

Билет 9

1

ГЛИКОЛИЗ (от греч. glykys-сладкий и lysis - разложение, растворение, распад), анаэробное (без участия О₂) негидролитич. расщепление углеводов (гл. обр. глюкозы) в цитоплазме под действием ферментов, сопровождающееся синтезом АТФ и заканчивающееся образованием молочной к-ты (см. рис.). Гликолиз одной молекулы глюкозы м. б. выражен след. ур-нием:

где АДФ-аденозиндифосфат. Субстратами гликолиза кроме глюкозы м. б. другие моносахариды, а также полисахариды. В мышечной ткани, где основной субстрат гликолиза-гликоген, процесс начинается с р-ции I и наз. гликогенолизом. У растений субстратом для гликолиза может служить крахмал. Первые этапы гликолиза, спиртового и нек-рых. др. видов брожениясходны.

Стадии, в к-рых осуществляются необратимые р-ции (II-IV), играют существ. роль в регуляции скорости гликолиза. Наиб. важный регуляторный фермент-фосфофруктокиназа, катализирующая р-цию III; ее активность ингибируется АТФ, НАДН, лимонной и жирными к-тами, стимулируется АДФ и АМФ. Р-ции II и IV катализируются соотв. гексокиназой ипируваткиназой, активность к-рых регулируется адениловыми нуклеотидами, промежуточными продуктами гликолиза и цикла трикарбоновых к-т. У животных и человека в регуляции гликолиза принимают участие также гормоны. 

Схема гликолиза. В одинарных рамках-субстраты гликолиза, АТФ -аденозинтрифосфат, АДФ-аденозиндифосфат, НАДН и НАД-соотв. восстановленная и окисленная формы никотинамидадениндинуклеотида, Р-остаток фосфорной к-ты, ~ -высокоэргич. связь.

В условиях недостаточности кислорода гликолиз-единств. процесс, поставляющий энергию для осуществления физиол. ф-ций организма. В аэробных условиях гликолиз-первая стадия окислит. превращения углеводов: в присут. О₂ пировиноградная к-та может подвергаться дальше окислит. декарбоксилированию, а образующаяся уксусная к-та в виде СН₃С(О)КоА (КоА-остаток кофермента А) полностью окисляться до СО₂ и воды в цикле трикарбоновых к-т.

Интенсивный гликолиз происходит в скелетных мышцах, где он поставляет энергию для мышечных сокращений, а также в печени, сердце, мозге животных и человека. В клеткахосуществляется тонкая регуляция окислит. и анаэробного обмена. Подавление гликолиза дыханием в присут. О₂ (эффект П а с т е р а) обеспечивает клетке Наиб. экономный механизм образования богатых энергией соединений. В тканях, где такой эффект отсутствует (напр., в эмбриональных и опухолевых), гликолиз протекает очень активно. В нек-рых тканях с интенсивным гликолизом наблюдается подавление тканевого дыхания (эффект Крабтри).

Гликолиз-простейшая форма биол. механизма аккумулирования энергии углеводов в АТФ. Считают, что он возник в период, когда в атмосфере Земли не было О₂. При энергетически более выгодном аэробном окислении из одной молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ.

2

В организме взрослого человека содежится окло 1 кг фосфора. 85 % фосфора находится в костной ткани.

В плазме крови концентрация фосфора составляет от 1 до 1.4 ммоль/л.

Очень важно соотношение содержания кальция/фосфора в организме человека, которое в норме составляет: Са/Р = 2.

Функции фосфора в организме следующие.

1. Участвует в процессах окостенения. 

2. Входит в состав макроэргов. 

3. Входит в состав нуклеиновых кислот. 

4. Входит в состав некоторых коферментов. 

5. Входит в состав фосфолипидов. 

6. Эфиры фосфора являются промежуточными продуктами энергетического метаболизма. 

7. Входит в состав буферных систем крови. 

8. Входит в состав фосфопротеинов (казеиноген молока). 

Самостоятельной пищевой недостаточности фосфора в организме обычно не бывает. Чаще нарушения обмена фосфора связаны с недостаточностью кальция в организме.

Регуляция обмена кальция и фосфора. Трансмембранный перенос кальция регулируется Са,Mg-АТФазой. Осуществляется за счет двух гормонов, а также витамина D. В гормональной регуляции кальция принимают участие паратгормон и кальцитонин.

Парат-гормон. Это гормон паращитовидных желез.

1. Подавляет активность ключевого фермента ЦТК изоцитратдегидрогеназы в остеокластах. Это приводит к накоплению изоцитрата в костной ткани. Изоцитрат образует комплексы с кальцием, и образование таких комплексов способствует выведению кальция из костей. Это приводит к уменьшению кальций-связывающей способности костей и декальцинации костей.

2. Парат-гормон понижает реабсорбцию фосфора в почечных канальцах.

Поэтому следствием действия парат-гормона является фосфатурия и повышение уровня кальция в плазме крови - гиперкальциемия. Подробнее о паратгормоне - в лекции "Костная ткань".

Кальцитонин. Основная роль - предотвращение гиперкальциемии. Он тормозит выход Са и Р из костной ткани (декальцинацию костей). Подробнее о кальцитонине - в лекции по теме "Костная ткань".

Резюме: таким образом, по конечным эффектам действие парат-гормона и кальцитонина противоположно, но точки приложения этого действия разные. Поэтому эти гормоны не являются антагонистами.

Витамин D. Его активная форма - диокси-витаминD3 активирует биосинтез особого белка в кишечнике, который необходим для всасывания кальция.

Поэтому под действием витамина D:

1. улучшается всасывание кальция;

2. способствует синтезу в костной ткани специального белка, который улучшает проникновение кальция в костную ткань.

Таким образом улучшается минерализация костей. Поэтому при лечении остеопороза применяют витамин D вместе с кальцитонином.

Основные пищевые источники Са и Р: молоко, сыр, творог, рыба.

Источники витамина D: печень, рыбий жир.

3

Данные изменения связаны с тем, что из-за недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы снизилась активность пентозо-фосфатного цикла. Это привело к снижению количества НАДФН2 (который является продуктом ПФЦ). Снижение количества НАДФН2 привело к снижению уровня глутатиона восстановленного, который является антиоксидантом. Снижение количества глутатиона привело к активации ПОЛ, что привело к гемолизу эритроцитов. Гемоглобин снижен, потому что эритроциты погибли. Гаптоглобин снижен, потому что связался с гемоглобином.

Билет 10

1

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоук-сусную кислоту (ацетоацетат) СН₃СОСН₂СООН, β-оксимасляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН₃СНОНСН₂СООН иацетон СН₃СОСН₃.

В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.

Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окис-ления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-окси-бутирил-КоА, ацетоацетил-КоА.

Во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окисле-нии жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-окси-бутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА):

На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируетсяферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-ке-тотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА.Реакция протекает под влиянием фермента гидро-ксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглута-рил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гид-роксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-оксимасляная кислота(D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплятькоэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печенинизкая.

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-КоА, образовавшийся приокислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим образом сбалансировано. Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если расщеплениежиров преобладает, судьба ацетил-КоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использованияконцентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете окса-лоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-КоА. В таких условиях путь метаболизма аце-тил-КоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидрокси-бутирата, т.е. кетоновых тел.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20 ммоль/л.

Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гид-роксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.

Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу.

В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. Установлено, что в условиях длительного голодания 75% потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет ацетоацетата.

Известно, что в периферических тканях 3-гидроксибутират (β-оксимас-ляная кислота) способен окисляться до ацетоацетата, а последний активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА). Ацетоацетат может быть активирован путем переноса КоА с сукцинил-КоА в реакции, катализируемой специфической КоА-трансферазой. Образовавшийся ацетоацетил-КоА далее расщепляется тиолазой с образованием 2 молекул ацетил-КоА, которые затем включаются в цикл Кребса:

Не исключено, что существует и второй путь активации ацетоацетата – это использование АТФ и HS-KoA аналогично тому, как при активациижирных кислот:

2

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ИОНОВ КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ

В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂Н₂О]. В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови. Другой фонд кальция (1% от общей массы кальция) - кальций плазмы крови. В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции).

Кальций - не только структурный компонент костной ткани. Ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свёртывания крови. Кроме этого, они служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Пределы колебаний общей концентрации Са²⁺ в плазме крови здоровых людей составляют

2,12-2,6 ммоль/л, или 9-11 мг/дл. Кальций плазмы крови представлен в виде:

• несвязанного, ионизированного кальция (около 50%);

• ионов кальция, соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%);

• недиссоциирующих комплексов с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%).

Биологически активной фракцией является ионизированный кальций, концентрация которого поддерживается в пределах 1,1-1,3 ммоль/л.

Изменение уровня кальция может привести к нарушению многих процессов: изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. Концентрация Са²⁺ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие.

Основными регуляторами обмена Са²⁺ в крови являются паратгормон, калыщтриол и каль-цитонин.

Билет 11

1 переваривание углеводов в желудочно кишечном тракте. Понятие о полостном и пристеночном преваривании. Нарушения. Особенности всасывания моносахаров

ОТВЕТ

Эпителиальные клетки кишечника способны всасывать только моносахариды. Поэтому процесс переваривания заключается в ферментативном гидролизе гликозидных связей в углеводах, имеющих олиго- или полисахаридное строение

А. Переваривание углеводов в ротовой полости

В ротовой полости пища измельчается при пережёвывании, смачиваясь при этом слюной. Слюна на 99% состоит из воды и обычно имеет рН 6,8. В слюне присутствует гидролитический фермент α-амилаза (α-1,4-гликозидаза), расщепляющая в крахмале α-1,4-гликозидные связи. В ротовой полости не может происходить полное расщепление крахмала, так как действие фермента на крахмал кратковременно. Кроме того, амилаза слюны не расщепляет α- 1,6-гликозидные связи (связи в местах разветвлений), поэтому крахмал переваривается лишь частично с образованием крупных фрагментов - декстринов и небольшого количества мальтозы. Следует отметить, что амилаза слюны не гидролизует гликозидные связи в дисахаридах.

Действие амилазы слюны прекращается в резко кислой среде содержимого желудка (рН 1,5-2,5). Однако внутри пищевого комка активность амилазы может некоторое время сохраняться, пока рН не изменится в кислую сторону. Желудочный сок не содержит ферментов, расщепляющих углеводы. В желудочном содержимом возможен лишь незначительный кислотный гидролиз гликозидных связей.

Б. Переваривание углеводов в кишечнике

Последующие этапы переваривания нерасщеплённого или частично расщеплённого крахмала, а

также других углеводов пищи происходит в тонком кишечнике в разных его отделах под действием гадролитических ферментов - гликозидаз.

Панкреатическая α-амилаза

В двенадцатиперстной кишке рН среды желудочного содержимого нейтрализуется, так как секрет поджелудочной железы имеет рН 7,5-8,0 и содержит бикарбонаты (НСО3-). С секретом поджелудочной железы в кишечник поступает панкреатическая α-амилаза. Этот фермент гидролизует α-1,4-гликозидные связи в крахмале и декстринах.

Продукты переваривания крахмала на этом этапе - дисахарид мальтоза, содержащая 2 остатка глюкозы, связанные α-1,4-связью. Из тех остатков глюкозы, которые в молекуле крахмала находятся в местах разветвления и соединены α-1,6-гликозидной связью, образуется дисахарид изомальтоза. Кроме того, образуются олигосахариды, содержащие 3-8 остатков глюкозы, связанные α-1,4- и α-1,6-связями (рис. 7-11).

α-Амилаза поджелудочной железы, так же, как α-амилаза слюны, действует как эндогликозидаза. Панкреатическая α-амилаза не расщепляет α-1,6-гликозидные связи в крахмале. Этот фермент также не гидролизует (3-1,4-гликозидные связи, которыми соединены остатки глюкозы в молекуле целлюлозы. Целлюлоза, таким образом, проходит через кишечник неизменённой. Тем не менее непереваренная целлюлоза выполняет важную функцию балластного вещества, придавая пище дополнительный объём и положительно влияя на процесс переваривания. Кроме того, в толстом кишечнике целлюлоза может подвергаться действию бактериальных ферментов и частично расщепляться с образованием спиртов, органических кислот и СО2. Продукты бактериального расщепления целлюлозы важны как стимуляторы перистальтики кишечника.

Мальтоза, изомальтоза и триозосахариды, образующиеся в верхних отделах кишечника из крахмала, - промежуточные продукты. Дальнейшее их переваривание происходит под действием специфических ферментов в тонком кишечнике. Дисахариды пищи сахароза и лактоза также гидролизуются специфическими дисахаридазами в тонком кишечнике.

Особенность переваривания углеводов в тонком кишечнике заключается в том, что активность специфических олиго- и дисахаридаз в просвете кишечника низкая. Но ферменты активно действуют на поверхности эпителиальных клеток кишечника.

Тонкий кишечник изнутри имеет форму пальцеобразных выростов - ворсинок, покрытых эпителиальными клетками. Эпителиальные клетки, в свою очередь, покрыты микроворсинками, обращёнными в просвет кишечника. Эти клетки вместе с ворсинками образуют щёточную каёмку, благодаря которой увеличивается поверхность контакта гидролитических ферментов и их субстратов в содержимом кишечника. На 1 мм2 поверхности тонкой кишки у человека приходится 80-140 млн ворсинок.

Ферменты, расщепляющие гликозидные связи в дисахаридах (дисахаридазы), образуют ферментативные комплексы, локализованные на наружной поверхности цитоплазматической мембраны энтероцитов.

Сахаразо-изомальтазный комплекс

Этот ферментативный комплекс состоит из двух полипептидных цепей и имеет доменное строение. Сахаразо-изомальтазный комплекс прикрепляется к мембране микроворсинок кишечника с помощью гидрофобного (трансмембранного) домена, образованного N-концевой частью полипептида. Каталитический центр выступает в просвет кишечника (рис. 7-12). Связь этого пищеварительного фермента с мембраной способствует эффективному поглощению продуктов гидролиза клеткой.

Сахаразо-изомальтазный комплекс гидролизует сахарозу и изомальтозу, расщепляя α-1,2- и α-1,6-гликозидные связи. Кроме того, оба ферментных домена имеют мальтазную и мальтотриазную активности, гидролизуя α-1,4-гликозидные связи в мальтозе и мальтотриозе (трисахарид, образующийся из крахмала). На долю сахаразо-изомальтазного комплекса приходится 80% от всей мальтазной активности кишечника. Но несмотря на присущую ему высокую мальтазную активность, этот ферментативный комплекс назван в соответствии с основной специфичностью. К тому же сахаразная субъединица - единственный фермент в кишечнике, гадролизующий сахарозу. Изомальтазная субъединица с большей скоростью гидролизует гликозидные связи в изомальтозе, чем в мальтозе и мальтотриозе (рис. 7-13, 7-14).

В тощей кишке содержание сахаразо-изомальтазного ферментативного комплекса достаточно

высокое, но оно снижается в проксимальной и дистальной частях кишечника.

Гликоамилазный комплекс

Этот ферментативный комплекс катализирует гидролиз α-1,4-связи между глюкозными остатками в олигосахаридах, действуя с восстанавливающего конца. По механизму действия этот фермент относят к экзогликозидазам. Комплекс расщепляет также связи в мальтозе, действуя как мальтаза. В гликоамилазный комплекс входят две разные каталитические субъединицы, имекдцие небольшие различия в субстратной специфичности. Гликоамилазная активность комплекса наибольшая в нижних отделах тонкого кишечника.

β-Гликозидазный комплекс (лактаза)

Лактаза расщепляет β-1,4-гликозидные связи между галактозой и глюкозой в лактозе (рис. 7-15).

Этот ферментативный комплекс по химической природе является гликопротеином. Лактоза, как и другие гликозидазные комплексы, связана с щёточной каемкой и распределена неравномерно по всему тонкому кишечнику. Активность лактазы колеблется в зависимости от возраста. Так, активность лактазы у плода особенно повышена в поздние сроки беременности и сохраняется на высоком уровне до 5-7-летнего возраста. Затем активность фермента снижается, составляя у взрослых 10% от уровня активности, характерного для детей.

Трегалаза - также гликозидазный комплекс, гидролизующий связи между мономерами в тре-галозе - дисахариде, содержащемся в грибах. Трегалоза состоит из двух глюкозных остатков, связанных гликозидной связью между первыми аномерными атомами углерода

Совместное действие всех перечисленных ферментов завершает переваривание пищевых олиго- и полисахаридов с образованием моносахаридов, основной из которых - глюкоза. Кроме глюкозы, из углеводов пищи также образуются фруктоза и галактоза, в меньшем количестве - манноза, ксилоза, арабиноза

2 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ОТВЕТ

Механизмы эндокринных нарушений могут быть различными:

; нарушение центральных механизмов регуляции эндокринных желез, т.е. нарушения звена управления;

; нарушения синтетических и секреторных процессов в эндокринной железе, т.е. железистого звена;

; внежелезистые гормональные нарушения, т.е. нарушения звеньев транспорта, метаболизма, депонирования, выведения и эффекта действия гормонов.

Основу расстройств деятельности звена управления составляют нарушения трансгипофизарного и парагипофизарного путей регуляции эндокринных желез с участием прямых и обратных, положительных и отрицательных связей. Пусковым и определяющим механизмом различных эндокринных нарушений является развитие того или иного патологического процесса (как первичного, так и вторичного) в разных структурах гипоталамуса, тесно связанных нервно-проводниковыми связями с большинством отделов ЦНС (особенно ретикулярной формацией ствола мозга, таламусом, лимбическими структурами, корой больших полушарий), а также высокочувствительных ко многим гуморальным веществам (в том числе гормонам).

Основу нарушений трансгипофизарного пути регуляции эндокринных желез составляют нарушения деятельности мелкоклеточных и крупноклеточных нейросекреторных ядер гипоталамуса, ответственных за продукцию либеринов (кортиколиберина и др.), статинов (соматостатина и др.), гормонов (вазопрессина, окситоци-на). Могут быть нарушены синтез и секреция этих нейрогормонов клетками гипоталамуса, а также их транспорт в аденогипофиз, изменение чувствительности клеток аденогипофиза к соответствующим либеринам, статинам и вазопрессину, приводящее к нарушению продукции тропных гормонов АКТГ и др.

Таким образом, ведущим механизмом расстройств трансгипофи-зарного пути регуляции эндокринных желез является гуморальный. Роль нарушений нервно-проводникового механизма регуляции соподчиненная (второстепенная).

В основе нарушений парагипофизарного пути регуляции эндокринных желез лежат расстройства деятельности нервных клеток гипоталамуса, связанных через другие отделы ЦНС с вегетативными центрами, существенно влияющих на структуру, функцию и метаболизм периферических эндокринных желез. Кроме того, нейросе-креторный продукт гипоталамуса (либерины, статины, гормоны) может попадать в общий кровоток, минуя гипофиз, т.е. ведущим механизмом расстройств парагипофизарного пути регуляции эндокринных желез является нервно-проводниковый. Роль нарушений гуморального механизма регуляции незначительна.

395

Важное место в развитии эндокринной патологии занимают расстройства механизмов обратной (отрицательной и положительной) связи на уровне звена управления (гипоталамуса и гипофиза). Последнее может проявляться либо в ослаблении, либо в усилении тормозного влияния циркулирующих в крови гормонов на соответствующие чувствительные к ним нейросекреторные клетки гипоталамуса, а также на клетки гипофиза, продуцирующие тропные гормоны. В условиях стресса, особенно сильного и длительного, существенно изменяется регуляция того или иного эндокринного комплекса по принципу рассогласования (отклонения, выхода) и по принципу возмущения (входа).

Эндокринные нарушения, вызванные развитием патологических процессов в периферической эндокринной железе, обусловлены:

; прямым повреждающим действием различных патогенных факторов (механических, токсических, инфекционных) на клеточные структуры железы;

; расстройством кровообращения, газообмена и питания железы;

; опухолевым процессом (гормонально активные и гормонально неактивные опухоли);

; аутоиммунным процессом (специфические и даже неспецифические для данной железы комплексы антиген — антитело повреждают железистые клетки, вызывая, например, тиреоидит Хаси-мото, атрофию надпочечников, гонад и т.д.);

; генетическими дефектами процессов биосинтеза гормонов (например, дефицит 21-гидроксилазы в коре надпочечников приводит к снижению прогестерона, а значит, и глюкокортикоидных гормонов, что впоследствии с участием механизмов отрицательной обратной связи приводит к активизации продукции кортиколи-берина и АКТГ, далее — к гиперпродукции андрогенов в коре надпочечников, а позже — и к атрофии гонад и т.д.);

; изменением (чаще снижением) чувствительности клеток периферических эндокринных желез к соответствующему тропному гормону и т.д.

Эндокринные нарушения, связанные с расстройствами внежеле-зистых механизмов, могут быть различного происхождения. Нарушение звена транспорта гормонов обусловлено:

; расстройством связывания гормона белками плазмы крови (специфически и неспецифически связывающими белками); форменными элементами крови, рецепторами мембран;

; расстройствами системного и органного кровообращения и лимфообращения;

396

; блокадой активности циркулирующего в крови пептидного гормона за счет: а) распада молекулы гормона под влиянием соответствующих пептидаз (например, активизация инсулиназы приводит к дефициту инсулина); б) связывания гормона (например, инсулина, АКТУ и др.) образовавшимися соответствующими ау-тоантителами и т.д.

Активизация процесса связывания гормона белками крови приводит к уменьшению элиминации (выведения) гормона из крови в клеточно-тканевые структуры и снижению его биологической активности.

Расстройства метаболизма гормонов в органах, тканях, клетках-мишенях также может существенно изменить биологическую активность гормона (повысить, снизить, полностью устранить, получить новую активность). Эндокринные расстройства могут быть связаны и с нарушением процесса выведения гормонов (либо в свободной биологически активной форме; либо в метаболизированной, инак-тивированной форме) из организма (с мочой, потом, с желчью и калом). Например, уменьшение процесса фильтрации и ослабление процесса реабсорбции в почках может привести к повышению биологической активности гормонов.

Расстройство эффекторного звена эндокринной системы может быть вызвано:

; изменением (уменьшением, увеличением) количества и чувствительности соответствующих гормональных рецепторов;

; нарушением взаимодействия гормона с рецепторами (мембран, цитоплазмы и ядра);

; изменением количества и активности антагонистов гормона (антигормона) и др.

Например, при врожденном отсутствии андрогенных циторецеп-торов возникает синдром текстикулярной феминизации, для которого характерно появление женских вторичных половых признаков у мужчин при наличии достаточного количества тестостерона. При повышении чувствительности рецепторов фолликулов яичников к эндогенным андрогенам у женщин развивается идиопатический гирсутизм (для которого характерно развитие мужских вторичных половых признаков: оволосения по мужскому типу, низкий голос и т.д.). При уменьшении либо числа, либо чувствительности инсули-новых циторецепторов развивается сахарный диабет.

Таким образом, при расстройстве различного звена одного и того же эндокринного комплекса (например, гипоталамо-гипофизарно-адреналового) могут возникать как сходные, так и (что чаще) отличительные проявления (признаки) гормональных нарушений.

№3 РЕБЕНОК 3 ЛЕТ ПОСТУПИЛ В КЛИНИКУ С ПРИЗНАКАМИ УМСТВЕНОЙ ОТСТАЛОСТИ. ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ ОБНАРУЖЕНО ПОВЫШЕНОЕ ОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ ФЕНИЛАЛАНИНА.КАКИЕ ПРОЦЕСЫ НАРУШЕНЫ? КАКИЕ ИЗМЕНЕНИЕ СО СТОРОНЫ СОСТАВА МОЧИ МОЖНО ОБНАРУЖИТЬ У БОЛЬНОГО?

ОТВЕТ

Характерными клиническим проявлениями фенилкетонурии (ФКУ) являются высокие сухожильные рефлексы, тремор, гипертония мышц, атаксия, гиперкинезы и т.д. ( Kaufman S.,1977 , Kaufman S.,1983 ; Knox W.E.,1972 ). Но одним из наиболее тяжелых клинических симптомов ФКУ является резкое замедление умственного развития детей, ведущее к выраженной умственной осталости (олигофрении). Большинство больных детей либо идиоты (IQ <20 ="5S метионина и 14С лейцина уменьшается соответственно на 65% и 40%. В тоже время транспорт 14С глицина в мозг не нарушается под влиянием повышенной концентрации фенилаланина. В этой же работе было обнаружено, что повышенная концентрация фенилаланина блокирует включение 35S метионина и 14С лейцина при синтезе белка миелина. В проводимых опытах авторы поддерживали уровень фенилаланина в крови крыс, близком к уровню фенилаланина в плазме крови у больных ФКУ. В настоящее время с помощью гистологических исследований головного мозга больных ФКУ установлено, что в некоторых (не во всех) случаях наблюдается нарушение миелинизации в головном мозге ( Agrawal H.C.,1970 ; Kaufman S.,1977 ).

Генетически детерминированная гиперфенилаланинемия в уязвимый постнатальный период блокирует формирование миелиновых оболочек головного мозга, что вероятно является критическим фактором в формировании интеллектуального развития детей ( Agrawal H.C.,1970 ). Однако, имеются и другие точки зрения относительно биохимических процессов, ведущих к умственной отсталости.

Некоторые исследователи показали, что повышенная концентрация фенилаланина в плазме крови у фенилкетонуриков приводит к снижению синтеза медиаторов нервных импульсов - серотонина, дофамина, норадреналина, эпинефрина ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ; Michals K.,1988 ).

Как упоминалось выше, по мнению ряда исследователей повышенная концентрация фенилаланина снижает транспорт ароматических аминокислот триптофана и тирозина. Их концентрация в мозге больных ФКУ составляет 40-50% от нормы ( McKean C.M.,1972 ). Поскольку данные аминокислоты являются предшественниками при синтезе нейротрансмиттеров, это объясняет по мнению МакКина ( McKean C.M.,1972 ) наблюдаемое им снижение концентрации серотонина, допамина и норадреналина в мозге больных ФКУ на 30-40%. При хронической гипер- фенилаланинемии концентрация таких нейротрансмиттеров, как глутамата, аспартата и - аминобитурата также снижена в головном мозге ( Agrawal H.C.,1970 ).

Существует также мнение о том, что повышенная концентрация фенилаланина ингибирует активность церебральных гидроксилаз (тирозин-3 гидроксилазы,триптофан-5 гидроксилазы) ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ).

Имеются также данные о том, что метаболиты фенилаланина фенилпируват, фениллактат обладают токсическим действием. Так, повышенная концентрация фенилпирувата вызывала конвульсии у животных в эксперименте ( Agrawal H.C.,1970 ). В этой связи интересно отметить, что у человека при ФКУ концентрация в спинномозговой жидкости фенилпирувата очень мала ( Antoshechkin A.G.,1991 ). По данным других исследователей метаболиты фенилаланина вызывали микроцефалию у крыс ( Michals K.,1988 ).

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о биохимических механизмах, лежащих в основе нарушения психического развития при ФКУ.

БИЛЕТ 12

1 ГНИЕНИЕ БЕЛКОВ В КИШЕЧНИКЕ.КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ ГНИЕНИЯ. ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ВСОСАВШИХСЯ ПРОДУКТОВ В ПЕЧЕНИ.

ОТВЕТ

В толстом отделе кишечника не всосавшиеся по каким-либо причинам (недостаток или низкая активность протеолитических фрементов, нарушение процессов транспорта АК) пептиды и АК подвергаются процессам гниения. При этом образуются такие продукты как: фенол, крезол, сероводород, метилмеркаптан, индол, скатол, а также группа соединений под общим названием «трупные яды» - кадаверин, путресцин. Эти вещества всасываются в кровь и поступают в печень, где подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой и другим процессам обезвреживания (см. подробнее главу "Биохимия печени"). Затем они выводятся из организма с мочой.

Всосавшиеся продукты по воротной вене поступают в печень, где обезвреживание фенола и крезола может происходить путём конъюгации с сернокислотным остатком (ФАФС) или с глюкуроновой кислотой в составе УДФ-глюкуроната. Реакции конъюгации фенола и крезола с ФАФС катализирует фермент сульфотрансфераза (рис. 3).

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ!

Конъюгация глюкуроновых кислот с фенолом и крезолом происходит при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Итоговые продукты конъюгации хорошо растворимы в воде и выводятся с мочой через почки. Повышение количества конъюгатов глюкуроновой кислоты с фенолом и крезолом обнаруживают в моче при увеличении продуктов гниения белков в кишечнике.

Образование и обезвреживание индола и скатола

В кишечнике из аминокислоты триптофана микроорганизмы образуют индол и скатол. Бактерии разрушают боковую цепь триптофана, оставляя нетронутой кольцевую структуру. Индол образуется в результате отщепления бактериями боковой цепи, возможно, в виде серина или аланина

Скатол и индол обезвреживаются в печени в два этапа. Сначала в результате микросомального окисления они приобретают гидроксильную группу. Так, индол переходит в индоксил, а затем вступает в реакцию конъюгации с ФАФС, образуя индоксилсерную кислоту, калиевая соль которой получила название животного индикана

2 СПОСОБЫ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕСОВ В КЛЕТКЕ. ПУТИ ИЗМЕНЕНИЯ СКОРОСТИ РАБОТЫ ФЕРМЕНТОВ

ОТВЕТ

Живая клетка - открытая система, постоянно обменивающаяся с внешней средой веществами и энергией: в неё поступают питательные вещества, которые подвергаются превращениям и используются в качестве строительного и энергетического материала, из клетки выводятся конечные продукты метаболизма. В многоклеточном организме клетка реагирует не только на изменение окружающей среды, но и на функциональную активность соседних клеток. При этом она стремится сохранить неизменным свой внутренний состав. Это состояние называют стационарным или клеточным гомеостазом.

В клетке постоянно происходит большое количество разнообразных химических реакций, которые формируют метаболические пути - последовательное превращение одних соединений в другие. Метаболизм - совокупность всех метаболических путей, протекающих в клетках организма.

Среди всех метаболических путей, протекающих в организме, выделяют противоположно направленные процессы: катаболизм и анаболизм. Катаболизм - распад сложных веществ до простых с высвобождением энергии. Анаболизм

. Ингибирование активности ферментов вследствие ковалентной модификации остатков цистеина.

- синтез из простых более сложных веществ. Метаболические пути согласованы между собой по месту, времени и интенсивности протекания. Эта согласованность протекания всех процессов обеспечивается сложными и многообразными механизмами регуляции.

А. Организация химических реакций в метаболические пути

Оптимальная активность ферментов, катализирующих реакции одного метаболического пути, достигается благодаря определённой пространственной организации в клетке.

1. Пространственная локализация ферментов

Большинство ферментов имеет внутриклеточную локализацию и распределены в организме неравномерно. Все ферменты одного метаболического пути, как правило, находятся в одном отделе клетки. Особенно разделение метаболических путей важно для противоположно направленных катаболических и анаболических процессов. Например, синтез жирных кислот происходит в цитоплазме, а их распад в митохондриях. Если бы такого разделения не существовало, образовывались бы бесполезные с функциональной и энергетической точки зрения пути.

В метаболических путях продукт первой ферментативной реакции служит субстратом второй и так далее до формирования конечного продукта. Промежуточные продукты метаболического пути могут высвобождаться из последовательности реакций и использоваться в других метаболических путях, т.е. метаболические пути связаны между собой промежуточными продуктами.

В ряде случаев пространственная организация ферментов настолько сильно выражена, что продукт реакции ни при каких условиях не может быть вычленен из метаболического пути и обязательно служит субстратом следующей реакции. Такая организация метаболического пути носит название мультиферментного комплекса и возникает в результате структурно-функциональной организации ферментов. Обычно такие комплексы связаны с мембранами. В качестве примеров мультиферментных комплексов можно привести пируватдегидрогеназный комплекс, под действием которого происходит окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты (пирувата) (см. раздел 6), синтазу жирных кислот, катализирующую синтез пальмитиновой кислоты (см. раздел 8).

2. Структура метаболических путей

Структура метаболических путей в клетке крайне разнообразна (см. табл. 2-3). В случае, когда субстрат в результате ряда ферментативных процессов превращается в один продукт, такой путь носит название линейного метаболического пути. Часто встречаются разветвлённые метаболические пути, приводящие к синтезу различных конечных продуктов в зависимости от потребности клетки. В процессе изучения курса биологической химии вы также познакомитесь с циклическими и спиральными метаболическими путями.

Органоспецифичность

Ферментный состав различных клеток неодинаков. Ферменты, выполняющие функцию жизнеобеспечения клетки, находятся во всех клетках организма. В процессе дифференцировки клеток происходит изменение ферментного состава клеток. Так, фермент аргиназа, участвующий в синтезе мочевины, находится только в клетках печени, а кислая фосфатаза, участвующая в гидролизе моноэфиров ортофосфорной кислоты, - в клетках простаты. Это так называемые органоспецифичные ферменты.

Если говорить об узко специализированных клетках, то ферментов, выполняющих функции в этих клетках, находится больше, чем в других клетках. Например, в клетках сердечной мышцы имеется повышенное количество ферментов креатинкиназы и аспартатаминотрансферазы, в клетках печени - аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, в остеобластах - щелочной фосфатазы и т.д.

Компартментализация

Клетка - сложнофункциональная система, регулирующая своё жизнеобеспечение. Многообразие функций клетки обеспечивается пространственной и временной (в первую очередь, в зависимости от ритма питания) регуляцией определённых метаболических путей. Пространственная регуляция связана со строгой локализацией определённых ферментов в различных

Б. Принципы регуляции метаболических путей

Все химические реакции в клетке протекают при участии ферментов. Поэтому, чтобы воздействовать на скорость протекания метаболического пути, достаточно регулировать количество или активность ферментов. Обычно в метаболических путях есть ключевые ферменты, благодаря которым происходит регуляция скорости всего пути. Эти ферменты (один или несколько в метаболическом пути) называются регуляторными ферментами; они катализируют, как правило, начальные реакции метаболического пути, необратимые реакции, скорость-ли-митирующие реакции (самые медленные) или реакции в месте переключения метаболического пути (точки ветвления).

Регуляция скорости ферментативных реакций осуществляется на 3 независимых уровнях:

-изменением количества молекул фермента;

-доступностью молекул субстрата и кофер-мента;

-изменением каталитической активности молекулы фермента.

3 ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ БОЛЬНОГО ОБНАРУЖЕНО:АСТ-0,7 ММ.Л.Ч И АЛТ-1,2 ММ.Л.Ч ОБЩИЙ БИЛИРУБИН-46 МКМ.Л, ХОЛЕБИЛИРУБИН-26 МКМ.Л. ПРИЧИНА ИЗМЕНЕНИЯ?

ОТВЕТ

В норме содержание билирубина (непрямой и прямой фракции) в крови до 20,5 мкмоль/л

Тоесть в данном примере он повышен

Нормативное содержание непрямого( билирубина может составлять до 17,1 мкмоль/л, нормативное содержание прямого билирубина(холебилирубин) - до 4,3 мкмоль/л.

Анализ может показать различные отклонения от нормы билирубина. Существенные изменения уровня билирубина — это первый признак наличия в организме серьезных заболеваний.

И повышен содержания Аст и Алт

Повышенный билирубин симптоматика следующих проявлений

Недостатка витамина В 12

Рака печени

Острых и хронических заболеваний печени

Первичного цирроза печени

Отравления (токсического, алкогольного, лекарственного)

Желчнокаменной болезни

Гепатита

Болезни Жильбера

Острые вирусные гепатиты

Аутоиммунные гепатиты

Внутрипечёночный холестаз

Опухоли печени

Наследственные желтухи с накоплением прямого билирубина: синдром Дабина-Джонсона и синдром Ротора.

Коэффициент Де Ритиса меньше 1, общий билирубин и холебилирубин повышены. Причина – печеночная желтуха.

Билет 13

Данные нарушения связаны с панкреатитом. Глюкоза повышена, т.к. железа работает хуже и вырабатывает меньшее количество инсулина. В содержимом кишечника обнаружены зерна крахмала, капли жира, мышечные волокна в связи с тем, что пищеварительные ферменты поджелудочной железы не выделяются в тонкую кишку. Диастаза повышена в моче из-за того, что она выходит из поврежденной железы в кровоток, а оттуда в мочу.

Билет 14

Угнетение активности фосфолипазы С в мембранах препятствует образованию вторичных посредников инсулина, поэтому на фоне лечения неомицином превалируют эффекты адреналина, глюкагона и глюкокортикоидов в углеводном обмене. Поскольку во время болезни человек находится в состоянии стресса, уровень адреналина и кортизола несколько выше обычного, наблюдается гипергликемия.

Билет 15. 1.Транспортные белки плазмы крови. Примеры, болезни патологии. 2.ПОЛ, все о нем. 3. Задача.