Uchebnik

 Алкилированием L-эфедрина замещенными сульфохлоридами ароматического ряда получены и охарактеризованы N-арилсульфониламидо- производные, а взаимодействием с хлорангидридом п-ацетилсульфаниловой кислоты N-ацетиламинобензосульфониламид и продукты его О-ацетили- рования и щелочного гидролиза:

По реакции с α-бромкетонами получены морфолиновые производные, а

сп-нитробензоилхлоридом 1-фенил-2[N-метил-(N-п-нитробензоил)-амидо]- пропанол и его производные:

61

 При взаимодействии с бромпропаргилом получены биологически активные N-пропинил-L-эфедрин и его уксусный, пропионовый, бензойный, β- цианэтильный эфиры и диацетиленовое производное:

 Роданид L-эфедрина получен по реакции:

O,O-диалкил-O-хининилтиокарбоксамидофосфаты получены взаимодействием хинина с диалкиловыми эфирами изотиоцианатофосфорной кислоты в среде бензола с выходом 65-75%:

62

 Разработан способ получения N-ацетонитрильных производных: l- эфедрина и d-псевдоэфедрина и кислотный гидролиз с образованием гетероциклов (морфолонов), гидролиз которых приводит к образованию α- аминокислот:

Осуществлена реакция цитизина, сальсолидина, l-эфедрина и d- псевдоэфедрина с п-нитрофенилоксираном (окись п-нитрофенилэтилена) и алкилэфирами монохлоруксусной кислоты по схеме:

Окислительное сочетание с пропаргиловым и фенилпропаргиловым спиртами приводит к образованию ненасыщенных N-альдегидов и 1,3- оксазолидинов:

63

В поисках туберкулостатиков проведена конденсация N-алкалоид- ацетонов с гидразидом изоникотиновой кислоты:

На основе морфолонов по реакции с избытком метиловых эфиров аминокислот синтезированы дипептиды; последние могут быть получены и по реакции алкалоидов с метиловыми эфирами хлорацетилпроизводных аминокислот в безводном ацетоне в присутствии поташа:

На основе l-эфедрина и d-псевдоэфедрина синтезированы стереоизомерные пары алленовых 1,3,2-оксазафосфоланов:

 Структуры оксазофосфоланов установлены рентгеноструктурным анализом, например, диастереомер на основе d-псевдоэфедрина имеет структуру:

64

 Морфолоны легко вступают в реакцию с гидразином и фенилгидразином:

 С целью синтеза БАВ изучено взаимодействие цитизина, l-эфедрина и d- псевдоэфедрина, хинина и лупинина с малеиновым и фталевым ангидридами по NH-и OH группам:

Высокой биоактивностью отличаются N-цитизилфосфиты, получаемые

втоке инертного газа в присутствии триэтиламина и их тиопроизводные:

65

Из 5 видов хохлатки (Corydalis) семейства дымянковых выделены протобербериновые основания: (-)(S)-корипальмин, (-)(S)-изокорипальмин, (-)(S)-скулерин и (-)(S)-хойлантифолин.

Из аконита бородатого выделен зонгорин, который при восстановлении NaBH4 образует смесь напеллина и 12-эпиизомера:

Бензоилирование напеллина приводит к его 1,12,15-трибензоату, гидролиз которого дает ценный 1-бензоилнапеллин. Гидрохлорид последнего обладает выраженным местноанестезирующим действием, превосходящим по активности и длительности действия новокаинамид и не уступающим кокаину. Названный гидрохлорид можно использовать также в качестве антидота при случайных отравлениях людей и животных аконитоподобными алкалоидами.

Z,Е-оксимы могут найти применение в синтезе нейротропных средств. Действующим началом препарата Аллапинин является лаппаконитин, проявляющий антиаритмическое действие, элатин обладает миорелаксантным действием, при щелочном гидролизе его образуется элатидин, окислением которого получают элатидаль, на основе его осуществлен цикл превращений по С(Н)О-группе.

66

Установлено, что противоаритмическая активность меняется в ряду: алкалоидаминоспирты < моноацетаты аминоспиртов < моноароматические производные спиртов.

Апорфиновые алкалоиды выделены из 11 растений 5-ти семейств и среди них новые:

 Капсаицин в количестве 0.03% содержится в красном перце. При его гидролизе в щелочной среде образуется дециленовая кислота С9Н17СООН и ваниллиламин, а затем адипиновая и изомасляная кислоты:

Эти реакции послужили встречным доказательством строения децилленовой кислоты, поскольку при окислении капсаицина может быть в

67

одну стадию получены адипиновая и изомасляная кислоты, т.е. это ваниллиламид дециленовой кислоты.

Большое значение имеют колхицин и колхамин из безвременника осеннего и других видов, которые до сих пор являются сырьем для их промышленного производства.

При облучении УФ-светом колхицин переходит в изомерный люминолхицин. В растениях присутствует и другой изомер колхицина - колхицерин, который является молекулярным соединением колхамина и колхицина. Особенностью структур этой группы алкалоидов является наличие 1-2 семичленных колец.

При кислотном гидролизе таких структур в мягких условиях отщепляется две-четыре метоксигруппы, что служит доказательством наличия простых эфирных связей и их числа. Карбонильная группа участвует в реакциях направленного присоединения и нуклеофильного обмена кислорода С=О группы.

 Сферофизин явился объектом химической модификации по основным структурным элементам молекулы с выходом на новые биологически активные вещества:

Реакции частичного и полного алкилирования и ацилирования подтвердили число подвижных атомов водорода и различную реакционную способность у атомов азота, реакции каталитического гидрирования и бромирования - число ненасыщенных связей и их природу в молекуле сферофизина.

 Описаны синтезы ацетиленовых производных катарнина по реакции с ацетиленидами металлов, при этом в молекулу катарнина, вводили алкил-, арилацетилены, пропаргиловые спирты и эфиры, гетероциклические фрагменты:

68

O O

Все соединения обладают седативным и болеутоляющим эффектом.

Из краткого обзора химических свойств наиболее изученных и широко используемых алкалоидов видно, что в реакциях участвуют любые функциональные группы молекул, а специфичными чаще всего являются условия проведения тех или иных реакций, позволяющие сохранить оптическую активность и основные структурные элементы отдельных алкалоидов.

Группа стероидных алкалоидов из растений семейств пасленовых, лютиковых и лилейных являются

гликоалкалоидами. Это соланин, соласонин, томатидин, томатин, демиссин, вератровые алкалоиды группы первина и конессина. Все они содержат обязательный

фрагмент сочетания 4-х колец АВСD, но различные азотсодержащие и углеводные фрагменты.

Гликоалкалоиды - это производные циклопентанопергидрофенантрена, по свойствам аналогичны стероидным сапонинам и алкалоидам. У большинства гликоалкалоидов в кольце В содержатся 5,6 С=С связь, а основу структуры составляют азотсодержащие аналоги сапонинов или стероидов, углеводная часть чаще представлена D-глюкозой, D-галактозой, L-рамнозой, L-арабинозой, D-ксилозой, D-глюкуроновой и D-галактуроновой кислотами.

Гликоалкалоиды оптически активны, растворимы в горячем спирте, в виде солей растворимы в воде, при нагревании с кислотами гидролизуются на составляющие фрагменты. В зависимости от числа углеводных фрагментов, меняется растворимость, концентрация кислоты для гидролиза, температурный режим и биодоступность молекул и препаратов гликоалкалоидов.

Для выделения гликоалкалоидов из растений используют экстракцию разбавленными кислотами с последующим осаждением аммиаком. Полноту извлечения определяют по отсутствию окрашивания с парами йода. Используется также метод твердофазной экстракции на колонке SерРаk C18 c использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол : 0.1М кислота хлороводородная (8:2), после предварительного исчерпывающего элюирования

69

сопутствующих веществ водой, аммония бикарбонатом и смесью равных объемов метанола и аммония бикарбоната.

Пригоден метод извлечения гликоалкалоидов спиртом при нагревании с последующим анализом состава методом ТСХ на пластинах Silufol с использованием в качестве подвижной фазы системы хлороформ : метанол : вода (61:32:7) и проявителя 20% кислоты серной в спирте или раствора формальдегида в кислоте серной (малиново-красное окрашивание).

Строение гликоалкалоидов определяют после гидролиза и осаждения агликонов. Углеводные фрагменты идентифицируют сравнением со стандартными образцами на бумаге или в тонком слое, а количественно - методом титрования 0.1н раствором калия перманганата. Щелочной гидролиз используется редко, ферментативный количественно проходит за 3-7 часов при температуре 35-370С.

Для разделения гликоалкалоидов используют вариант колоночной хроматографии на оксиде алюминия II и III степеней активности, элюируя смесью бензола с хлороформом в различных соотношениях.

Для разделения и анализа используют также метод ВЭЖХ на колонке с Тесhsреrе 80 C18 сорбентом и использованием в качестве подвижной фазы смеси ацетонитрил - 0.01М солянокислый буфер 40:60 по объему при рН 7.8 (УФ-детектор, 203 нм). Для качественной идентификации и обнаружения гликоалкалоидов, сырье заливают 5% раствором кислоты уксусной, нагревают при перемешивании в течение 40 минут и фильтруют.

К 1 мл извлечения добавляют несколько капель 1% спиртового раствора холестерина, гликоалкалоиды выпадают в осадок.

Гликоалкалоиды осаждаются также от добавления растворов дигитонина, дают различное окрашивание с п-оксибензальдегидом, анисовым альдегидом, резорцином и формальдегидом.

Вопросы для самоконтроля студентов

1Сопоставьте общие химические свойства алкалоидов.

2Перечислите основные реакции деструкции алкалоидных молекул.

3Объясните особенности реакций галогенирования растительных алкалоидов.

4Составьте схему электрокаталитических трансформаций алкалоидов.

5Сравните особенности структур и химические свойства эфедриновых и псевдоэфедриновых алкалоидов.

6Объясните особенности протекания реакций алкилирования и ацилирования алкалоидов.

7Опишите реакции сочетания алкалоидных гетероциклов.

8Сравните возможности направленных стерео-трансформаций алкалоидов различных структурных групп.

9Выделите сходства и отличия в реакциях нуклеофильного обмена растительных алкалоидов.

10Объясните особенности радикальных трансформаций алкалоидов.

70