38. Фармакодинаміка та фармакокінетика низькомолекулярних гепаринів (клексан, фраксипарин). Показання. Ускладнення. Антидот.

Низькомолекулярні гепарини – високоефективні антитромботичні і слабкі протизсідні засоби прямої дії. Застосовуються для профілактики тромбозів і тромбоемболій (Тропарін, Кліварін тощо), для лікування тромбозів і тромбоемболій, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q, гострого тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії (Клексан, Фрагмін ®, Фраксипарин), для лікування важкого венозного тромбозу (Фраксипарин форте). Застосовуються також для профілактика коагуляції і тромбоутворення при проведенні гемодіалізу та гемофільтрації (Клексан, Фрагмін ®, Фраксипарин).

Фармакодинаміка. Використовується для попередження тромбоемболічних ускладнень: під час операції та в післяопераційному періоді, при тривалій іммобілізації. Антизсідальної ефект обумовлений, в першу чергу, зв'язуванням антитромбіну плазми і інгібуванням фактора Xa. Володіє високим ставленням анти-Ха-факторної до анти-ІІа-факторної активності. Незначно інгібує утворення тромбіну. Можливо, діє також на судинну стінку і систему фібринолізу.

Фармакокінетичні параметри не змінюються залежно від введеної дози. При підшкірному введенні відбувається швидке і майже повне всмоктування низькомолекулярного гепарину, біодоступність становить 90 – 98%. Максимальна концентрація в сироватці (інгібування Ха-фактора згортання) досягається через 2 – 6 годин після підшкірного введення. Активність щодо фактора ІІа незначна і досягає максимуму через 3 ч. У незначній мірі біотрансформується в печінці. Час напіввиведення низькомолекулярного гепарину складає 4 – 10 годин. Анти-Ха-активність зберігається протягом 18 – 24 год після введення. Період напіввиведення після в / в ін'єкції становить 2 ч. Виводиться переважно нирками, у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Є обмежені клінічні дані про проходження через плаценту і проникненні в грудне молоко. У пацієнтів з вираженими порушеннями функції нирок T1 / 2 збільшується на 2 -3 години. При проведенні гемодіалізу виведення не змінюється.

Показання. - профілактика тромбоемболій в ортопедичній практиці і загальній хірургії в перед і післяопераційному періоді; - профілактика тромбоемболій у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоемболії, в т.ч. гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на ліжковому режимі (гостра дихальна недостатність, респіраторна інфекція, гостра серцева недостатність та ін.) -лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ; -профілактика коагуляції і тромбоутворення при проведенні гемодіалізу та гемофільтрації (Клексан, Фрагмін ®, Фраксипарин): -профілактика коагуляції і тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації, в т.ч. у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю.

Побічна дія. Можливо виникнення кровоточивості (в тому числі поодинокі випадки масивних кровотеч, зокрема за очеревинних тавнутрішньо черепних; деякі з таких випадків були летальними); можливий розвиток місцевих або загальних алергічних реакцій; тромбоцит опенія (м'яка, транзиторна, безсимптомна під час перших днів терапії;

можлива імуноалергічнатромбоцит опенія з тромбозом, який у деяких випадках ускладнювався інфарктом органа або ішемією кінцівок); при тривалому лікуванні (більше п’яти тижнів) –можливий ранній розвиток остеопорозу; можливо підвищення активності трансаміназу крові; випадки нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину на фоні проведення епідуральної або спинномозкової анестезії можуть призвести дорізного ступеня неврологічних ушкоджень, у тому числі до формування довготривалих або постійних паралічів. Місцеві реакції у місці введення препарату (від легкого подразнення до болю, синці у місцях ін'єкцій, виникнення гематом, а у виняткових випадках – некроз шкіри; шкірні бульозні висипання або системні алергічні реакції, в тому числі анафілактоїдні). При виникненні подібних побічних ефектів лікування препаратом необхідно припинити.

Повідомляли про поодинокі випадки гіпер чутливості з шкірним васкулітом; безсимптомне та оборотне збільшення кількості тромбоцитів і рівнів печінкових ферментів.

Протипоказання. Надмірна чутливість до еноксапарину, гепарину або інших гепаринів низької молекулярної маси; гостра кровотеча або високий ризик виникнення неконтрольованої кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт.

Передозування. Випадкове передозування еноксапарину натрію при внутрішньо венному, екстракорпоральному або підшкірному введенні може призвести до геморагічнихускладнень. Після перорального введення абсорбція еноксапарину натрію малоймовірна (навіть у великих дозах).

Антидот і лікування передозування. Нейтралізація дії еноксапарину може бути досягнута повільною внутрішньо венною ін'єкцією протаміну сульфату. Доза протаміну сульфату залежить від дози введенного еноксапарину: 1 мг протаміну нейтралізує 1 мг еноксапарину, якщо еноксапарин натрію ввели протягом попередніх 8 годин. Інфузію 0,5 мг протаміну на 1 мл еноксапарину натрію призначають у випадках, коли еноксапарин натрію призначався раніше як за 8годин до введення протаміну або якщо виникла необхідність у повторному введенні протаміну. Через 12 годин після ін'єкції еноксапарину натрію введення протаміну може бути недоцільним. Проте навіть при введенні високих доз протаміну сульфату ефект еноксапарину нейтралізується не повністю (максимально – до 60%). Оскільки нейтралізація може бути тимчасовою (внаслідок особливостей кінетики всмоктування низь комолекулярних гепаринів) дозу протаміну необхідно розділити на декілька ін'єкцій (від 2 до 4) протягом 24 годин.