6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,
.pdf
Этиология
В соответствии с этиологией СК подразделяют на АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый: в
первом случае гиперпродукция кортикостероидов связана с избытком АКТГ (крайне редко КРГ), во втором - нет (табл. 4.4).
Таблица 4.4. Этиологическая классификация синдрома Кушинга
Гипофизарный АКТГ-зависимый синдром традиционно обозначается термином «болезнь Кушинга». Последняя - нейроэндокринное заболевание, патогенетическая основа которого -
формирование кортикотропиномы или гиперплазии кортикотрофов гипофиза, сочетающееся с повышением порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему влиянию кортизола. Это приводит к нарушению суточной динамики секреции АКТГ с развитием двусторонней гиперплазии коры надпочечников. Таким образом, несмотря на
151
значительную гиперпродукцию кортизола, последний не подавляет продукцию АКТГ, как в норме. Следовательно, есть нарушение механизма отрицательной обратной связи секреции кортизола,на котором базируются лабораторные тесты для диагностики гиперкортицизма.
Кортикотропинома гипофиза при БК выявляется в 50-70% случаев, при этом в 90% случаев речь идет о микроаденоме (<10 мм). При БК, в отличие от АКТГ-продуцирующих опухолей других локализаций (эктопированный АКТГ-синдром), продукция АКТГ аденомой гипофиза не полностью автономна, т.е. может быть подавлена большой дозой кортикостероидов (большая дексаметазоновая проба).
Этиология СК, вызванного кортизолпродуцирующей опухолью надпочечника (кортикостерома,
злокачественная кортикостерома), неизвестна. В данном случае речь идет о гиперпродукции кортизола, которая не зависит от АКТГ и абсолютно автономна. Эктопированный АКТГ-
синдром,или синдром эктопической (внегипофизарной) продукции АКТГ (крайне редко - КРГ),
обусловлен гиперпродукцией АКТГ рядом нейроэндокринных опухолей (чаще всего легкого,
реже других локализаций: поджелудочная железа, тимус, кишечник, щитовидная железа и др.).
Причины, по которым эти опухоли приобретают способность к паранеопластической продукции АКТГ, неизвестны.
Патогенез
В основе патогенеза изменений, развивающихся при СК в большинстве органов и систем,
лежит гиперпродукция кортизола. Избыток кортизола действует катаболически на белковые структуры тканей и органов (кости, скелетные мышцы, миокард, кожа, внутренние органы). В
них постепенно развиваются выраженные дистрофические и атрофические изменения.
Нарушения углеводного обмена обусловлены стойкой стимуляцией глюконеогенеза и гликолиза в мышцах и печени, что приводит к гипергликемии (стероидный сахарный диабет). На жировой обмен и жировую ткань избыток кортизола действует комплексно: в одних частях тела избыточно откладывается жировая клетчатка, а в других - атрофируется. Это объясняется разной чувствительностью отдельных жировых компартментов к глюкокортикоидам (ГК). Важнейший компонент патогенеза СК - электролитные расстройства (гипокалиемия, гипернатриемия). Они вызваны влиянием избытка кортизола на рецепторы альдостерона в почках. Кортизол и альдостерон имеют одинаковое сродство к рецептору последнего, но в норме кортизол на уровне рецептора быстро превращается в метаболически неактивный кортизон ферментом 11р-гидроксистероиддегидрогеназой; при гиперкортизолемии активности этого фермента недостаточно и кортизол начинает воздействовать на рецептор альдостерона. Прямое следствие этих электролитных сдвигов -
артериальная гипертензия и миопатия, в частности гипокалиемическая, приводящие к развитию сердечной недостаточности и аритмиям. Иммуносупрессивное действие ГК обусловливает склонность к инфекциям.
152
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Эпидемиология
Наиболее частый вариант СК - экзогенный, развивающийся на фоне длительной терапии ГК.
Его реальная распространенность неизвестна. По имеющимся данным, около 0,5% популяции и
1,7% всех женщин получают или получали минимум на протяжении 3 мес терапию ГК, в
группе населения старше 55 лет их доля достигает 1,4%.
Частота новых случаев БК составляет 2 на 1 млн населения в год. На каждые 5 случаев БК приходится 1 случай кортикостеромы. Как БК, так и кортикостерома в 8-15 раз чаще встречаются у женщин. Болеют в основном лица в возрасте 20-40 лет. Синдром эктопической продукции АКТГ наблюдается примерно у 12% пациентов с эндогенным гиперкортицизмом,
чаще в более старшем возрасте (40-60 лет) и у мужчин (соотношение 1:3). Двусторонняя АКТГ-
независимая нодулярная гиперплазия надпочечников встречается в основном в детском и юношеском возрасте. Тотальный гиперкортицизм у детей - чрезвычайная редкость, при этом, в
отличие от взрослых, доминируют опухоли коры надпочечника, а среди них - злокачественные кортикостеромы.
Клинические проявления
Данные осмотра имеют решающее значение в диагностике СК, но практически никогда не позволяют уверенно диагностировать конкретную его форму (гипофизарную или надпочечниковую). В ряде случаев, основываясь на данных клинической картины, может быть заподозрен эктопированный АКТГ-синдром. При БК клиника развивается постепенно, так что от начала заболевания до постановки диагноза проходит от 2 до 10 лет. Быстрее всего клинические проявления развиваются при эктопированном АКТГ-синдроме, что определяет своеобразие клинической картины, так как типичные проявления могут не успеть развиться.
• Ожирение наблюдается у 90% больных. Жир откладывается диспластично (кушингоидный тип ожирения): на животе, груди, шее, щеках (лунообразное лицо, часто багрово-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком - матронизм) и спине (климактерический горбик). Жировая клетчатка и кожа рук и ног заметно истончаются (особенно заметно на тыле кисти), чего не бывает при других формах ожирения. Даже при отсутствии ожирения подкожной жировой клетчатки характерно перераспределяется (рис. 4.8).
• Атрофия мышц особенно выражена и заметна на плечевом поясе и бедрах. Типична атрофия ягодичных и бедренных мышц (скошенные ягодицы). При попытке больного присесть и встать,
оба эти движения значительно затруднены, особенно вставание. Атрофия мышц передней брюшной стенки (лягушачий живот) приводит к появлению грыжевых выпячиваний по белой линии живота. Для эктопированного АКТГ-синдрома характерна выраженная миопатия,
связанная с тяжелой гипокалиемией и мышечной дистрофией.
153
• Кожа истончена, имеет мраморный вид с подчеркнутым сосудистым рисунком, сухая, с
участками региональной потливости, шелушится. Сочетание прогрессирующего ожирения и распада коллагена кожи объясняет появление полос растяжения - стрий. Стрии багрово-
красного или фиолетового цвета располагаются на коже живота, внутренней поверхности бедер, молочных желез, плеч; ширина их может достигать нескольких сантиметров (рис. 4.9).
На коже нередко определяются высыпания типа акне, многочисленные мелкие подкожные кровоизлияния. Гиперпигментация в отдельных случаях наблюдается при БК и закономерно, но далеко не всегда, при эктопированном АКТГ-синдроме. В последнем случае меланодермия может быть особенно резко выражена, при этом ожирение обычно весьма умеренно, а в ряде случаев вообще отсутствует, как и характерное перераспределение жира. Пигментация чаще наиболее выражена на открытых частях тела, ладонных линиях, локтях и кожных складках.
• Остеопороз - тяжелейшее осложнение гиперкортицизма, развивается у 90% пациентов.
Наиболее выражены изменения в грудном и поясничном отделах позвоночника,
сопровождающиеся снижением высоты тел позвонков и компрессионными переломами (рис. 4.10). На рентгенограмме на фоне выделяющихся концевых пластинок тело позвонка может полностью просвечиваться («стеклянные позвонки»). Переломы часто сопровождаются сильными болями, иногда симптомами сдавления корешков спинного мозга. Сочетаясь с атрофией мышц спины, такие изменения часто приводят к сколиозу и кифосколиозу. Если болезнь начинается в детском возрасте, отмечается значительное отставание ребенка в росте в связи с торможением развития эпифизарных хрящей под влиянием избытка глюкокортикоидов.
Рис. 4.8. Внешний вид больного с синдромом Кушинга
154
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 4.9. Стрии при синдроме Кушинга
Рис. 4.10. Остеопороз грудного и поясничного отделов позвоночника при синдроме Кушинга
• Кардиомиопатия при СК имеет смешанный генез. Ее развитию способствуют катаболическое воздействие стероидов на миокард, электролитные сдвиги и артериальная гипертензия.
Клинически она проявляется нарушениями ритма сердца (фибрилляция предсердий,
экстрасистолия) и сердечной недостаточностью, которая в большинстве случаев бывает непосредственной причиной смерти пациентов.
155
•Нервная система. Клинические проявления варьируют от заторможенности и депрессии до эйфории и стероидных психозов. Часто обнаруживается несоответствие скудных жалоб тяжести состояния.
•Стероидный сахарный диабет встречается у 10-20% пациентов; для него характерно относительно легкое течение и компенсации на фоне диетотерапии и назначения таблетированных сахаропонижающих препаратов, хотя общая тяжесть состояния пациента нередко диктует необходимость назначения инсулинотерапии.
•Половая система. Избыток надпочечниковых андрогенов при БК обусловливает у женщин развитие гирсутизма (избыточный рост волос по мужскому типу). Нарушение под влиянием избытка андрогенов циклического выделения гонадолиберина вызывает развитие аменореи.
•Топическая диагностика
- МРТ гипофиза, которая при БК в 50-70% случаев выявляет аденому. Кроме того, проводится КТ или МРТ надпочечников, при которых в случае БК выявляется двусторонняя гиперплазия
(рис. 4.11). Эти же методы применяются для визуализации кортикостеромы.
-Селективная двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов используется для дифференциальной диагностики БК с эктопированным АКТГ-синдромом. Уровень АКТГ оценивается непосредственно в крови нижних каменистых синусов (отсюда в системный кровоток попадает кровь, оттекающая от гипофиза) и в кубитальной вене: при БК уровень АКТГ в 2 раза и более выше в крови из каменистых синусов.
-МРТ и КТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и грудной клетки, а также ПЭТ-сканирование, гастро- и колоноскопия, УЗИ щитовидной железы и органов брюшной полости проводятся с целью поиска источника эктопированной продукции АКТГ. Несмотря на это, в 30-50% случаев опухоль обнаружить не удается.
156
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 4.11. Компьютерная томограмма надпочечников при синдроме Кушинга: кортикостерома правого надпочечника
• Диагностика осложнений СК подразумевает проведение рентгенографии позвоночника и костной денситометрии для выявления компрессионных переломов позвоночника,
биохимического исследования с целью диагностики электролитных нарушений и стероидного сахарного диабета и пр.
Дифференциальная диагностика
Проводится с заболеваниями и состояниями, клинические проявления которых напоминают таковые при СК.
•Ожирение подросткового периода, часто в сочетании с бурным линейным ростом, нередко сопровождается такими симптомами, как транзиторная артериальная гипертензия, появление розовых стрий. От СК это состояние позволяет дифференцировать отсутствие миопатии и других органных и костных изменений, свойственных СК. В проведении ночного подавляющего теста с дексаметазоном реальная необходимость возникает очень редко.
•Алкогольный псевдосиндром Кушинга развивается у пациентов, хронически злоупотребляющих алкоголем. При этом ряд клинических симптомов очень сходен с таковыми при СК. Так, развивается ожирение по верхнему типу с отложением жира в области живота и щек; кожа лица приобретает красноватый оттенок; характерна миопатия, особенно мышц ног.
Кроме того, алкоголизму часто сопутствует сердечно-сосудистая патология, как правило артериальная гипертензия.
• Отдельные проявления, которые встречаются при СК, такие как артериальная гипертензия,
остеопороз, сахарный диабет, гипокалиемия, генерализованная миопатия, особенно в случае их сочетания.
• Инциденталомы надпочечника (см. раздел 4.9).
Лечение
• Метод выбора в лечении БК - транссфеноидальная аденомэктомия.
В ближайшем послеоперационном периоде ремиссия развивается у 90% пациентов при микроаденоме и у 65% при макроаденоме. В отдаленном периоде стойкая ремиссия после удаления микроаденом сохраняется у 70% пациентов. Прогностическими факторами стойкой ремиссии служат развитие в послеоперационном периоде надпочечниковой недостаточности
(обычно от нескольких месяцев до года) и восстановление суточного ритма кортизола. Стереотаксическая радиохирургия - альтернатива аденомэктомии и может
157
использоваться при послеоперационном рецидиве гиперкортицизма. При отсутствии аденомы один из методов лечения - протонотерапия на область гипофиза, эффект которой развивается примерно через год после процедуры; все это время пациент должен получать ингибиторы стероидогенеза. При неконтролируемом гиперкортицизме в ряде ситуаций в качестве вынужденной меры предпринимается двусторонняя адреналэктомия. После двусторонней адреналэктомии при БК может происходить значительный рост аденомы гипофиза (синдром Нельсона).
•При кортикостероме показана адреналэктомия. Вследствие атрофии здорового надпочечника после операции у пациента, как правило, развивается транзиторная надпочечниковая недостаточность.
•При эктопированном АКТГ-синдроме лечение будет зависеть от локализации и распространенности опухолевого процесса. В большинстве случаев радикальное лечение из-за распространенного метастазирования невозможно и пациенты получают ингибиторы стероидогенеза. В отдельных случаях показано симптоматическое проведение двусторонней адреналэктомии.
• При |
всех |
вариантах |
гиперкортицизма |
пациентам |
назначаются |
ингибиторы |
стероидогенеза: кетоконазол (начиная с 200 мг 3 |
раза в сутки, с последующим повышением до |
|||||
400 мг 3 раза в сутки), митотан (0,5-1,0 г в сутки с постепенным повышением дозы до максимум 10 г в сутки), аминоглутетимид (500 мг в сутки на 4 приема, с повышением до максимум 2 г в сутки). Цель назначения этих препаратов - подготовка к оперативному лечению или, если радикальное лечение невозможно, поддержание медикаментозного эукортицизма.
Прогноз
При отсутствии адекватного лечения смертность при СК в первые 5 лет от начала заболевания достигает 30-50%. Прогноз наиболее благоприятен при доброкачественной кортикостероме,
хотя восстановление функции второго надпочечника происходит не у всех пациентов (80%).
При БК прогноз благоприятен в случае ранней диагностики и своевременно начатого лечения.
После достижения эукортицизма у большинства пациентов требуется длительное лечение развившихся осложнений, в первую очередь остеопороза. Наиболее неблагоприятен прогноз при эктопированном АКТГ-синдроме и при распространенном метастазировании злокачественной кортикостеромы. При злокачественной кортикостероме 5-летняя выживаемость составляет 20-25%; средняя продолжительность жизни пациента - 14 мес.
4.5. ГИПОКОРТИЦИЗМ
Надпочечниковая недостаточность (НН; недостаточность коры надпочечников, гипокортицизм)
- клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры
158
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
надпочечников в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 4.5).
Таблица 4.5. Гипокортицизм
НН подразделяют на первичную (в результате деструкции самой коры надпочечников)
и вторичную (гипоталамо-гипофизарную), возникающую вследствие недостаточности секреции АКТГ аденогипофизом.
В клинической практике наиболее часто встречается первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (95% случаев) (1-ХНН). Заболевание, обусловленное деструктивным процессом в надпочечниках, впервые было описано в 1855 г. английским врачом Томасом Аддисоном (1793-1860). Первичный гипокортицизм аутоиммунной и туберкулезной этиологии обозначается как болезнь Аддисона.
Этиология
Основные причины 1-ХНН.
• Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (аутоиммунный адреналит) (>80% случаев).
Органоспецифическое аутоиммунное заболевание, при котором происходит лимфоцитарная инфильтрация коры надпочечников (вначале клубочковой зоны, затем остальных). В крови большинства пациентов обнаруживаются антитела к надпочечниковому ферменту 21-
159
гидроксилазе (P450c21). У 60-70% пациентов развиваются другие аутоиммунные заболевания,
чаще всего аутоиммунный тиреоидит (см. раздел 3.7.1). 1-ХНН аутоиммунного генеза -
компонент аутоиммунных поли-гландулярных синдромов (см. раздел 9.1).
• Адренолейкодистрофия (АЛД) (1-2%) - Х-сцепленное рецессивное заболевание, при котором наследуется дефект ферментных систем, ответственных за обмен длинноцепочечных жирных кислот. В результате происходит их аккумуляция в белом веществе ЦНС и коре надпочечников,
что приводит к дистрофическим изменениям. Фенотипически АЛД варьирует от тяжелых нейродегенеративных форм до состояний, в клинической картине которых доминирует 1-ХНН.
•Туберкулез надпочечников (менее 1%) развивается вследствие гематогенного распространения микобактерий. Большинство пациентов страдают туберкулезным поражением легких.
•Адреналэктомия по поводу двусторонних опухолей надпочечников.
• Редкие причины [коагулопатии, двусторонний геморрагический инфаркт
надпочечников (синдром Уотерхауса-Фридериксена), метастазы опухолей, двусторонняя адреналэктомия, ВИЧ-ассоциированный комплекс].
Основные причины стойкого вторичного гипокортицизма - различные опухолевые и деструктивные процессы гипоталамуса и гипофиза, а чаще всего - оперативные вмешательства по поводу опухолей этой области. В целом самая частая причина вторичного гипокортицизма
(чаще транзиторного) - хронический прием препаратов глюкокортикоидов. Острая надпочечниковая недостаточность (аддисонический криз) в подавляющем большинстве случаев имеет те же причины, что и хроническая, и представляет собой ее декомпенсацию.
Патогенез
При первичном гипокортицизме в результате разрушения более 90% коры обоих надпочечников формируется дефицит альдостерона и кортизола. Дефицит альдостерона приводит к потере натрия, задержке калия и прогрессирующему обезвоживанию. Вследствие водных и электролитных расстройств возникают изменения со стороны сердечно-сосудистой и пищеварительной системы. Дефицит кортизола приводит к снижению адаптивных возможностей организма, снижению процессов глюконеогенеза и синтеза гликогена. В связи с этим 1-ХНН обычно манифестирует на фоне различных физиологических стрессов (инфекции,
травмы, декомпенсация сопутствующей патологии). Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению продукции АКТГ и его предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В результате протеолиза последнего помимо АКТГ образуется еще и меланоцитстимулирующий гормон (МСГ). Таким образом, при
160
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/