6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,
.pdf
•Тиреоидэктомия с удалением претрахеальной шейной клетчатки; при необходимости в ряде случаев показано проведение боковой шейной лимфаденэктомии.
•После тиреоидэктомии (на фоне повышения уровня ТТГ при отмене терапии L-T4 на 3-6 нед) -
терапия радиоактивным 131I, направленная на ликвидацию всех клеток ЩЖ (нормальных,
опухолевых) и потенциально возможных метастазов. Именно полная абляция тиреоидной ткани позволит в дальнейшем использовать уровень тиреоглобулина в качестве маркёра персистенции опухоли. Вместо отмены L-T4, которая приводит к развитию у пациента гипотиреоза с соответствующими симптомами, терапия радиоактивным 131I может назначаться на фоне введения рекомбинантного человеческого ТТГ (тироген) без отмены L-T4.
• Супрессивная терапия L-T4, направленная на поддержание сниженного уровня ТТГ (<0,1
мЕд/л), стимулирующего рост и пролиферацию тиреоцитов (нормальных и опухолевых).
• Динамическая оценка основного маркёра персистенции и рецидива ВДРЩЖ -
тиреоглобулина, продуцируемого как нормальными, так и опухолевыми клетками. Наряду с оценкой уровня тиреоглобулина пациенту, при необходимости, проводится сцинтиграфия всего тела с 123I или 131I, которая позволяет визуализировать йоднакапливающую ткань (метастазы);
исследование проводится после предварительной отмены L-T4 на фоне повышенного уровня ТТГ, который стимулирует захват йода клетками опухоли. О персистенции (рецидиве) опухоли свидетельствует повышение уровня тиреоглобулина и/или появление данных в пользу местного рецидива или отдаленных метастазов по результатам сцинтиграфии.
Рис. 3.32. Алгоритм лечения и наблюдения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы
При МРЩЖ показано проведение экстирпации ЩЖ с проведением комбинированной шейной лимфаденэктомии. При выявлении у родственников первой линии больных семейной формой
141
МРЩЖ или МЭН-2 характерной мутации REТ-протоонкогена в ряде случаев рассматривается вопрос о профилактической тиреоидэктомии, даже при отсутствии данных о МРЩЖ. При выявлении анапластического рака показана операция аналогичного объема, хотя существенная часть пациентов с этим вариантом РЩЖ на момент выявления заболевания уже неоперабельна.
Прогноз
При ВДРЩЖ хороший. Даже в случае отдаленных метастазов, которые накапливают 131I,
проведение радикального лечения (тиреоидэктомия + терапия 131I + супрессивная терапия L-T4)
обеспечивает более чем 95% 10-летнюю выживаемость. Наихудший прогноз при анапластическом раке: средняя продолжительность жизни с момента диагностики - 6 мес, 5-
летняя выживаемость - 7%.
Глава 4. Заболевания надпочечников
4.1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Надпочечник - парная железа внутренней секреции, расположенная в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почки, на уровне XI-XII грудных позвонков (рис. 4.1).
Рис. 4.1. Надпочечники
142
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Надпочечники состоят из двух морфофункционально самостоятельных эндокринных желез -
мозгового и коркового вещества, имеющих различное эмбриональное происхождение.
Корковое вещество дифференцируется из интерреналовой ткани (часть мезодермы), мозговое вещество имеет общее происхождение с нервной системой, как и экстраадреналовая хромаффинная ткань (параганглии, бифуркационные хромаффинные тельца).
В коре надпочечника, на долю которой приходится 80-90% ткани всего органа, выделяют три зоны. Непосредственно под капсулой располагается клубочковая зона, секретирующая альдостерон. К ней прилежит пучковая зона, основные продукты которой - глюкокортикоидные гормоны. Самая внутренняя зона - сетчатая, в основном секретирует андрогены (рис. 4.2).
Рис. 4.2. Гистологическое строение надпочечника
Из коры надпочечника выделено около 50 различных стероидов, большинство из которых служат промежуточными продуктами синтеза активных гормонов. Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках, а сразу поступают в кровь по мере синтеза. В
соответствии с преобладающим действием на метаболизм гормоны коры надпочечника
(кортикостероиды) подразделяются на три основных класса: минералокортикоиды,
глюкокортикоиды и андрогены. Кортикостероиды, как и другие стероидные гормоны,
синтезируются из холестерина. Первая реакция в синтезе стероидных гормонов - конверсия холестерина (С27-стероид) в прегненолон (С21-стероид) путем отщепления шестой углеродной группы. Соответствующий ферментный комплекс обозначается как P450scc (фермент
143
отщепления боковой цепи) или 20,22-десмолаза. В дальнейшем стероидное ядро последовательно гидроксилируется с образованием большого числа стероидных гормонов (рис.
4.3).
Рис. 4.3. Схема биосинтеза кортикостероидов Международные названия ферментов:
•P450scc - фермент отщепления боковой цепи (20,22-десмолаза);
•P450c17 - 17а-гидроксилаза и С20-22-лиаза;
• 3β-HSD - 3β-гидроксистероиддегидрогеназа и 5,4-изомераза;
•P450c21 - 21-гидроксилаза;
•P450c11 - 11β-гидроксилаза;
•P450aldo - альдостеронсинтетаза.
Сходным образом стероидогенез происходит в яичках и яичниках. Специфика направленности стероидогенеза определяется различной экспрессией в этих органах генов гидроксилаз. В
клубочковой зоне отсутствует фермент Р450с17 (17а-гидроксилаза/С20-22-лиаза), что делает невозможным синтез в ней кортизола и андрогенов. Фермент Р450с11 присутствует только в клубочковой зоне, что делает невозможным синтез альдостерона в пучковой и сетчатой зонах.
Действие кортикостероидов, как и других стероидных гормонов, опосредовано внутриклеточными рецепторными белками, представляющими собой факторы транскрипции,
меняющие экспрессию различных генов.
Кора надпочечника в функциональном плане может быть разделена на две части: АКТГ-
независимую клубочковую зону и зависимые от АКТГ пучковую и сетчатую зоны. Секреция альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников регулируется системой ренин-
ангиотензин-альдостерон автономно от эффектов АКТГ аденогипофиза. АКТГ влияет только на начальные стадии биосинтеза минералокортикоидов. При выпадении секреции АКТГ клубочковая зона, функционирующая автономно (в отличие от пучковой и сетчатой), атрофии
144
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
практически не подвергается. Именно с этим связано более мягкое течение вторичной надпочечниковой недостаточности по сравнению с первичной, при которой разрушаются все зоны коры надпочечника.
Для пучковой и сетчатой зон, как части гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы,
основной секреторный и трофический стимулятор - адренокортикотропный гормон (АКТГ),
выделение которого регулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) по принципу отрицательной обратной связи. Суточная динамика продукции кортизола определяется циркадианным ритмом секреции АКТГ. Максимальных значений уровни обоих гормонов достигают к 6 ч утра, минимальных - в 20-24 ч. Предшественник АКТГ - крупный белок проопиомеланокортин (ПОМК), при расщеплении молекулы которого образуются АКТГ,
меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) и β-липотропный гормон (р-ЛПГ).
Кора надпочечника - жизненно важный орган ввиду двух ее основных функций:
•задержка в организме натрия и поддержание физиологической осмолярности внутренней среды обеспечивается альдостероном;
•адаптация организма к стрессовым факторам внешней среды (весь комплекс воздействий на организм: от инфекционных и травмирующих агентов до эмоциональных стрессов)
обеспечивается глюкокортикоидами, основной представитель которых у человека - кортизол
(гидрокортизон).
Функция системы ренин-ангиотензин-альдостерон - регуляция гомеостаза воды, электролитов и поддержание системного артериального давления. Ангиотензин-II, сам по себе вазоконстриктор, стимулирует синтез альдостерона. Главный орган-мишень альдостерона -
почка. Он усиливает реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (рис. 4.4).
Рис. 4.4. Система ренин-ангиотензин-альдостерон
145
Глюкокортикоиды многосторонне действуют на обмен веществ. С одной стороны, они активируют печеночный глюконеогенез. С другой - стимулируют высвобождение аминокислот
- субстратов глюконеогенеза из периферических тканей (мышечной, лимфоидной) за счет усиления катаболизма белков, чем способствуют развитию гипергликемии. Кроме того,
глюкокортикоиды стимулируют гликогеногенез, что приводит к увеличению запасов гликогена в печени. Избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липолиз в одних частях тела
(конечности) и липогенез - в других (лицо, туловище), а также приводит к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме крови. В целом глюкокортикоиды действуют анаболически на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катаболически - в других органах, включая мышцы, жировую, лимфоидную ткань, кожу и кости. Тормозя рост и деление фибробластов, а
также продукцию коллагена, глюкокортикоиды нарушают репаративную фазу воспалительного процесса.
Главные надпочечниковые андрогены - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и андростендион. По своей андрогенной активности тестостерон превосходит их соответственно в 20 и 10 раз. Перед секрецией 99% ДЭА сульфатируется до ДЭА-С (дегидроэпиандростерон-сульфат). В организме женщины 2/3 циркулирующего тестостерона образуется в результате периферического преобразования из ДЭА и андростендиона. Тестостерон и эстрогены в норме в значимых количествах надпочечниками не продуцируются.
В мозговом слое надпочечников вырабатывается адреналин. В отличие от него норадреналин -
нейромедиатор и преимущественно (80%) обнаруживается в органах, иннервируемых симпатическими нервами. Предшественником катехоламинов служит аминокислота тирозин.
Период полужизни катехоламинов составляет всего 10-30 с. Основной конечный метаболит адреналина - ванилилминдальная кислота (80%). Небольшая часть гормонов (менее 5%)
выделяется с мочой в неизменной форме. Катехоламины-нейромедиаторы метаболизируются в синаптической щели при участии фермента катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), в результате образуются метанефрин и норметанефрин, неопределяемые в норме в системном кровотоке
(рис. 4.5).
146
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 4.5. Биосинтез и метаболизм катехоламинов: 1 - тирозингидроксилаза; 2 - ДОФА
(дофамин)-декарбоксилаза; 3 - дофамингидроксилаза; 4 - фенилэтаноламин-N-
метилтрансфераза (ФNМТ); 5 - МАО (моноаминоксидаза); 6 - КОМТ (катехол-О-
метилтрансфераза)
Гормоны симпатоадреналовой системы, в отличие от кортикостероидов, не являются жизненно необходимыми. Их основная функция - адаптация организма к острому стрессу. Адреналин способствует активации липолиза, мобилизации глюкозы и подавлению продукции инсулина.
4.2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
НАДПОЧЕЧНИКОВ
4.2.1. Физикальные методы
Данные анамнеза и физикального обследования в диагностике патологии надпочечников наиболее важны. У большинства заболеваний яркая клиническая картина (болезнь Аддисона,
синдром Кушинга), и дальнейшее обследование зачастую лишь подтверждает диагноз.
4.2.2. Лабораторные методы
Значительная лабильность уровня большинства кортикостероидов, короткий период полужизни, а также структурное сходство стероидных гормонов, определяющее перекрестные реакции при их определении, служат причиной использования большого числа функциональных проб для лабораторной диагностики заболеваний коры надпочечников (табл. 4.1). Однократное определение уровня кортизола в плазме крови вне динамических тестов в большинстве случаев малоинформативно.
147
Часть гормонов, определение которых используется для диагностики заболеваний надпочечников, достаточно стабильны in vitro (кортизол, альдостерон), тогда как другие (АКТГ,
ренин) быстро распадаются под влиянием ферментов гемолизирующихся форменных элементов крови. Для адекватного суждения об уровне этих гормонов кровь необходимо забирать в пробирку с антикоагулянтом, после чего быстро отделять плазму.
Таблица 4.1. Диагностика нарушения продукции гормонов надпочечников
Помимо гормональных исследований важную роль в диагностике играет определение уровня электролитов. Так, для гиперкортизолизма и гиперальдостеронизма характерны гипокалиемия и гипернатриемия, а для гипокортицизма - гиперкалиемия и гипонатриемия. Надо помнить, что гемолиз способствует завышению реального уровня калия.
4.2.3. Инструментальные методы
Основные методы визуализации надпочечников - КТ, МРТ и УЗИ. Верхний полюс надпочечника появляется на томографическом срезе на уровне XI-XII грудных позвонков, чаще в виде небольшой полоски позади нижней полой вены. Слева от него лежит правая ножка диафрагмы и внутридиафрагмальиый отдел брюшной части аорты. Справа расположена правая доля печени. Левый надпочечник обычно виден в виде буквы «Y» или треугольного образования, расположенного кпереди и медиальнее верхнего полюса левой почки. Кпереди от левого надпочечника и позади хвоста поджелудочной железы находится селезеночная артерия.
Корковое и мозговое вещество при КТ и МРТ не дифференцируются. Оба метода позволяют определить размер надпочечников, выявить патологические образования и оценить их размер и форму (рис. 4.6, 4.7).
В первую очередь КТ или МРТ надпочечников показаны при лабораторно подтвержденной гиперпродукции кортикостероидов или катехоламинов. Преимущество КТ - возможность определения злокачественного потенциала выявленного объемного образования при оценке нативной КТ-плотности. Если последняя превышает 20 ед. Хаунсфилда, вероятность злокачественного характера объемного образования высока. Кроме того, высокая КТ-плотность
148
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
характерна для феохромоцитом. Однако МРТ более точно характеризует взаимоотношения надпочечника с окружающими структурами. При УЗИ надпочечники визуализируются не так четко, как при МРТ и КТ, но УЗИ позволяет достаточно четко диагностировать кисты надпочечников и липомы.
Рис. 4.6. Компьютерная томограмма надпочечников в норме
Рис. 4.7. Схематическое изображение компьютерной или магнитно-резонансной томограммы надпочечников
Значительную ценность в топической диагностике феохромоцитомы представляет сцинтиграфия с 123I-метайодбензилгуанидином (131I-МЙБГ). В диагностике первичного гиперальдостеронизма используется ангиографическое исследование с селективным забором крови из надпочечниковых вен с целью латерализации поражения.
4.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ
149
Помимо состояний с гипер- и гипофункцией в патологии коры надпочечников (в отличие от других желез внутренней секреции) выделяют группу заболеваний, характеризующихся дисфункцией органа. При дисфункции коры надпочечников продукция одних гормонов избыточна, а других недостаточна. Заболевания надпочечников подразделяются по функциональному состоянию органа: гиперфункция, гипофункция, дисфункция (табл. 4.2).
Таблица 4.2. Классификация заболеваний надпочечников
4.4. СИНДРОМ КУШИНГА
Синдром Кушинга (СК; гиперкортицизм) - клинический синдром, обусловленный эндогенной гиперпродукцией или длительным экзогенным приемом препаратов кортикостероидов (табл. 4.3). Впервые клиническая картина эндогенного гиперкортицизма была описана в 1912 г.
Гарвеем Кушингом (1864-1939).
Таблица 4.3. Синдром Кушинга
150
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/