6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,
.pdf
Этиология
ВГ примерно в 85% случаев бывает спорадическим и в подавляющем большинстве случаев развивается вследствие дисгенезии ЩЖ (табл. 3.15). Примерно в 15% случаев причиной ВГ служит наследование дефектов синтеза T4 или воздействие материнских антител к ЩЖ
(блокирующие антитела, циркулирующие у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ).
Казуистически редко, с частотой 1:25 000-1:100 000, встречается вторичный ВГ. Для отдельных форм ВГ в настоящее время известны генетические мутации, приводящие к его развитию.
Таблица 3.15. Основные причины врожденного гипотиреоза и заболеваемость его отдельными формами
101
Патогенез
Внутриутробное развитие плода, у которого по каким-либо причинам не функционирует или отсутствует ЩЖ, происходит за счет материнских тиреоидных гормонов, проникающих через плаценту. После рождения уровень материнских тиреоидных гормонов в крови у плода быстро падает. В неонатальном периоде, особенно раннем, тиреоидные гормоны критически необходимы для развития ЦНС новорожденного, особенно для продолжающихся процессов миелинизации нейронов коры головного мозга. При дефиците тиреоидных гормонов в этот период формируется необратимое недоразвитие коры головного мозга ребенка, клинически проявляющееся различной степенью умственной отсталости вплоть до кретинизма. При своевременном начале заместительной терапии (в идеале 1-я неделя жизни) развитие ЦНС практически соответствует норме. Наряду с развитием патологии ЦНС при поздно компенсированном ВГ страдает формирование скелета и внутренних органов.
Эпидемиология Распространенность ВГ составляет около 1:3000-1:5000 новорожденных. Это наиболее
предотвратимое заболевание среди приводящих к психической ретардации.
Клинические проявления Клинические симптомы в большинстве случаев не помогают в ранней диагностике ВГ. Только
в 5% случаев ВГ может быть сразу заподозрен у новорожденных на основании данных клинической картины. К ранним симптомам относятся пролонгированная гипербилирубинемия
(>7 дней), низкий голос, вздутый живот, пупочная грыжа, гипотония, увеличенный задний родничок, макроглоссия и увеличение ЩЖ. Если лечение не начато, в дальнейшем, на 3-4-м
месяце жизни, возникают сниженный аппетит, затруднение при глотании, метеоризм, запоры,
сухость и бледность кожи, гипотермия, мышечная гипотония, отмечается плохая прибавка массы тела. После 5-6 мес на первый план выступают задержка психомоторного и физического развития ребенка, а также диспропорциональный рост (широкая запавшая переносица,
гипертелоризм, позднее закрытие родничков) (рис. 3.20).
Рис. 3.20. Ребенок (3 года 4 мес) с врожденным гипотиреозом
102
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Диагностика
Основа диагностики ВГ - неонатальный скрининг. Стоимость скрининга и стоимость пожизненного лечения ребенка-инвалида в поздно диагностируемых случаях ВГ соотносится как 1:7-1:11. При скрининге обычно определяется уровень ТТГ в высушенных на фильтровальной бумаге пятнах крови, взятой на 4-5-й день жизни ребенка. В этот период снижается уровень ТТГ и в норме значительно повышенный в раннем неонатальном периоде
(рис. 3.21).
Проведение скрининга на более ранних сроках и у недоношенных приводит к увеличению числа ложноположительных результатов. Если уровень ТТГ, по данным неонатального скрининга, превышает 100 мЕд/л, диагноз ВГ не вызывает сомнений и ребенку показана заместительная терапия L-T4. При исходном уровне ТТГ 20-50 мЕд/л проводится повторное определение его уровня в сухом пятне цельной крови; если он повторно превышает 20 мЕд/л,
проводится определение ТТГ и свободного T4 в сыворотке крови. Определение этиологии ВГ в неонатальном периоде - не первоочередная задача в силу срочной необходимости проведения заместительной терапии для сохранения приемлемого уровня развития интеллекта.
Рис. 3.21. Схема неонатального скрининга врожденного гипотиреоза Дифференциальная диагностика
ВГ необходимо дифференцировать от транзиторной гипертиротропинемии, т.е. преходящего повышения уровня ТТГ, определяемого при скрининге на ВГ. Если наряду с этим есть транзиторное снижение уровня T4, говорят о транзиторном гипотиреозе. Причины транзиторной гипертиротропинемии: йодный дефицит, недоношенность, низкая масса тела при рождении, внутриутробная гипотрофия, внутриутробные инфекции, прием матерью тиреостатиков во время беременности, аутоиммунные заболевания ЩЖ у матери. Наиболее частая и изученная причина транзиторной неонатальной гипертиротропинемии - дефицит йода
(см. раздел 3.9). По мере утяжеления йодного дефицита увеличивается доля детей с выявленной
103
транзиторной гипертиротропинемией. Дифференциальная диагностика проводится по описанному выше алгоритму (см. рис. 3.21).
Лечение
Цель заместительной терапии - скорейшая нормализация уровня T4 в крови, а в дальнейшем подбор дозы L-T4, обеспечивающей стойкое поддержание нормального уровня ТТГ.
Рекомендуемая начальная доза L-T4 - 10-15 мкг/кг массы тела в сутки. В дальнейшем нужны регулярные контрольные обследования для подбора адекватной дозы L-T4.
Прогноз
Зависит от времени начала заместительной терапии L-T4. Если ее начинают на 1-й неделе жизни, нарушения психического и физического развития практически полностью предотвращаются. По мере увеличения времени от рождения ребенка до назначения заместительной терапии увеличивается риск развития олигофрении вплоть до ее тяжелейших форм.
3.7. ТИРЕОИДИТЫ
Термин «тиреоидит» объединяет гетерогенную группу воспалительных заболеваний ЩЖ.
Наиболее часто встречаются различные варианты аутоиммунного тиреоидита.
3.7.1. Аутоиммунный тиреоидит
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - гетерогенная группа воспалительных заболеваний ЩЖ аутоиммунной этиологии, в основе патогенеза которых лежит деструкция фолликулов и фолликулярных клеток ЩЖ.
3.7.1.1. Хронический аутоиммунный тиреоидит
Хронический аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото, лимфоцитарный тиреоидит) -
хроническое воспалительное заболевание ЩЖ аутоиммунного генеза, при котором в результате хронически прогрессирующей лимфоидной инфильтрации происходит постепенная деструкция паренхимы ЩЖ с возможным исходом в первичный гипотиреоз (табл. 3.16). Впервые заболевание было описано японским врачом Хакару Хашимото в 1912 г.
Этиология
Хронический АИТ развивается на фоне генетически детерминированного дефекта иммунного ответа, приводящего к Т-лимфоцитарной агрессии против собственных тиреоцитов с последующим их разрушением. Гистологически определяются лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация, онкоцитарная трансформация тиреоцитов (образование клеток
104
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Гюртле-Ашкенази), разрушение фолликулов. Хронический АИТ имеет тенденцию проявляться в виде семейных форм. У пациентов с повышенной частотой обнаруживаются гаплотипы НLА-
DRЗ, -DR5, -В8. В 50% случаев у родственников пациентов с АИТ обнаруживаются циркулирующие антитела к тканям ЩЖ. Кроме того, наблюдается сочетание АИТ у того же пациента или в пределах одной семьи с другими аутоиммунными заболеваниями: пернициозной анемией, аутоиммунным первичным гипокортицизмом, хроническим аутоиммунным гепатитом, сахарным диабетом 1 типа, витилиго, ревматоидным артритом и др.
Таблица 3.16. Хронический аутоиммунный тиреоидит
Патогенез
Патологическое значение для организма хронического АИТ практически исчерпывается тем,
что это фактор риска развития гипотиреоза. Носительство антител к тканям ЩЖ - маркёров АИТ - многократно превышает распространенность гипотиреоза. Это говорит о том, что в большинстве случаев заболевание не приводит к развитию гипотиреоза, т.е. выраженность замещения паренхимы ЩЖ лимфоидной и фиброзной тканью обычно не превышает некий критический уровень. Остается непонятной причина различия в скорости прогрессирования процесса у отдельных пациентов, а также причина увеличения ЩЖ в одних случаях (гипертрофическая форма) и ее значительного уменьшения в других (атрофическая форма). Прогрессирование АИТ от эутиреоидной фазы к гипотиреозу представлено на рис.
3.22.
105
Рис. 3.22. Динамика функции щитовидной железы при хроническом АИТ
Эутиреоидная фаза может продолжаться многие годы и десятилетия или даже всю жизнь.
Далее, в случае прогрессирования процесса и усиления лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ и деструкции ее фолликулярного эпителия, число клеток, продуцирующих тиреоидные гормоны,
уменьшается. В этих условиях для обеспечения организма достаточным количеством тиреоидных гормонов повышается продукция ТТГ, который гиперстимулирует ЩЖ. За счет этой гиперстимуляции на протяжении неопределенного времени (иногда десяток лет) удается сохранять продукцию T4 на нормальном уровне. Это фаза субклинического гипотиреоза (ТТГ↑,
T4- в норме). При дальнейшем разрушении ЩЖ число функционирующих тиреоцитов падает ниже критического уровня, и концентрация T4 в крови снижается (фаза явного гипотиреоза).
Эпидемиология
Распространенность собственно АИТ оценить трудно, поскольку в эутиреоидной фазе он не имеет точных диагностических критериев. Распространенность носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) около 10% среди женщин и варьирует в зависимости от этнического состава популяции. Распространенность как носительства АТ-ТПО, так и гипотиреоза в исходе хронического АИТ примерно в 10 раз выше у женщин по сравнению с мужчинами. Хронический АИТ является причиной примерно 70-80% всех случаев первичного гипотиреоза, распространенность которого в общей популяции составляет около 2% и до 10-
12% среди женщин пожилого возраста.
Клинические проявления
В эутиреоидной фазе и, как правило, в фазе субклинического гипотиреоза клинические проявления отсутствуют. В отдельных, относительно редких случаях на первый план еще в эутиреоидной фазе выступает увеличение объема ЩЖ (зоб), которое крайне редко достигает значительных степеней. При развитии гипотиреоза у пациента нарастают соответствующие симптомы (см. раздел 3.6.1).
106
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Диагностика
Диагностические критерии, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, следующие.
•Повышение уровня циркулирующих антител к тканям ЩЖ (более информативно определение АТ-ТПО).
•Обнаружение типичных ультразвуковых признаков АИТ (гипоэхогенность ЩЖ) (рис. 3.23).
•Первичный гипотиреоз (субклинический или манифестный).
При отсутствии хотя бы одного из перечисленных критериев диагноз АИТ носит вероятностный характер, поскольку само по себе повышение уровня АТ-ТПО или гипоэхогенность ЩЖ, по данным УЗИ, еще не свидетельствует об АИТ и не позволяет точно установить этот диагноз. Таким образом, диагностика АИТ в эутиреоидной фазе (до манифестации гипотиреоза) достаточно сложна. При этом реальной практической необходимости в установлении диагноза АИТ в фазе эутиреоза нет, так как лечение
(заместительная терапия L-T4) показано пациенту только в гипотиреоидную фазу.
Эутиреоидное носительство АТ-ТПО требует только динамического контроля уровня ТТГ.
Дифференциальная диагностика
В регионах йодного дефицита может возникнуть необходимость дифференциальной диагностики простого эндемического зоба с гипертрофической формой хронического АИТ в фазе эутиреоза. Надо учитывать, что умеренное повышение уровня АТ-ТПО встречается и при эндемическом зобе, кроме того, возможно развитие хронического АИТ на фоне предсуществующего зоба (струмит). В гипотиреоидной фазе АИТ может понадобиться дифференциальная диагностика необратимого гипотиреоза в исходе хронического АИТ с транзиторным гипотиреозом, т.е. одной из фаз деструктивных вариантов АИТ (послеродовой,
безболевой, цитокининдуцированный). Вывод о стойком характере гипотиреоза делается, если при попытке временной отмены заместительной терапии спустя примерно год от ее начала у пациента происходит повышение уровня ТТГ.
107
Рис. 3.23. Гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита (эхограмма щитовидной железы). Железа увеличена за счет перешейка, паренхима смешанной эхогенности с гипоэхогенными участками инфильтрации
Лечение
Этиотропное и патогенетическое лечение, направленное на аутоиммунный процесс в ЩЖ, не разработано. При развитии гипотиреоза показана заместительная терапия левотироксином (см.
раздел 3.6.1).
Прогноз
АИТ и носительство АТ-ТПО следует рассматривать как факторы риска развития гипотиреоза в будущем. Вероятность развития гипотиреоза у женщины с повышенным уровнем АТ-ТПО и нормальным уровнем ТТГ составляет около 2% в год, вероятность развития явного гипотиреоза у женщины с субклиническим гипотиреозом (ТТГ↑, T4 - в норме) и повышенным уровнем АТ-
ТПО составляет 4,5% в год.
У женщин - носительниц АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ при наступлении беременности повышается риск развития гипотиреоза и так называемой относительной гестационной гипотироксинемии (см. раздел 3.9.3). В этой ситуации необходим контроль функции ЩЖ при планировании беременности и на ее протяжении.
3.7.1.2. Послеродовой, безболевой и цитокининдуцированный тиреоидит
Эти варианты АИТ объединяет фазность происходящих в ЩЖ изменений, связанных с аутоиммунной агрессией: при наиболее типичном течении фаза деструктивного тиреотоксикоза сменяется фазой транзиторного гипотиреоза, после чего в большинстве случаев происходит восстановление функции ЩЖ. Наиболее изучен и чаще всего встречается послеродовой тиреоидит (табл. 3.17).
108
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Таблица 3.17. Послеродовой, безболевой и цитокининдуцированный тиреоидит
Окончание табл. 3.17
Этиология
Вероятно, сходна с таковой при хроническом АИТ, поскольку все варианты деструктивного АИТ развиваются преимущественно у носителей АТ-ТПО, а в ЩЖ при этом выявляются лимфоцитарная инфильтрация и формирование лимфоидных фолликулов. В качестве причины послеродового тиреоидита рассматривается избыточная реактивация иммунной системы после естественной гестационной иммуносупрессии (феномен рикошета), которая у предрасположенных лиц (носителей АТ-ТПО) приводит к деструктивному АИТ.
Провоцирующие факторы для безболевого («молчащего») тиреоидита неизвестны; этот вариант деструктивного АИТ - аналог послеродового, но развивается вне связи с беременностью.
Причина развития цитокининдуцированного тиреоидита - назначение пациенту по поводу различных заболеваний (гепатит С, заболевания крови) препаратов интерферона, при этом
109
четкой временной связи между развитием тиреоидита и продолжительностью терапии не прослеживается: тиреоидит может развиться как в начале лечения, так и спустя месяцы.
Патогенез
При всех деструктивных АИТ заболевание проходит несколько фаз (рис.
3.24). Тиреотоксическая фаза, судя по всему, следствие антителозависимой атаки комплемента на тиреоциты, в результате которой происходит высвобождение тиреоидных гормонов в кровеносное русло. Если деструкция ЩЖ была достаточно выраженной, наступает вторая фаза
- гипотиреоидная, которая обычно длится 9-12 мес. В дальнейшем обычно происходит восстановление функции ЩЖ, хотя иногда гипотиреоз остается стойким. Кроме того, у лиц, перенесших деструктивные варианты АИТ, в дальнейшем значительно повышен риск развития гипотиреоза, вероятно вследствие развития и прогрессирования хронического АИТ, на фоне которого и происходит деструктивный комплементзависимый процесс. При всех трех вариантах деструктивного АИТ процесс может иметь монофазный характер (только тиреотоксическая или только гипотиреоидная фаза); в большинстве случаев это объясняется тем, что тиреотоксическая фаза клинически не выражена и не диагностируется, а
гипотиреодная фаза, в силу незначительности деструктивного процесса, может вообще не развиться.
Рис. 3.24. Естественное течение деструктивного тиреотоксикоза
Эпидемиология
Послеродовой тиреоидит наблюдается в послеродовом периоде у 5% всех женщин, он строго ассоциирован с носительством АТ-ТПО. Он развивается у 50% носительниц АТ-ТПО, при этом,
как указывалось, распространенность носительства АТ-ТПО среди женщин достигает 10%.
Послеродовой тиреоидит развивается у 25% женщин с сахарным диабетом 1 типа. Вероятность повторного развития послеродового тиреоидита при последующих родах составляет около 70%.
110
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/