Продолжительный эффект иммунодепрессивной терапии при СД I типа .имеет два аспекта: 1) предупреждается иммунная атака на р-клетки поджелудочной железы, что открывает реальную перспективу сохранения остаточной функции р-клеток, определяющей клиническую ремиссию диабета по типу «медового периода»; 2) профилактика раз­ вития макро- и микроангиопатин. Вместе с тем очень важным в этом новом направлении в диабегологии оста­ ется выбор иммунодепрессанга и алгоритма его примене­ ния. Наш опыт лечения больных СД I типа азатиоприном в суточной дозе 2 мг/кг массы тела курсами по 6 мес показал необходимость назначения иммунодепрессивной терапии на самых ранних этапах заболевания, причем эф­ фективность ее оказалась обратно пропорциональной дли­ тельности диагностированного СД I типа. Промедление «подключения» иммунодепрессивной терапии резко снижа­ ло ее эффективность. Комплексное изучение морфофунк­ циональных характеристик почек у больных СД I типа, а также иммуногенетических, иммунных и гормонально-ме­ таболических параметров показало сложный патогенез диабетической нефроангиопагии, имеющей дваключевых фактора (иммунологический и гемодинамический), даль­ нейшее изучение роли которых открывает перспективу для разработки новых эффективных методов ранней диагности­ ки, профилактики и лечения диабетической нефроангиопатии [Дедов И. И. и др., 1989].

4.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система

Ранее нами была дана характеристика иерархического построения нейроэндокринной системы, обеспечивающей репродуктивную функцию. В данном разделе кратко сум­ мирована информация о становлении в постнатальном онтогенезе этой системы, рассмотрены возможности диа­ гностики и лечения ряда синдромов, связанных с наруше­ нием репродуктивной функции, и значение биоритмов гор­ монов в этих процессах.

4.3.1.Постнатальное развитие половых функций

W. Marschall и J. Tanner (1969, 1970) первыми пред­ ложили не только оригинальную научно обоснованную ме­ тодику, но и обобщили обширные данные, касающиеся

развития половой системы у мальчиков и девочек, выделив 5 основных стадий в период между 8 и 18 годами. У маль-

185

Рис. 64. Циркадианный ритм секреции ЛГ (в мкЕД/мл) (1) и ФСГ (в мкЕД/мл) (2) у 13-легней девочки (взятие крови производили через каждые 20 мин) [Boyar R. et al., 1974].

чиков в соответствии со стадиями развития половых орга­ нов увеличение объема яичек происходит параллельно по­ вышению концентрации тестостерона в крови. Синхронно, но более стремительно в период между I и II, III и IV ста­ диями нарастает в крови у мальчиков уровень ФСГ и ЛГ. Половое созревание девочек по таким критериям, как раз­ витие молочных желез и оволосение лобка, также условно разделяется на пять последовательно сменяющихся стадий развития [Marschall W., Tanner J., 1969; Root A., Reiter E., 1976]. Стремительная динамика соматического развития и формирования женского фенотипа с характерным изосексуальным распределением подкожной жировой клетчатки «обеспечивается» закономерным, строго лимитированным повышением уровня гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов.

В сложную структуру нейроэндокринной системы, от­ ветственной за поддержание уровня гормонов, оптимально­ го для конкретного возрастного периода, включаются но­ вые ее звенья, в совокупности обеспечивающие цирка­ дианные ритмы секреции гормонов. На рис. 64 показан циркадианный ритм секреции ФСГ и ЛГ у 13-летней де­ вочки через каждые 20 мин. Особенно демонстративны резкий подъем гонадотропных гормонов в фазу сна и им­ пульсивный характер секреции гормонов на протяжении всего периода их определения в крови. Появление импульс-

186

мы, в частности о включении в систему гипоталамической компоненты, секрегирующей гонадотропин-рилизинг-гормо- ны, и вышележащих структур, участвующих в регуляции «эндокринного гипоталамуса».

Данные о становлении в пубертатный период нейроэн­ докринной системы представляют не только самостоятель­ ный интерес. Определение ритмичности секреции гормонов позволяет диагностировать нарушения половых функций и выбирать единственно верную тактику их лечения. Принедем несколько таких примеров. G. Skorin и соавт. (1984) наблюдали 18-летнего юношу с синдромом пангипопитуитаризма и резкой задержкой полового развития. У пациен­ та была обнаружена краниофарингиома над турецким сед­ лом, по предположению авторов, сдавливающая и как бы прерывающая функциональные связи между гипоталаму­ сом и гипофизом. Действительно, введение ЛГ-РГ под­ твердило диагностическую концепцию, так как гипофиз ответил па гопадолиберин мощным выбросом в кровь ФСГ н ЛГ. Длительное подкожное введение ЛГ-РГ — «пульсо­ вые» инъекции по 20 мкг в течение 99 мин на протяжении 40 дней —дало хороший клинический эффект. При синд­ ромах дисгенезии гонад, в том числе сцепленных с дефек­ том в кариотипе, необходимы не только определение карногипа, проведение соответствующих гормональных ана­ лизов, инструментальных методов верификации степени дисгенезии гонад. Исключительную важность имеет дина­ мика гормонов в различные возрастные периоды. F. Conte и соавт. (1975), наблюдая таких пациентов, обратили внимание на то, что у детей, по существу лишенных гонад, резкое повышение ФСГ и ЛГ обнаруживается в первые 3 года и после 10 лет, в то время как между 3 и 10 года­ ми эти различия в секреции ФСГ и ЛГ в сравнении с нормально развивающимися детьми минимальны. Знать и помнить об этом гормональном феномене в различные пе­ риоды развития детей очень важно. Часто при подозрении на нарушения соматического или полового развития в та­ ком возрасте на фоне стертой клинической картины основ­ ным критерием для постановки диагноза являются резуль­ таты гормонального анализа. Знания о системогенезе, о

и в раннем возрасте определить верную тактику лечения.

187

Например, у девочек с дисгенезией гонад при кариотипе 46ХХ показана заместительная терапия половыми гормо­ нами. В случае же мозаицизма сначала необходимо хирур­ гическое удаление «тяжей», а затем назначение замести­ тельной гормональной терапии.

4.3.2. Гормональные аспекты нормального менструального цикла

На схеме 2 представлена организация системы, регули­ рующей менструальный цикл у женщин. Эго очень слож­ ная система на всех ее уровнях. Функции различных ее звеньев достаточно хорошо изучены [Дедов И. И., Мель­ ниченко Г. А., 1985]. Особый интерес представляют цент­ ральные гипоталамические звенья системы и структуры, участвующие в регуляции секреции гонадолиберинов. Ра­ нее (см. рис. 20, 21) мы демонстрировали динамику клас­ сических гормональных маркеров менструального цикла: ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона. Итак, пики ФСГ и ЛГ совпадают в дни овуляции; максимальный подъем эстрогенов предшествует овуляции (предовуляторный пик); этот предовуляторный «всплеск» эстрогенов, включая в общую нейроэндокринную систему циклический сексуаль­ ный центр гипоталамуса, индуцирует овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. Последний играет ключевую роль в ма­ териализации финальной фазы овуляции с выходом из пузырчатого фолликула (граафов пузырек) яйцеклетки. На месте лопнувшего пузырчатого фолликула образуется желтое тело, обеспечивающее во вторую фазу цикла про­ лонгированную «волну» прогестерона. Только при наличии таких классических «профилей» основных гормонов возмо­ жен полноценный двухфазный менструальный цикл. Опре­ деление циркадианного ритма гормонов позволило уточ­ нить сложный механизм овуляции.

Таким образом, в основе распознавания нарушений менструального цикла лежит выверенный алгоритм диа­ гностического поиска, включающего обязательное опреде­ ление ректальной температуры н содержания гормонов в различные фазы цикла. На основании данных о гормо­ нальном профиле, о ритмах секреции гормоиов ставится предварительное или окончательное заключение о том, на каком уровне гипоталамо-гипофизарно-овариальной си­ стемы произошел «сбой» в ее работе. Часто дополнительно приходится проводить функциональные пробы. Например, очень эффективна проба ЛГ-РГ при проведении диффе-

188

С Х Е М А 2

Организация и принципы функционирования гипоталамо- гипофизарно-овариальной системы

А—адреналин; НА—норадреналин; ДА—дофамин; ЭОП — эндогенные опиоидные пептиды.

ренциальной диагностики между вторичными (гипофизар­ ными) и третичными (гипоталамическими) формами на­ рушений менструального цикла. Нарушение ритма секре­ ции гормонов играет особенно важную роль в развитии так называемых вторичных аменорей, или, точнее, вторич­ ного бесплодия. Среди многочисленных клинических форм

189