ции гормонов и использования результатов гормонального анализа в качестве критерия для выбора оптимальной тактики лечения.

4.3.6.Гиперпролактинемический гипогонадизм

Вклинике эндокринологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт по диагностике и лечению одного из самых распространенных синдромов нарушения репродуктивной системы — синдрома персистирующей галактореи-аменореи (СПГА). В этом разделе монографии с любезного разрешения доцента ка­ федры эндокринологии Г. А. Мельниченко нами использо­ ваны Материалы по этиологии, патогенезу, клинике, диа­ гностике и лечению этого синдрома.

Широкое распространение СПГА стимулировало поиск диагностических приемов и лекарственных средств для лечения этого заболевания. В настоящее время разрабаты­ ваются классификации различных форм СПГА, определя­ ются пути их дифференциальной диагностики, апробиро­ ваны многие средства и методы их лечения. СПГА принято

(реже) при нормальной концентрации ПРЛ, обладающего чрезмерной биологической активностью, или же чрезмер­ ной чувствительности молочных желез. У мужчин хрони­ ческая гиперсекреция ПРЛ встречается значительно реже, сопровождается развитием импотенции, гинекомастии (иног­ да с галактореей), олигоспермии. В данном разделе речь идет только о женщинах, больных СПГА.

Поскольку клиническая картина заболевания не сво­ дится к галакторее-аменорее и, более того, на фоне гиперпролактинемии возможны отсутствие галактореи или да­ же регулярные менструации, термин «СПГА» не отражает сущности заболевания и является сугубо описательным, характеризующим некоторые варианты его течения. Нами подробно описана рабочая классификация различных форм заболевания [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1985]. В данной монографии для обозначения заболевания исполь­ зуется предложенный G. Besser (1978) термин «гиперпрол­ актинемический гипогонадизм» (ГГ) как основной.

Рис. 71. Хронограммы суточной секреции кортизола (и нг/л) у 5 боль­ ных, страдающих психогенной аменореей (1), и 8 здоровых (2) в раннюю фолликулиновую фазу [Yen S., 1986].

199

Полные статистические данные о реальной частоте ГГ и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В по­ следние два десятилетия частота диагностики этого состоя­ ния значительно возросла. По данным К. Miyami и соавт. (1986), в Японии гиперпролактинемия наблюдается у 17 человек па 1000 населения, причем у 50% из них она гипофизарного генеза (микро- и макроаденомы), у 50% — симптоматическая (при гипотиреозе, синдроме склерокис­ тозных яичников, заболеваниях печени, почек; при приеме лекарственных препаратов и применении внутриматочных контрацептивов).

Этиология и патогенез ГГ. Если до начала 70-х годов само существование ПРЛ вызывало сомнение, то после идентификации и выделения человеческого ПРЛ, разра­ ботки радиоиммунного метода его определения, внедрения политомографии и компьютерной томографии турецкого седла и, наконец, завершения кропотливой работы по изу­ чению влияния алкалоидов спорыньи на эндокринную си­ стему прошедшее десятилетие стало, по справедливому замечанию Н. Friesen (1980), «десятилетием человеческого пролактина». Установлено, что ключевым звеном в разви­ тии ГГ как самостоятельного заболевания является дезин­ теграция в работе гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, обусловленная нарушением тонического ингибирующего контроля секреции ПРЛ и приводящая к постоянной или транзиторной гиперпролактинемии. Основ­ ным ПРЛ ингибирующим фактором является дофамин, рецепторы к которому на гипофизарных пролактотропах относятся к числу так называемых постсинаптических ре­ цепторов. Однако неясно, локализуется ли первичный де­

или же первично нарушена функция гипоталамических тубероинфундибулярных нейроцитов и снижено поступление дофамина в гипофиз. Концепция первичного гипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию ПРЛ

ном гипофиза. При этом допускается возможность персистирующей гиперплазии клеток, что лежит в основе так называемой идиопатической функциональной формы или же развития микропролактином, длительно не трансформи­ рующихся в последующую стадию заболевания (макропролактинома).

200

С этой концепцией конкурирует гипотеза о первичном поражении аденогипофиза с развитием микроаденомы, не выявляемой на ранних стадиях обычными методами, но постепенно вырастающей в большую опухоль. Допускается, что пролактинома может возникнуть у больного вследствие мутагенного процесса, приводящего к дефекту в нейронах, секретирующих дофамин и пролактостатин. Стрессорные факторы, воздействуя на уровень рилизинг-гормона, со­ стояние опиатной системы, дофамин-, норадреналин-, серотонинергических систем гипоталамуса, оказывают сущест­ венное влияние на реализацию этого дефекта. В то же время под воздействием половых стероидов могут уско­

ше процессы, препятствуя различным стадиям развития опухоли. Допускается также существование двух незави­ симых, нетрансформирующихся заболеваний. Основным аргументом в пользу автономности аденом служат случаи полного выздоровления после удаления микроаденомы или восстановления ранее (до операции) нарушенных реакций на введение фармакологических агентов. Доводом в пользу гипогаламического генеза нарушений с вторичным форми­ рованием аденом служат признаки гиперплазии пролактбтропов в ткани, окружающей аденому, наличие аденоматоза в гипофизах больных первичным ГГ, рецидивы забо­ левания после удаления аденомы.

Поскольку СПГА развивается нередко на фоне хрони­ ческой внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, не исключена роль ней­ роинфекции или травмы черепа, в том числе в пре- и постнатальном периодах, как причины неполноценности ги­ поталамических структур [Соловьева А. Д., Вознесен­ ская Т. Г., 1988]. Другие авторы подчеркивают роль эмоциональных факторов в формировании СПГА, полагая, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном перио­ де, могут стать причиной стрессиндуцированной гиперпролактинемии и ановуляции [Mahajan К. et al., 1974].

Итак, вопрос о микроаденоме как о предстадии макро­ аденомы остается открытым, и изучение хронологии разви­ тия симптомов, по мнению Г. А. Мельниченко, может помочь в решении этой проблемы.

В настоящее время с учетом прекрасных клинических данных по использованию при ГГ агониста дофамина парлодела внимание исследователей сосредоточено преиму­ щественно на дофаминергических механизмах регуляции

201

Рис. 72. Нейротрансмитгеры и нейропептиды, влияющие на секрецию ПРЛ.

секреции ПРЛ. В тени остаются многочисленные другие факторы — серотонин-, норадрен- и холинергические струк­ туры гипоталамуса, эндогенные опиоиды, простагландины. половые стероиды, тиролиберин (рис. 72). Еще два веще­ ства— вазоактивный интестинальный пептид и ГАМК об суждаются в качестве важных регуляторов секреции ПРЛ Более того, вазоактивному интестинальному пептиду при

202

писывается роль пролактолиберина. Этот пептид может синтезироваться как в гипоталамусе, так и в гипофизе, влияя в последнем случае на секрецию ПРЛ аутокринным путем. Чисто анатомические причины, приводящие к нару­ шению поступления ингибиторов секреции ПРЛ в адено­ гипофиз или препятствующие их выработке (органические поражения гипоталамуса на фоне системных заболеваний, гормонально-неактивные опухоли гипогаламо-гипофизар- ной локализации), обусловливают развитие особых симп­ томатических-гиперпролактинемий, к которым, по нашему мнению, следует отнести и синдром гиперпролактинемии при лимфоцитарных гипофизитах. Известно огромное ко­ личество лекарственных средств, которые, воздействуя на дофаминергическую систему (например, допегит, галоперидол и другие нейролептики, сульпирид, церукал), вызыва­ ют симптоматическую гиперпролактинемию. Резерпин, блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов, половые стероиды частично прямо изменяют уровень ПРЛ, т. е. независимо от дофаминергических структур гипоталамуса, что под­ тверждает необходимость изучения других веществ, влияю­ щих на секрецию ПРЛ. Мало изучены механизмы нервно­ рефлекторной галактореи и гиперпролактинемии у боль­ ных с хронической почечной или печеночной недостаточ­ ностью.

Принятое в настоящее время объяснение гипогонадизма при гиперпролактинемии заключается в том, что под влиянием гиперпролактинемии нарушаются циркадианные ритмы секреции ЛГ и ФСГ, а также характерные для мен­ струального цикла особые ритмы секреции гонадотропных гормонов гипофиза.

Очевидно, что даже в группе первичных так называе­ мых гипоталамо-гипофизарных гиперпролактинемий воз­ можны различные по механизму варианты развития забо­ левания. Между тем во всех клинических случаях ключе­ вым звеном в развитии ГГ, безусловно, является повышение уровня пролактина.

Формирование основных симптомов первичного ГГ. Со­ держание ПРЛ в сыворотке крови здоровой женщины со­

ка в последнее время бурно изучается во всем мире. Физиологическое действие гормона столь многообразно, что P. Nicol 1 (1980) предложил назвать его версатилином (от versatil — многосторонний). По-прежнему наиболее изучен­ ными являются эффекты воздействия ПРЛ на молочную

203

железу и репродуктивную систему. Ниже мы приводим ги­ потетические эффекты ПРЛ у женщин.

ние катехоламинов в кровь; 2) увеличивает в крови концентрацию

204

к галакторсе и нарушениям менструального цикла. В по­ следние годы клинической картине ГГ уделяют мало вни­ мания. Сложилась своеобразная ситуация: заболевание, при котором очень резко увеличен уровень гормона, ока­ зывающего многообразные и малоизученные эффекты на многочисленные функции организма, некоторые авторы рассматривают не через призму клинической эндокриноло­ гии, а как социальную проблему, т. е. возможность вос­ становления фертильности: «гиперпролактинемия сама по себе не приводит к отдаленным последствиям, за исключе­ нием бесплодия, что составляет личную или социальную проблему» [Фромен Л. А., 1985]. Нейрохирурги со своих профессиональных позиций основной целью при ГГ счита­ ют раннее выявление и удаление аденомы гипофиза. Вме­ сте с тем очевидно, что только изучение клинического те­

мы, связанные с гиперлролактинемией, оценить риск про­

Самое распространенное гипоталамо-гипофизарное заболе­ вание— ГГ не имеет на сегодняшний день ни общеприня­ того названия, ни единой классификации. Эпонимическая классификация утратила значение; наименования описа­ тельного плана (послеродовая атрофия матки, лактацион-

205

пая атрофия половых органов, лактация внепослеродового периода, патологическая лактация) также имеют только историческую ценность. Э. Г. Вейнберг и соавт. (1982) предложили использовать термины «вторичная» и «первич­ ная» гиперпролактинемия. В. В. Потин (1986) выделяет первичную и вторичную гиперпролакгинемическую дис­ функцию яичников.

Для успешного выделения первичного ГГ из группы сходных состояний должны быть даны четкие критерии нормо- и гиперпролактинемии, уточнена роль пограничной, или транзиторной, пролакгинемии, big-пролактинемии, определены рамки патологической и физиологической га-

В зарубежных монографиях элементы классификации да­ ются обычно в сводной таблице в виде так называемых «причин» гиперпролактинемии или в виде дифференциаль­ но-диагностических таблиц, не носящих, однако, характе­ ра классификации. Приводим подробную классификацию, предлагаемую Л. А. Фромен (1985).

Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I.Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза

II. Фармакологические средства

A. Ингибиторы синтеза моноаминов (допегиг)

Б. Средства, снижающие запас моноаминов (резерпин)

B.Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантины)

Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрес­ санты)

Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)

III. Изменения в ЦНС

A.Воспалительные инфильтративные заболевания (саркоидоз, гисгиоцитоз)

Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза)

B, Неопластические (гипогаламические или супраселлярные опу­ холи)

IV. Прочие

A. Гипотиреоз » Б. Недостаточность функции почек

B. Цирроз печени

Г. Опухоли неэндокриниых тканей с эктопической продукцией гормона

Д. Повреждения стенок грудной клетки Е. Повреждения спинного мозга

V. «Идиопатическая» гиперпролактинемия

206

В представленной схеме дифференциальной диагности­ ки обращает внимание отсутствие выделения микро- и макропролактином, а также отсутствие таких распространен­ ных причин гиперпролакгинемии, как хроническая внутри­ черепная гипертензия и синдром «пустого» тур едкого седла, отсутствует указание на поликистоз яичников как одну из причин гипсрпролактинемии. Мы в настоящее время ис­ пользуем собственную классификацию.

Классификация основных форм гиперпролактинемического гилогонадизма

A. Гиперпролактинемический гипогонадизм («первичный» ГГ)

1.«Идиопатические» функциональные формы

2.Аденомы гипофиза:

а) микро- и макропролактиномы; б) пролактииомы в сочетании с аденомами в других эндокрин­

ных железах; в) ГГ на фоне хронической внутричерепной гипертензии (ХВЧГ)

и синдрома «пустого» турецкого седла (СПТС)

Б. Галакторея и/или гиперпролактинемия в сочетании с другими гипо- таламо-гипофизарными заболеваниями

1)акромегалия

2)БИК и синдром Нельсона

1.При поражении периферических эндокринных желез:

а) первичный гипотиреоз;

б) опухоли, продуцирующие эстрогены; в) синдром Штейна—Левенгаля (склерокистоз яичников)

г) врожденная дисфункция коры надпочечников;

д) диффузный токсический зоб;

е) первичный хронический гипокортицизм

2.Ятрогенные формы, обусловленные приемом лекарственных пре­ паратов или введением внутриматочных контрацептивов

3.Перерезка или разрыв ножки гипофиза

4.Нейрогенные нарушения

5.Почечная и печеночная недостаточность

6.Мастопатия

7.Внегипофизарные опухоли, продуцирующие ПРЛ

Г. Смешанные причины

Некоторые подгруппы этой классификации в настоящее время чрезвычайно сложны как для интерпретации генеза гиперпролактинемии, так и для диагностики. Практически неизбежны ошибки в диагностике лимфоцитарного гипофизита, не всегда даже после иммуногистохимического

207

изучения удаленной аденомы можно решить, была ли она гормонально-активной. Все чаще появляются сообщения о смешанных формах ГГ (например, микроаденома может сочетаться с типичным склерокистозом яичников). Форму­ лируя диагноз ГГ, целесообразно определить, на наш взгляд, следующее:

1) характер ГГ (первичный или вторичный) (в послед­ нем случае диагноз ГГ ставится после основного забо­ левания);

2) наличие или отсутствие аденомы гипофиза; наличие «пустого» турецкого седла; вероятно, в ближайшем: буду­ щем станет возможна диагностика лимфоцитарного гипофизита;

3). клинический синдром, развивающийся как следствие гиперпролактинемии — СПГА, галакторея в сочетании с опсоменореей и др.

При распределении больных на те или иные группы мы использовали разработанную нами классификацию, при этом «пустое» турецкое седло рассматривали как одну из форм первичного ГГ, а нормопролактинемическую галакторею — как легкую стадию идиопатической формы первич­ ного ГГ.

Возможности диагностики различных форм ГГ. Пато­ логическая лактация (галакторея) до середины 70-х годов рассматривалась как редкий и малоинформативный при­ знак гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Практические врачи были мало знакомы с этой патологией и гиподиагноа стика основного синдрома, протекающего с галактореен, г. е. СПГА, была обычным явлением. В последние годы очевидные успехи в лечении СПГА и активная пропаганда знаний о ПРЛ-зависимых формах бесплодия привели к значительному уменьшению недооценки симптома галактореи, но, вероятно, как неизбежное следствие возросла тенденция к гипердиагностике СПГА у больных с другими формами галактореи.

Дифференциальная диагностика различных форм ГГ (или различных гипоталамо-гипофизарных заболеваний, проявляющихся синдромом ГГ)—это сложный процесс. Особые трудности возникают при дифференциальной диа­ гностике идиопатических форм и микропролактином. Высо­ кая стоимость используемых для этого методов исследова­ ния (определение гормонов в крови, преимущественно в процессе проведения функциональных проб, томография турецкого седла) не всегда дает достаточную информацию. Кроме того, концепция непрерывного развития процесса

208

требует динамического обследования для выявления недиагностируемой в данный момент аденомы. В то же вре­ мя работы, в которых был бы прослежен кагамнез «идиопатических» форм (и, следовательно, уточнение возможно­ сти трансформации их в аденомы), немногочисленны, поскольку адекватное обследование стало возможно лишь с 70-х годов, а к работам более раннего периода следует относиться критически. Наряду с современными методами компьютерной томографий и ЯМР-томографии с целью улучшения диагностики микропролактином предложен ряд гормональных показателей, рассматриваемых в качестве достоверных критериев гормонально-активной аденомы. К ним относятся базальная гиперпролактинемия (содер­ жание гормона, превышающее 200 мкг/л, или, по другим данным 100 мкг/л), выявление изменного циркадианного ритма секреции гормона (известно, что максимальный уровень ПРЛ у здоровых наступает через 2—3 ч после засыпания); проведение фармакологических тестов, допу­ скающих выявление парадоксальной реакции на стиму­ лирующие воздействия клеток аденомы с измененной цито­ мембраной, или изменение секреции гормонов тканью, окружающей опухоль.

Все фармакологические тесты построены на предполо­ жении того, что микроаденома — это ранняя стадия макропролактиномы, и, следовательно, надо изучить, как реагируют на тот или иной стимул больные с увеличенным турецким седлом, сравнить их с реакцией здоровых лиц, в том случае, если при неизмененном турецком седле будет выявляться анормальная реакция, можно считать, что у этих больных имеется микроаденома. Однако вполне допу­ стимо, что микропролакгинома — это самостоятельное за­ болевание, отличающееся по своим клинико-лабораторным параметрам как от макропролактином, так и от идиопатических форм ГГ. Исходя из этого особенно важны работы, в которых фармакологические тесты сопоставлены с ре­ зультатами операционных вмешательств [Zgliczynski S., 1980; Mattox J. et al., 1986]. По отношению к ПРЛ-секре-

тирующим аденомам используемые тесты можно условно разделить на две группы: тесты, стимулирующие или ин­ гибирующие секрецию ПРЛ, и тесты, используемые для выявления резервных возможностей других тропных гор­ монов. Однако, как правило, несколько тропных гормонов в той или иной мере реагируют на введение фармакологи­ чески активного препарата. Таким образом выявляется сниженная реакция пролактотропов на все стимулирующие