и плода, своевременной и эффективной хронотерапии и хронофармакологии.

а также реакций на них органов-мишеней. Среди анабо­ лических факторов особая роль принадлежит половым гор­ монам, СТГ гипофиза, а также соматомединам, через которые опосредуется физиологическое действие СТГ.

Гипофиз трехмесячного эмбриона способен синтезиро­ вать и секретировать иммунореактивный СТГ, идентичный таковому у взрослого организма [Kaplan S. et al., 1976; Goodyer С. et al., 1977]. Концентрация СТГ в ткани ги­ пофиза постепенно увеличивается от 1 мкг/гипофиз в 10 нед беременности до 600 мкг/гипофиз и более при

до половозрелости, когда происходит 10-кратное и более увеличение его содержания [Kaplan S, et. al., 1976]. СТГ в крови эмбриона определяется не ранее 10-й недели бе­ ременности и к 20—24-й неделе достигает максимальных величин, но к концу беременности происходит быстрое его снижение. Уровень гормона в крови продолжает снижать­

93

ся и после рождения, достигая базального уровня, харак­ терного для детей раннего детского возраста (до 5—7лет), к 3-месячному возрасту. Содержание СТГ в крови, отно­ сительно невысокое в нрепубертагном возрасте (7—10лет), начинает быстро увеличиваться на первых этапах полового созревания (10—12 лет), оставаясь на высоком уровне до 15—16 лет. Затем происходит быстрое снижение концент­

сзаключительной фазой полового созревания. Половых

различий в содержании СТГ в крови мальчиков и девочек в возрасте от 2 до 18 лет не обнаружено. Базальный уро­ вень СТГ в крови и гипофизе человека с возрастом не изменяется [Shibasaki Т. et al., 1984]. Таким образом, в раннем эмбриональном периоде происходит одновременное увеличение концентрации СТГ в гипофизе и крови, но с середины беременности наступает преобладание синтеза гормона (или его накопление в гипофизе) над секрецией в крови. Быстрое снижение уровня гормона в крови плода во второй половине беременности объясняют тем, что в дифференцирующемся гипоталамусе по каким-то причинам снижается содержание соматолиберина или имеет место секреция гипоталамических ингибиторов синтеза СТГ. На­ пример, иммунореактивный соматостатин в гипоталамиче-

ro в ответ на введение в среду соматостатина реагирует

с тем окончательное становление гипоталамических меха­ низмов, регулирующих, секрецию СТГ, происходит в постнатальном периоде. Об этом свидетельствуют следующие данные: 1) введение новорожденным глюкозы вызывает парадоксальный подъем уровня СТГ в крови; 2) значи­ тельно снижена реакция гормона на инсулининдуцированную гипогликемию; 3) в течение первых 3 мес жизни про­ исходит монотонная секреция СТГ в течение суток [Kap­ lan S. et al., 1976].

Ритм секреции СТГ теснейшим образом связан со сном, и, строго говоря, эта цикличность не носит циркадианного

94

сна у здоровых мужчин [Rubin R., Roland R., 1982].

характера. На рис. 26 представлена динамика уровня СТГ

всравнении с другими гормонами в течение 8-часового сна

уздоровых молодых мужчин. Резкий подъем уровня гор­ мона наступает практически в 1-й час сна. Повышение, например, концентрации АКТГ начинается во второй по­ ловине сна.. Весьма показательными в этом отношении

оказались результаты, полученные D. Parker и соавт. (1979). Авторы провели обследование 21 здорового моло­ дого человека в возрасте 19—30 лет после их адаптации

кокружающим условиям. Прием пищи — 07.30, 13.30 и

17.30.Сон с 23.00 до 06.30. Взятие крови производили с интервалом 20 мин. На рис. 27 суммированы результаты

95

a

б

Рис. 28. Суточная динамика концентраций в плазме крови АКТГ (в пг/мл) (1) и СТГ (в нг/мл) (2) в норме у женщин (а) и муж­ чин (б). Стрелки — прием пищи [Krieger D. et al., 1979].

7 Заказ № 1504

симое увеличение ночной секреции СТГ [Sassolas С. et al., 1986]. Однако роль соматолиберина в поддержании су­ точного ритма СТГ пока недостаточно выяснена, а о дина­ мике секреции соматолиберина мы можем судить только по результатам одной работы L. Castango и соавт. (1987), которые обнаружили значительно более высокий уровень соматолиберина в 14.00, чем в 07.00 и 21.00. К сожалению, секреция соматолиберина во время сна не изучалась.

Нерегулярные повышения уровня СТГ в крови в тече­ ние сна обнаружены у новорожденных детей. Однако орга­ низация типичной зависимости от сна секреции СТГ про­ исходит в возрасте 4 мес, что совпадает с установлением четкого ритма сон—бодрствование. У детей в препубертатном и пубертатном возрасте увеличивается не только среднесуточная концентрация гормона, но и повышается

ставлена динамика соотношений содержания СТГ и пе­

постпубертатного возраста. У мальчиков препубертатного и раннего пубертатного возраста отмечено уплощение и снижение амплитуды. Примечательно, что у них в отличие

нию с молодыми людьми (25—30 лет), а затем пик СТГ исчезает совсем [Carlson Н. et al.1, 1972; Lakatua D. et al., 1984; Vermeulen A., 1987]. Одной из причин утраты зави­ симого от сна ритма колебаний уровня СТГ в крови у по­ жилых людей, вероятно, являются ночные пробуждения и длительные периоды бодрствования, и, следовательно, свя­ занные с этим энцефалографические показатели фазы сна с медленными волнами снижаются. Не исключается воз­ можность и того, что с возрастом может снижаться чув­ ствительность гипофиза к соматолиберину. Так, введение соматолиберина людям в возрасте от 40 до 80 лет не вы­ зывало, особенно у стариков, адекватного повышения кон­ центрации СТГ в крови [Shibasaki et al., 1984]. К этому следует добавить, что у пожилых людей резко снижена реакция СТГ плазмы на инсулин- и аргинининдуцированную гипогликемию. Утрата сонзависимого ритма концент­ рации СТГ в крови характерна и для некоторых заболева-

98

Рис. 29. Динамика уровня СТГ (в нг/мл) в крови здоровых мужчин разного возраста в течение сна.

а — 9—13 лет; 6 — 12—17 лет; в—19—23 года; г — 25—80 лет [Parker D et al., 1979].

(микрогенитализм, ложная адипозогенитальная дистрофия, конституционально-соматогенная задержка полового разви­ тия) [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984], хотя в нор­ ме имеет место тесная корреляция между ритмом секреции

отсутствует и на протяжении суток достоверных колебаний концентрации гормона в крови не обнаружено (тонический тип секреции) [Sagges G. et al., 1980]. При синдроме не­

СТГ (мезор) значительно понижена в сравнении даже с

днем, так и ночью. Зависимое от сна повышение уровня гормона в крови отсутствует. Полагают, что у больных при синдроме Тернера имеет место недостаточность СТГфункции гипофиза даже в тех случаях, когда отмечается адекватное повышение уровня гормона на провоцирующие факторы [Villadolid М. et al., 1988].

С о м а т о м е д и н ы . Ранняя острая реакция организма на введение СТГ характеризуется снижением содержания глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффекта­ ми, тогда как длительные или повторные введения гормона сопровождаются выраженным контринсулярным эффектом. Это действие СТГ связано с продукцией под его влиянием вторичных соединений, получивших название соматомеди­ ны, которые опосредуют стимулирующее действие СТГ на синтез белка и рост. В настоящее время получены убеди­ тельные данные о тесной связи или идентичности соматомединов компоненту плазмы, обладающему инсулиноподоб­ ной активностью, но не подавляемому антителами к инсу­ лину и растворимому в кислом этаноле. При тщательной очистке оказалось, что это вещество плазмы состоит из двух полипептидов с инсулиноподобной активностью, сти­ мулирующих in vitro размножение фибробласгов куриного эмбриона, и поэтому получили название «инсулиноподоб­ ные факторы» (ИПФ-1 и ИПФ-2). Соматомедины «А» и «С» оказались гомологичными ИПФ-1. Соматомедины, про­

ardt Н. et al., 1981]. В крови большинство соматомединов связано с белками-носителями, отличающимися длитель­ ным периодом полужизни. Уровень соматомединов в крови и механизмы их регуляции существенно изменяются с возрастом. Считается, что печень является одним из основ­ ных источников образования соматомединов.

ИПФ-1. Беременность у женщин сопровождается значи­ тельным повышением уровня ИПФ-1 в крови, тогда как

100

у плода их концентрация очень низка [Hall К., Sara V.,

1983]. На основании этих данных авторы пришли к за­ ключению, что соматомедины не проникают через плацен­ тарный барьер. К концу беременности концентрация ИПФ-1 в крови плода начинает быстро повышаться, и при рожде­ нии уровень его составляет около половины такового у взрослого организма [Sara V. et al., 1981]. В течение ран­ него детского возраста концентрация ИПФ-1 постепенно повышается, достигая к 8—10 годам уровня взрослого че­ ловека [Hall К. et al., 1981],. В период полового созрева­ ния происходит троекратное и более повышение концент­ рации ИПФ-1 и уровень его становится таким же, как у взрослого человека [Luna A. et al., 1983]. Резкое повыше­ ние концентрации ИПФ-1 у мальчиков в период полового созревания наступает на 2 года позже, чем у девочек, и это по времени совпадает с началом быстрого пубертатного роста. Примечательно, что у мальчиков пубертатный подъ­ ем уровня ИПФ-1 начинается тогда, когда семенники до­ стигают размеров 6—8 мл. При задержке полового созре­ вания у мальчиков концентрация соматомединов остается на уровне препубертата и коррелирует со стадией полового созревания и костным возрастом. После 20-летнего возрас­ та содержание ИПФ-1 в крови постепенно снижается и у пожилых мужчин соответствует уровню, характерному для новорожденных [Bala М. et al., 1981; Hall К. et al., 1981].

Соматомедины имеются во всех отделах нервной систе­ мы, где, вероятно, они образуются и оказывают паракринное действие, стимулируя анаболические процессы [Sara V. et al., 1981]. В коре большого мозга широко распростра­ нены специфические рецепторы к соматомединам. Макси­ мальная концентрация соматомединовых рецепторов отме­ чена в антенатальный период развития, что связано с ак­ тивными пролиферативными процессами в ткани головного мозга [Sara V. et al., 1983]. Оказалось, что соматомедины, регулируя рост развивающейся нервной системы, оказыва­ ют прямое стимулирующее действие на синтез ДНК и клеточную пролиферацию в культуре клеток мозга эмбрио­ на человека или крысы. При этом соматомедины действуют как гормоны, поддерживая анаболический эффект в кле­ точном метаболизме. Следовательно, нарушение продук­ ции соматомединов может оказаться определяющим в изменении процессов развития мозга (болезнь Дауна) или проявлении таких заболеваний, как деменция [Hall К-, Sara V., 1984],

Причина значительного повышения уровня ИПФ-1 в

101

крови в середине полового созревания неясна. Поскольку СТГ является мощным модулятором содержания сомато­ мединов в крови, то пубертатное увеличение продукции СТГ может быть индуцировано повышением секреции сома­ томединов. Но в этом процессе существенную роль могут

с СТГ в его инициирующем влиянии на повышение про­ дукции ИПФ-1 или ингибировании его выведения из кро­ ви, изменяя активность белков, связывающих соматомеди­ ны. Считают, что постепенный подъем уровня ИПФ-1 в течение раннего детского и пубертатного возраста может быть вторичным по отношению к изменению уровня СТГ

на СТГ увеличивается с возрастом. Однако данное пред­ положение маловероятно в связи с тем, что только содер­ жание соматомединов, а не уровень СТГ, достигает зна­

в этот период. Гонадотропины не оказывают прямого дей­ ствия-на эффект соматомединов, так же как и половые стероиды, высокие дозы которых ингибируют повышение иммунореактивного ИПФ-1 и угнетают рост. Отмеченная тесная корреляция между увеличением гонад и пубертат­ ным повышением содержания соматомединов может сви­ детельствовать о том, что подъем уровня соматомединов в крови в этот период может быть обусловлен их допол­ нительной секрецией гонадами [Hall К. et al., 1981]. Снижение концентрации соматомединов в крови с возрас­ том может быть связано как с уменьшением продукции

в течение суток практически отсутствуют. Существует мне­ ние, что циркадианный ритм уровня ИПФ-1 аналогичен таковому для СТГ [Rudman D. et al., 1981]. Имеющиеся данные литературы не позволяют определенно указать на механизм или механизмы регуляции продукции НПФ-1. Можно сослаться только на некоторые факты. Повышение концентрации соматомединов в крови у беременных жен­

102

щин сопровождается увеличением концентрации хориони­ ческого соматомаммотропина (плацентарный лактоген).

в период беременности. Это подтверждается также и тем, что у женщин с дефицитом гормона роста имеет место увеличение концентрации соматомединов в крови при бе­ ременности ( I I I триместр) [Merimee Т. et al., 1982]. Пола­ гают, что про л актин может действовать на продукцию ИПФ-1 как стимулятор, так и как ингибитор [Hall К., Sara V., 1984], Инсулин у человека не влияет на продук­ цию ИПФ-1, хотя у крыс и собак стимулирует его секре­ цию. У детей с гипотиреозом задержка роста не связана со снижением уровня соматомединов. Нормальный уро­ вень этих гормонов выявлен также и у больных с гипер­ продукцией кортизола. Полагают, что задержка роста, на­ блюдаемая у детей с болезнью Иценко—Кушинга, является результатом непосредственного действия кортизола [Thoren М. et al., 1981]. Эстрогены и андрогены снижают повышенный уровень соматомединов в крови [Clemmons D. et al., 1980; Hall К. et al.., 1981].

ИПФ-2. Данные о возрастных изменениях ИПФ-2 и ИПФ-1 существенно отличаются. Уровень ИПФ-2 при рож­ дении ниже, чем в последующие годы жизни. Содержание ИПФ-2 в отличие от ИПФ-1 уже к концу 1-го года жизни достигает уровня взрослого организма [Zapf J. et al.,

1981]. На протяжении всей жизни концентрация ИПФ-2 в крови существенно не изменяется; отсутствует и пубер­ татный подъем уровня ИПФ-2 [Luna A. et al., 1983]. Счи­ тается, что ИПФ-2 не менее зависим от наличия СТГ, чем ИПФ-1. Так, низкий уровень ИПФ-2 обнаружен у больных с дефицитом СТГ, хотя не было выявлено увеличения концентрации ИПФ-2 у больных акромегалией. У беремен­ ных женщин в III триместре происходит небольшое увели­ чение концентрации ИПФ-2 в крови. Снижение уровня ИПФ-2 в крови, почти всегда обнаруживаемое у больных с дефицитом СТГ, обусловлено не только угнетением его продукции, но и синтеза белка-носителя, который контро­ лируется СТГ. Кроме того, следует отметить, что задержка

быть связано с нарушением рецепторного аппарата. Для anorexia nervosa у детей также характерно снижение со­

103

ся повышением их концентрации в крови. Снижение уров­ ня соматомединов почти всегда имеет место у больных с нарушением процессов всасывания в кишечнике. Заболе­ вания печени, как правило, сопровождаются снижением

3.5. Тиреотропный гормон — тиреоидные гормоны

Впервые иммунореактивный ТТГ в гипофизе эмбриона человека выявляется на 12—14-й неделе беременности

[Fisher D. et al., 1977]. К 6 мес содержание гормона в гипофизе значительно возрастает и на высоком уровне под­ держивается до рождения. Динамика уровня ТТГ в крови аналогична таковой в гипофизе до середины беременности (концентрация гормона очень низка); к 7-му месяцу про­ исходит значительный подъем концентрации гормона, и до рождения имеет место постоянное повышение до уровня, сходного с материнским. При рождении наблюдается по­ вторный подъем концентрации ТТГ в крови, который под­ держивается в течение 2—3 сут после рождения, вероятно, как результат адаптации новорожденного к условиям внешней среды. К концу 1-го месяца жизни ребенка кон­ центрация ТТГ в крови снижается, оставаясь на уровне цифр, близких для взрослого организма. С возрастом име­

жа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу.7-й недели развития железа занимает положение, свойственное взрослому организму. В дальнейшем разви­ тии щитовидной железы плода выделяют три фазы: а) преколлоидную (от 47-го до 72-го дня), характеризую­ щуюся тем, что в первичной щитовидной железе формиру­ ются экстрамедуллярные коллоидные пространства и впер­ вые выявляется тиреоглобулин; б) раннюю коллоидную фазу (73—80-й день): в это время отмечается активное поглощение йода, образование тиреоидных гормонов и кол­ лоида; в) фолликулярную фазу (от 80 дней и до рожде­ ния), в течение которой происходит развитие фолликулов, заполняющихся коллоидом. Таким образом, начиная с 11—12-й недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезиро­

104

вать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые 3 мес внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери, так как в этот период щитовидная железа плода не синтезирует тиреоидных гормонов. Эти данные, в част­ ности, объясняют клинические наблюдения, свидетель­ ствующие об отсутствии повреждения щитовидной железы плода при приеме матерью радиоактивного йода в ранние сроки беременности (до 12 нед). Между 16-й и 22-й неде­ лей внутриутробного развития концентрация тиреоидных гормонов значительно возрастает, что свидетельствует об активности щитовидной железы плода. При этом в крови постепенно повышается содержание свободной фракции ти­ роксина и к 20-й неделе беременности достигает уровня, характерного для новорожденных. Следует отметить, что щитовидная железа плода синтезирует преимущественно

увеличивается, но остается в пределах, характерных для гипотиреоидного состояния у взрослого человека. Между тем содержание обратного Т3, который, как и Т3, обра­ зуется в периферических тканях, в крови плода оказалось чрезвычайно высоким [Chopra I. et al., 1975]. Такая вы­ сокая концентрация обратного Т3 в крови плода объясня­ ется тем, что у плода Т4 метаболизируется не в Т3, как у взрослого человека, а преимущественно в обратный Т3. Низкий уровень Т3, основного метаболита тироксина, свя­

положить, что низкий уровень Т3 в крови плода является своеобразным защитным механизмом, направленным на предотвращение действия на плод Т3, биологически более активного гормона, чем тироксин и обратный Т3.

Уровень ТТГ в крови новорожденных стремительно уве­ личивается уже в первые 30 мин после рождения, содер­ жание Т3 — через 2 ч, а пик Т4 наступает только спустя 24 ч после рождения. Следовательно, при рождении сти­ мулируется не только подъем ТТГ; но и увеличивается скорость продукции Т3 через монойодирование Т4, т. е. механизм монойодирования развит уже у плодов и стиму­

105

тальной жизни отмечено прогрессивное увеличение соот­ ношений Т4/ТТГ и Тз/ТТГ.

На фоне относительно стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови отмечают два пика концентрации Т4 в

что с возрастом снижается скорость секреции тиреоидных гормонов/хотя концентрация гормонов в крови существен­ но не меняется в течение всей жизни. Наличие стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови свидетельствует о том, что вероятно, параллельно снижению скорости сек­ реции тиреоидных гормонов происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. И тем не менее в старческом возрасте (у мужчин старше 60 лет, а у женщин после 80 лет) происходит снижение уровня тиреоидных гормонов в крови [Sawin С. et al., 1983]. О большей

у женщин с возрастом не меняется [Parker С., Porter J.,

1984]. Как мы уже отмечали, для второй половины бере­ менности характерны повышение ТТГ-функции эмбрио­ нального гипофиза и активизация функции щитовидной железы. Ряд клинических наблюдений также убедительно свидетельствуют о формировании и функционировании ги- пофизарно-тиреоидной системы у плода во второй полови­ не беременности. Например, у матерей, принимавших тиреостатические препараты (тиоурацил и др.) в период бе­ ременности, рождались дети с клиническими признаками развития зоба. Патогенез зоба очевиден. Гиреостатики, проникая через плаценту, угнетали функцию щитовидной железы плода. В ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов повышалась продукция ТТГ гипофизом плода и как следствие длительного стимулирования функции же­ лезы увеличивались ее размеры. И хотя тиролиберин в гипоталамусе определяется на 8—40-й неделе беременно­ сти, а гипофиз в культуре ткани способен отвечать на введение в среду тиролиберина 2—5-кратным повышением концентрации ТТГ [Goodyer С, et al., 1979], есть все основания считать, что становление функциональных взаи­ моотношений в системе тиролиберин — ТТГ всецело будет определяться анатомическим развитием капилляров пер­ вичного портального сплетения срединного возвышения. Если анатомическое развитие всех звеньев гипоталамо-ги- пофизарно-тиреоидной системы происходит автономно, не-

106

зависимо друг от друга, то становление функциональных отношений в этой системе будет проходить в тесной связи с развитием механизма обратной связи. Существует ряд косвенных доказательств того, что механизм обратной свя­ зи регуляции секреции ТТГ развит уже у эмбрионов. Например, у анэнцефалов уровень ТТГ в сыворотке крови очень низкий [Cavallo L. et al., 1980]. Кроме того, в от­ личие от нормальных новорожденных у анэнцефалов от­ сутствует быстрый подъем уровня ТТГ сразу же после рождения. Следовательно, гипоталамический тиролиберин необходим для нормальной секреции ТТГ эмбриональным гипофизом во второй половине беременности. Женщины,

укоторых беременность была осложнена эндемическим

10 нед беременности снижается при существенном повы­

секрецию ТТГ эмбриональным гипофизом. Эти факты сви­ детельствуют о том, что уже к концу беременности меха­ низм обратной связи регуляции секреции ТТГ функцио­ нирует. И вместе с тем уровень ТТГ в гипофизе и в крови даже при рождении остается выше, чем у матерей. Этот факт говорит о том, что существует специфический по­ стоянный стимулятор секреции ТТГ или, что более веро­ ятно, гипоталамо-гипофизарные отношения еще несовер­ шенны и не обеспечивают адекватной реакции на высокий уровень тиреоидных гормонов в крови эмбрионов.

Таким образом, развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека проис­ ходит в период между 20-й и 30-й неделей антенатального развития и 1-м месяцем постнатальной жизни. К 10—12-й неделе внутриутробного развития отдельные звенья гипо- таламо-гипофизарно-тиреоидной системы находятся в ста­ дии формирования и постепенно переходят в фазу созре­ вания, начало которой знаменует повышение уровня ТТГ (вторая половина беременности). В этот период щитовид­ ная железа уже способна отвечать адекватным повыше­ нием уровня тиреоидных гормонов в крови на эфферент­ ные импульсы гипоталамо-гипофизарного регуляторного комплекса. Кроме того, данные литературы свидетельству­ ют о том, что уже у плода функционирует механизм от­ рицательной обратной связи.

Известно, что с возрастом секреторная функция щито­

107

видной железы у людей снижается. Возрастное уменьше­ ние среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе с тем на введение тиролиберина сохраня­ ется адекватная реакция щитовидной железы, что свиде­ тельствует о достаточности ее функциональных резервов.

Если циркадианные ритмы гормонов системы гипофиз — надпочечники были достаточно убедительно продемонстри­ рованы во многих исследованиях, то в отношении гипота- ламо-гипофизарно-тиреоидной системы полученные резуль­ таты отличаются большой вариабельностью. В отношении суточных ритмов секреции ТТГ мнение большинства ав­ торов однозначно: максимальная концентрация гормона выявляется в течение ночи (между 20.00 и 02.00 с акрофазой перед засыпанием); минимальная — днем (рис. 30).

Рис. 30. Суточный ритм концентраций в крови ТТГ (1), Т4 (2) и Т3 (3). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов [Chan М. et al., 1978].

108

Следует, однако, отметить широкие индивидуальные осо­ бенности проявления ритмов уровня ГТГ в крови, связан­ ные с воздействием различных синхронизирующих факто­ ров внешней среды. Наиболее значимыми с этой точки зре­

сном [Lucke С. et al., 1977; Rose S., Nisula В., 1989].

Например, кратковременное голодание вызывает сдвиг акрофазы [Hugus J. N. et al., 1983]. Половые и возраст­ ные различия в циркадианной ритмичности секреции ТТГ отсутствуют [Nicolau G. et al., 1985; Del Ponte A. et al.,

1985]. Если на среднесуточный уровень ТТГ в крови замет­ ное влияние оказывают тиреоидине и половые гормоны, глюкокортикоиды, то колебания уровней этих гормонов не влияют на суточный ритм секреции ТТГ. Для Т4 также характерна суточная ритмичность секреции. Максимальный уровень гормона в крови выявляется утром, а мини­ мальный — ночью (см. рис. 30). Динамика экскреции Т4 с мочой подтверждает отмеченную закономерность, наблю­

(см. рис. 30, хотя можно отметить незначительное повы­ шение" уровня гормона в крови с 02.00 до 08.00. Экскреция Т3 с мочой в течение суток не меняется. Поскольку дан­ ные литературы о суточной ритмичности секреции тиреоид­ ных гормонов чрезвычайно противоречивы, иногда и прямо противоположны, в некоторых исследованиях предложено изучать динамику суточных ритмов свободных Т3 и Т4 или их молярные отношения. Так, A. Nimalasuriya и соавт. (1986) для оценки циркадианного ритма функциональной активности щитовидной железы использовали такой по­ казатель, как соотношение концентрации Т3 и Т4 в плазме (Т3/Т4). Обнаружен отчетливый циркадианный ритм соот­ ношения Т3/Т4 с акрофазой в ночные часы, который под­ держивался на фоне подавления секреции ТТГ введением Т4, но исчезал после 6-дневного голодания.

У пожилых людей выявлены значительные изменения суточных ритмов Т3 и Т4, которые выражались в умень­ шении амплитуды колебаний и сдвиге акрофазы по вре­ мени. Наиболее глубокие изменения вплоть до полной ин­ версии ритма и снижение уровня тиреоидных гормонов до

дей в возрасте 90—100 лет [Милку Ш., Николаи Г., 1982]. Вместе с тем у пожилых людей (старше 65 лет) независи­

109

мо от пола сохраняются циркадианные ритмы секреции ТТГ (максимальные в полночь, а минимальные в полдень) [Custro N., Seaglione R., 1980],. Следовательно, возраст­ ное уменьшение функциональной активности гипофизтиреоидной системы при сохранении временной организации ее деятельности, вероятно, связано do снижением порога тка­ невой чувствительности различных звеньев гипогаламо-ги- пофизарно-тиреоидной системы.

3.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид

Клетки панкреатических островков, секретирующие ин­ сулин, глюкагон, соматостатин, появляются у 12—13-не- дельных эмбрионов [Stefan Y., et al., 1983]. К этому пе­ риоду внутриутробного периода развития содержание инсу­ лина в поджелудочной железе достигает 2 ед., а к 23—24-й неделе составляет уже около 6 ед. В сыворотке крови эмбриона иммунореактивный инсулин появляется на 11— 19-й неделе его развития. В 17 нед отмечена высокая кон­ центрация фетального инсулина не только в крови, но и в околоплодных водах [Кобозева Н. В., Чуркин Ю. А., 1986]. Вторая половина беременности характеризуется бурным развитием островкового аппарата у плода, и секреция гор­ монов в течение короткого времени устанавливается на уровне, свойственном стадии полной дифференцировки. Чувствительность секреции инсулина к изменению уровня глюкозы отсутствует до 24 нед беременности, т. е. гормо­ нальная регуляция углеводного обмена у плода с участием инсулина формируется в период между 5-м и 6-м месяцем внутриутробного развития.

Циркадианный ритм колебаний уровня инсулина в кро­ ви наблюдается у детей препубертатного возраста [Lakatua D. et al., 1974]. При этом максимальная концентрация гормона в крови отмечена днем, а минимальная — ночью (во время сна). С биоритмом колебаний инсулина в крови тесно коррелируют суточные ритмы глюкозы и С-пептида. При этом циркадианные ритмы инсулина, глюкозы и С-пептида являются устойчивыми и сохраняются в течение всей жизни человека. На рис. 31 представлены хронограм­ мы концентраций инсулина, глюкозы и С-пептида в крови пожилых здоровых мужчин и женщин (средний возраст 77±8 лет), которые были адаптированы к госпитальным условиям с 3-разовым питанием (08.30, 13.00 и 18.00) [Nicolau.Y. et al.; 1983], Динамика уровней иммунореактивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови свиде-

1 1 0

Рис. 31. Циркадианный ритм концентраций в крови пожилых людей С-пептида (в нг/мл)'' (1), инсулина (мкМЕ/мл) (2) и глюкозы (в ммоль/л) (3). Заштрихованная часть — время сна [Nicolau Y. et al, 1983].

тельствует о четкой суточной периодичности. Следует об­ ратить внимание на временное совпадение акрофаз цирка­ дианного ритма инсулина и С-пептида, которые на не­ сколько часов предшествуют акрофазе суточного ритма

в крови, наиболее выраженное воздействие они оказывают друг на друга. Характер временных взаимоотношений этих двух факторов также до конца не выяснен. Например, существующие циркадианные ритмы являются следствием присущего этой системе эндогенного ритма, или они вто­ ричны по отношению к внешним синхронизирующим фак­ торам, таким как питание, двигательная активность, эмо­ циональное и физическое состояние и др. В качестве моде­ ли, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, нередко используется голодание. В большин­ стве случаев исследователи не обнаружили ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови у здоровых го­ лодающих людей [Fainman С., Moorhoose J, 1967; Freinkel N.. et al, 1968],. Вместе с тем у больных сахарным диа­ бетом были отмечены достоверные суточные ритмы кон­ центрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром и постепенным снижением в течение дня и повтор­ ным повышением в течение ночи. Следует подчеркнуть, что

111

этот ритм наблюдали как у леченых, так и нелеченых больных, а также голодавших или принимавших пищу. Полагают, что циркадианный ритм уровня глюкозы в кро­ ви у голодающих связан с уровнем толерантности к глю­ козе или состоянием процессов всасывания и обмена глю­ козы. Использование глюкозотолерантного теста при про­ ведении биоритмологических исследований показало, что уровень глюкозы в крови по этому тесту был всегда выше при приеме сахара в полдень, чем утром. Аналогичный дневной ритм отмечен и при внутривенном введении глю­ козы. Это значит, что у здорового человека функциональ­ ное состояние кишечника и уровень инсулина в крови в изменении реакции на прием глюкозы per os не играют существенной роли в генезе обнаруженных суточных био­ ритмов. Реакция инсулина на введение глюкозы (per os, внутривенно) была минимальной в полдень или вечером по сравнению с таковой утром. Аналогичная реакция ин­ сулина отмечена и при введении аргинина и глюкагона. Вместе с тем именно в полдень имело место снижение гипогликемического эффекта инсулина, тогда как макси­ мальный эффект приходился на период между 18.00 и 24.00 [Jarrett R., 1979]. Больные диабетом также по-раз­ ному реагируют на внутривенное введение инсулина в раз­ личное время суток.

Известно, что интегральный уровень глюкозы в крови определяется также концентрацией С'ГГ, глюкагона,. кор­ тикостероидов, катехоламинов. Между тем зависимости между уровнем СТГ в крови и суточными колебаниями глюкозы или инсулина не найдено. Циркадианный био­ ритм кортизола находится в обратном соотношении с та­ ковым для инсулина и глюкозы, хотя у больных сахарным диабетом (с дефицитом инсулина или без такового) цир­

вкрови. Кроме того, считается, что уровень кортизола в крови может влиять на чувствительность тканей к инсули­ ну как у больных сахарным диабетом, так и у здоровых людей. Следовательно, отдельные пики уровня глюкозы в крови, наблюдаемые в течение суток как у здоровых людей

вусловиях голодания, так и у больных сахарным диабе­ том, не имеют циркадианного характера. Они определя­ ются процессами экзогенного и эндогенного поступления глюкозы в кровь и ее усвоения тканями (окисление, синтез гликогена, липогенез). Эти процессы находятся под по­

стоянным контролем инсулярных и контринсулярных гор­

112

монов, среди которых наибольшую роль играют кортизол, катехоламины, глюкагон, СТГ и тиреоидные гормоны, боль­ шинство из которых имеют свои циркадианные ритмы

[Gagliardino J. et al., 1984]. Динамика секреции инсулина как у здоровых лиц, так и у больных сахарным диабетом сопряжена с колебаниями уровня глюкозы в крови, свя­ занными главным образом с приемом пищи. F. Goetz и соавт. (1976) обследовали здоровых людей, которые полу­ чали одноразовое питание в 2000 ккал. При этом в тече­ ние 7 дней прием пищи приходился на утро, а в течение последующей недели — на вторую половину дня. При ут­ реннем приеме пищи (07.00—08.00) акрофаза секреции инсулина отмечалась в 10.24. При переходе на вечерний прием пищи (в 17.30—18.30) акрофаза сместилась на 19.56, т. ё. максимум секреции инсулина наступал через 2—2,5 ч после приема пищи. Авторы исследовали также суточную динамику содержания глюкагона в крови. Если после утреннего приема пищи максимум секреции глюкагона и инсулина по времени совпадал, то после вечернего приема секреция глюкагона запаздывала по отношению к уровню инсулина на 5 ч. Представленные данные свидетельствуют о том, что соотношение инсулярной и контринсулярной си­

стем регуляции уровня глюкозы в крови является непо­ стоянным и меняется в течение суток. R. Behrraan и соавт. (1978) обследовали 5 здоровых людей, а также 14 боль­ ных сахарным диабетом (из них у 6 был сахарный диабет

1 типа и у 8 — II типа), в плазме крови которых изучали динамику содержания глюкозы, инсулина, глюкагона в те­ чение суток. Было показано, что базальная концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в течение суток не из­ меняется. Вместе с тем уровень гормонов в крови сущест­ венно возрастал после приема пищи. При этом макси­ мальная концентрация инсулина и глюкагона была выяв­ лена через 60—90 мин после еды. В течение суток как у взрослых лиц, так и у больных сахарным диабетом выяв­ лена тесная корреляция между соотношением молярных концентраций инсулина и глюкагона и уровнем глюкозы в крови. Авторы считают, что прямая зависимость между такими показателями, как соотношение инсулин/глюкагон и уровень глюкозы в крови связана с быстрым усвоением глюкозы после приема пищи. Нарушение этого физиологи­ ческого механизма регуляции углеводного обмена, по-ви­

лерантности к глюкозе, а также чувствительность тканей к инсулину. Так, J. Gagliardino и соавт. (1984) отметили максимальную чувствительность тканей к инсулину с 18.00 до 24.00. Толерантность к глюкозе в утренние и вечерние часы была подробно изучена у практически здоровых по­ жилых женщин в возрасте от 67 до 77 лет с нормальной массой тела [Coscelli'C. et al, 1978]. Каждой обследуемой вводили внутривенно глюкозу из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела в 08.00, после чего в течение 85 мин проводили взятие крови для определения уровня глюкозы и инсули­ на. Через 3 дня такое же исследование проводили в 18.00. Все обследуемые до взятия крови голодали не менее 12 ч. Базальный и стимулированный уровни глюкозы в крови оказались выше в 18.00, а содержание инсулина до и по­ сле введения глюкозы существенно не отличалось от такового в 08.00. Соотношение глюкоза/инсулин было" выше в утренние часы как в исходном состоянии, так и после проведения теста. Полученные данные позволили авторам предположить, что утром чувствительность эндокринных

к глюкозе у здоровых людей в вечернее время по сравне­ нию с утренними показателями P. Burhol и соавт. (1984) объясняют тем, что введение углеводов в организм челове­ ка вечером вызывает более выраженное и длительное по­ вышение уровня соматостатина в крови, чем утром и днем. С помощью аппарата искусственной поджелудочной желе­ зы изучали циркадианный ритм чувствительности к экзо­ генному инсулину у 5 здоровых добровольцев и 5 паци­

ние дня (с 12.00 до 18.00) потребность в инсулине на еди­ ницу вводимой глюкозы была минимальной. Среднесуточ­ ная величина соотношения инсулин/глюкоза у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе была в 2,6 раза выше, чем у здоровых людей. Снижение толерантности к глюкозе и ослабление реакции инсулинпродуцирующих клеток на эндогенные и экзогенные стимулы в вечерние часы характерны для здоровых людей, но у больных са­

Несомненный интерес вызывают сведения о циркади­ анных ритмах концентраций в крови таких мощных контринсулярных агентов, какими являются катехоламины. В большинстве исследований был выявлен отчетливый цир­

114

кадианный ритм уровней норадреналина и адреналина в

вым системы инсулин — глюкоза. Такие синхронизирующие факторы, как сон — бодрствование, прием пищи, не оказы­ вали заметного влияния на суточную динамику секреции катехоламинов. Следует также отметить отчетливый цирка­ дианный ритм экскреции катехоламинов с мочой, причем акрофаза концентрации катехоламинов в моче у здоровых людей наступает в полдень [Заславская Р. М. и др., 1983;

у пожилых людей (60 лет — 82 года) среднесуточная кон­

3.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон. Вазопрессин (антидиуретический гормон) — окситоцин

Термин «рениновая активность плазмы» (РАП) исполь­ зуется для обозначения скорости высвобождения ангиотен­ зина I в реакции: ренин плазмы + ангиотензиноген = ангио­ тензин I + остаточный белок. У здоровых людей динамика концентрации РАП имеет отчетливый суточный ритм с акрофазой ранним утром и минимальным уровнем около 16.00. Поскольку концентрация ренина в плазме представ­ ляет собой в итоге разницу между скоростью его продук­ ции и скоростью метаболического клиренса, то отмеченный циркадианный ритм: может быть результирующей измене­ ний любого из них. Вероятно, повышение РАП и концент­ рации ренина в плазме в дневное время связано с орто­ статическим положением тела, поскольку известно, что вставание с кровати обязательно сопровождается утренним повышением РАП, снижением кровотока в печени. Это приводит к снижению деградации ренина. Вполне реаль­ ное участие в реализации циркадианных колебаний кон­ центрации ренина в крови могут принимать катехоламины (норадреналин и адреналин) в связи с тем, что они непо­ средственно участвуют в одних и тех же физиологических процессах, а их суточные ритмы тесно коррелируют. Кон­ центрация ренина в крови изменяется при снижении уров­ ня калия в плазме, которому присущи достоверные цир­ кадианные ритмы колебаний с максимумом в полдень.

В реализации суточного ритма РАП существенная роль,

вероятно, принадлежит просгагландинам, так как они не­ посредственно участвуют в процессе физиологической регу­

сия в соотношении день/ночь также приводит к изменению динамики всех трех ритмов. Для динамики концентрации альдостерона в крови у человека также характерна су­ точная ритмичность с акрофазой в 06.00 [Bartler Д\ et al., 1979]. Полагают, что утренний подъем уровня альдостеро­ на в крови связан с изменением положения тела и, сле­ довательно, с изменением секреции ренина. По данным ряда авторов [Cugini P. et al., 1982, 1985; Pitzel L. et al., 1984], акрофаза РАП на 1—2 ч опережает акрофазу сек­ реции альдостерона. В изменении секреции альдостерона существенную роль может играть изменение чувствитель­ ности клубочковой зоны коры надпочечников к воздейст­ вию центральных регулирующих стимулов, в частности АКТГ, адренергических стимулов, содержания натрия в пище, фазы сна, возраст. Так, P. Cugini и соавт. (1983) показали, что у пожилых людей мезор и амплитуда коле­ баний РАП снижаются, тогда как циркадианный ритм сек­ реции альдостерона хорошо сохраняется с акрофазой в 06.40. R. Rubin и соавт. (1975), изучая динамику содержа­ ния вазопрессина в течение ночи у молодых мужчин и ее связь с уровнем натрия в плазме, стадиями сна, временем ночи, нашли несколько пиков повышения концентрации гормона (на 100—300%) в течение ночи. Однако эти подъемы были непродолжительными, что объясняется ко­ ротким периодом полужизни вазопрессина в крови, по­ скольку уровень натрия в течение ночи оставался посто­ янным.

Изменение температуры окружающей среды является одним из внешних синхронизирующих факторов, которые могут оказывать влияние на проявление суточных ритми­ ческих колебаний концентрации вазопрессина в крови. Характеристики циркадианного ритма вазопрессина в кро­ ви зависят также и от двигательной активности и положе­ ния тела. Интересные исследования были проведены

W. Segar и W. Moore (1968). Обследуемые в течение 1 ч

находились в положении лежа на спине, после чего сидели в течение 1 ч, а затем стояли 20 мин. Повышение уровня вазопрессина прогрессивно нарастало при переходе от положения сидя к положению стоя, хотя концентрация натрия и хлора не изменялась. Более высокий уровень

116

вазопрессина был выявлен у больных, лежащих с припод­ нятой головой [Auger R. et al., 1970]. Таким образом, секреция вазопрессина быстро реагирует на внугрисосудистое перераспределение массы крови без видимых изме­ нений осмолярности плазмы. Хотя секреция вазопрессина стимулируется изменением положения тела от горизон­ тального к вертикальному, из этого не следует, что уро­ вень гормона в течение дня будет больше, чем в течение ночи. Напротив, С. George и соавт. (1975) показали, что средняя концентрация вазопрессина в крови днем состави­ ла 1,08±0,14 пг/мл, тогда как ночью возрастала до 2 пг/мл без изменения осмолярности плазмы или гематокритного числа. И это вполне объяснимо, поскольку в течение ночи резко возрастает реабсорбционная функция почек. Днев­ ные флюктуации концентрации вазопрессина в крови мож­ но объяснить изменениями гемодинамики. Возможно, имен­ но циркадианный ритм изменений объема крови, а также снижение артериального давления ночью приводят к ноч­ ному подъему концентрации вазопрессина [Evans P. et al., 1986].

Суточный ритм секреции АДГ у 11 молодых людей, страдающих ночным энурезом, изучали J. Norgaard и соавт. (1985). У этих больных в отличие от здоровых лю­ дей не наблюдалось ночного подъема уровня^ антидиуретического гормона (АДГ) в крови. Была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению секреции гормона между 20.00 и 24.00 и к повышению его содержания в период с 04.00 до 07.00. Поскольку в основе ночного эну­ реза лежит несоответствие между продукцией мочи и ем­ костью мочевого пузыря, авторы считают, что нарушение ночной секреции АДГ у больных, страдающих ночным эну­ резом, может играть существенную роль в патогенезе дан­ ного заболевания. Нарушение суточного ритма секреции АДГ у обследованных больных обусловлено гиперактивно­ стью у них волюморецепторов, что приводит к подавлению продукции вазопрессина при переходе в горизонтальное положение и к увеличению минутного объема крови.

Циклические изменения окситоцина прямо коррелиру­ ют с суточной периодичностью секреции половых стерои­ дов, и такая связь двух сложных гормональных систем, контролирующих репродуктивную функцию, представляет­ ся вполне очевидной. Хорошо известны периодические пульсации секреции окситоцина в кровь в течение родов. У кормящих матерей сосание индуцирует активную сек­ рецию окситоцина через 2—3 мин после начала сосания.

117

3.8. Мелатонин

Мелатонин — гормон эпифиза, зачатки которого у эм­ бриона появляются на 6—7-й неделе беременности. Эпи­ физ представляет собой выпячивание крыши промежуточ­ ного мозга. Ко второй половине беременности он уже сформирован. Первые признаки функционирования эпифи­ за обнаружены на 3-м месяце беременности. В период но­ ворожденное™ и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10—40 лет достигает мак­ симального выражения, после чего наступает спад. Уро­ вень мелатонина в крови человека подвержен значитель­ ным колебаниям, обусловленным действием таких факто­ ров, как сон, свет, темнота, смена фаз менструального цикла у женщин,'время года и др. Для мелатонина харак­ терен циркадианный ритм колебаний уровня в крови: мак­ симальные значения в течение ночи, а минимальные — днем. При изучении динамики содержания в крови мелато­ нина и его основного метаболита 6-ОН-мелатонина у детей в возрасте от 3 до 16 лет обнаружена суточная ритмич­ ность как секреции мелатонина, так и экскреции 6-ОН-ме- латонина, свойственная для взрослого организма [Tetsuo М. et al., 1982],. Значительное увеличение экскреции метаболита отмечено у девочек с началом роста молочных желез (II стадия по Тернеру), тогда как у мальчиков ана­ логичного возраста изменений не отмечено.

Для понимания циркадианного ритма секреции мелато­ нина эпифизом наибольший интерес представляет N-аце-

индол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин. Низкая активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе в те­ чение дня коррелирует с высоким уровнем серотонина. Повышение активности фермента ночью сопровождается увеличением продукции N-ацегилсеротонина и снижением содержания серотонина. Циркадианный ритм содержания мелатонина, серотонина и активности N-ацетилтрансфера­ зы в эпифизе является истинным и сохраняется в условиях постоянной темноты или у ослепленныхживотных. Пола­ гают, что суточная периодичность активности N-ацетил- транеферазы контролируется гипоталамусом. Нейрональ­ ный осцияляторный механизм, по-видимому, расположен в СХЯ гипоталамуса, поскольку разрушение этого ядра блокирует активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе. Наиболее вероятным кандидатом на роль такого нейро-

118

трансмиттера является норадреналин. Действие норадреналина на метаболизм индолов опосредуется через β1-ре- цепторы. Блокада рецепторов в течение ночи приводит к реверсии метаболизма индола и характер изменения кри­ вой уровня мелатонина в крови соответствует дневному профилю. Другие трансмиттеры, включая дофамин, ги­ стамин, ГАМК, таурин не повторяют эффекта норадреналина или если и вызывают аналогичный эффект, то толь­ ко в случае использования чрезвычайно высоких концент­ раций.

Мощным синхронизирующим фактором, который влияет на циркадианные ритмы индолов, является свет. Нервные импульсы, индуцированные светом в сетчатке глаза, через ретиногипоталамический тракт достигают СХЯ, где и ока­ зывают ингибирующее влияние на деятельность «внутрен­ них часов» циркадианного ритма мелатонина. Это приво­ дит в итоге к снижению его уровня в крови. В темноте деятельность эпифиза резко активизируется. Ритм N-аце- тилтрансферазы, серотонина и мелатонина становится свободнотекущим.

Как мы уже отмечали, с возрастом происходит про­ грессивное снижение концентрации мелатонина в крови. Однако характер суточной ритмичности колебаний кон­ центрации мелатонина в крови не изменяется, хотя ам­ плитуда колебаний у пожилых людей снижается по сравненению с молодыми [Iguchi Н. et al., 1982], И все-таки, несмотря на многие очевидные факты, функция циркади­ анного ритма мелатонина в крови у человека неясна. Дан­ ные некоторых клинических наблюдений позволяют пред­ положить, что мелатонин может влиять на развитие по­ лового созревания. Например, у детей, имеющих опухоли эпифиза или вблизи его, развивалось преждевременное

сна увеличением содержания ЛГ после наступления поло­ вой зрелости [Sklar С. et al., 1978]. Между тем ряд других клинических наблюдений не подтвердили данного предположения. В частности, J. Ehrenkranz и соавт. (1982) показали, что динамика суточной экскреции мелатонина у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, взрослых здоровых мужчин и у мужчин с преждевремен­ ным половым созреванием (идиопатическим и семейным) достоверно не отличалась. Есть все основания полагать, что в «запуске» полового созревания мелатонин не играет существенной роли, поскольку колебания уровня мелато­

119