между акрофазами концентрации 18-ОН-ДОК в плазме и моче, а также свободными фракциями кортизола в плазме и моче. Важно отметить, что время максимального повы­ шения концентрации свободной фракции кортизола в кро­ ви хорошо коррелировало с временем (около 04.00) рез­ кого увеличения транскортинсвязывающей активности плаз­ мы. Полученные данные дают основание полагать о существовании временной организации в секреции корти­ зола, его свободной фракции, транскортина и общего бел­ ка, являющейся ключевой в проявлении суточной перио­ дичности эффективности воздействия кортикостероидов на' эффектор. И такой характер временной организации функ­ ции коры надпочечников сохраняется практически в тече­

у лиц в возрасте 91—100 лет [Mtlcu S., et al., 1978]. Ока­ залось, что у лиц данного возраста суточный ритм гормона сохраняется, но акрофаза сдвигается и опережает соот­ ветствующий пик у взрослых молодых людей на 4—8 ч. Возможно, что сдвиг фазы связан с утренней бессонницей у престарелых людей. Кроме того, отмечено постепенное уменьшение амплитуды колебаний с тенденцией к моно­ тонности и стертости ритма [Blichert-Toft М., 1975]. Сдвиги акрофазы по времени, отмеченные также Y. Touitou и со­ авт. (1982), вероятно, отражают тенденцию к расстройст­ ву синхронизации ритма (сон — бодрствование, отдых — деятельность, прием пищи и др.). Важно отметить, что у мужчин с возрастом утрачивается циркадианная ритмич­ ность концентрации ДГЭА в крови [Montanini V. et. al., 1988]. При этом нарушение ритма секреции ДГЭА являет­ ся избирательным, поскольку продукция других андрогенов надпочечникового происхождения практически не изменя­ ется. Авторы считают, что с возрастом у мужчин андро­ генная и глюкокортикоидная функции надпочечников из­ меняются независимо друг от друга.

3.3. Половая система

Половое развитие охватывает период от закладки эм­ бриональных гонад до формирования комплекса первичных и вторичных половых признаков. Оно проходит одновре­ менно с соматическим развитием и строго координировано

сним.

Вткани гипофиза ФСГ и ЛГ определяются на 8—10-й

неделе беременности [Кузнецова Л. В., 1974; Мицке-

вич М. С., 1977]. Уровень этих гормонов в гипофизе постепенно нарастает до 29-й недели, после чего происходят его стабилизация или даже некоторое снижение. Динамика концентрации ФСГ и ЛГ в сыворотке крови эмбриона

в течение всей беременности. Только к концу ее концент­ рация ЛГ в крови резко снижается и при рождении прак­ тически не определяется. Уровень ФСГ в крови эмбриона начинает повышаться с 10—12-й недели внутриутробного

пола [Минкина А. И. и др., 1980]. В течение второй поло­ вины беременности вплоть до рождения концентрация гормона в крови снижается до уровня порога чувствитель­ ности РИА-метода. ЛГ-РГ в ткани эмбрионального гипо­ таламуса выявляется на 8—10-й неделе беременности. Полагают, что гипоталамический контроль секреции гона­ дотропинов у эмбриона человека начинает функциониро­ вать после 13—14-й недели внутриутробного развития, по­ скольку гипофиз 16—35-недельных эмбрионов обоих полов на введение ЛГ-РГ отвечает значительным увеличением секреции гонадотропинов в эмбриональную кровь [Такаgi S. et al., 1977]. Вместе с тем важно отметить, что тес­

тем, что половые стероиды (эстрогены, андрогены) уже у плода способны модифицировать регуляторный эффект гонадолиберинов на тропную функцию гипофиза, так как уровень эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови до­ статочно высок к 20-й неделе внутриутробного развития. Возможно, именно высокий уровень тестостерона в крови плодов мужского пола ответствен за снижение уровней ЛГ и ФСГ по сравнению с таковыми у плодов женского пола. Если это так, то механизм действия андрогенов по принципу отрицательной обратной связи на гипоталамическом и/или гипофизарном уровнях уже развит к 20-й не­ деле беременности. Напротив, высокий уровень ЛГ и ФСГ у плодов женского пола в этот период, несмотря на повы­ шенный уровень эстрогенов преимущественно материнско­ го происхождения, свидетельствует о том, что механизм эстрогеновой отрицательной обратной связи еще не раз­ вит. Критическим моментом для нормального развития яичников является повышение концентрации гонадотропи-

52

нов в крови, поддерживаемое постоянно стимулирующим действием гонадолиберинов. Это становится вполне оче­ видным из данных литературы о том, что у анэнцефалов в атрофированных яичниках развития фолликулов не про­ исходит [dementi J. et al., 1976].

При рождении механизм отрицательной обратной связи действия эмбриональных половых стероидов на гипоталамическом и гипофизарном уровнях развит как у мальчи­ ков, так и у девочек. Вследствие этого к концу беремен­ ности у плодов обоего пола высокий уровень половых стероидов приводит к снижению содержания ЛГ-РГ в ги­ поталамусе, угнетению реактивности гонадотропов на сти­ мулирующее действие ЛГ-РГ, к резкому падению уровня гонадотропинов в крови. В течение первых 48 ч после рождения введение ЛГ РГ не изменяет концентрации ФСГ в крови.

Дифференцировка зачатков яичников происходит на 9—10-й неделе эмбрионального развития. К 16-й неделе кор­ ковое вещество яичника достаточно четко дифференциру­ ется от мозгового; с 17-й по 23-ю неделю происходят ин­ тенсивное деление и дифференцировка фолликулярных кле­ ток, формирование первичных фолликулов; в течение 27—30-й недели в яичниках выявляются многочисленные фолликулы на различных стадиях развития. У плодов по­ следних недель беременности появляются полостные и атрезирующие фолликулы. Между тем следует заметить, что яичник в эмбриональный и плодный периоды развития половые стероиды не продуцирует. Формирование внутрен­ них и наружных половых органов находится под контро­ лем гормональной функции семенника. К 8-й неделе эм­ брионального развития в семенниках между половыми тяжами клеток мезенхимы появляются клетки Лейдига. Их количество и размеры особенно заметно увеличиваются между 10-й и 11-й неделей внутриутробного развития, что свидетельствует об интенсивной продукции тестостерона,

и 18-й неделей беременности. Высокий уровень тестостеро­ на необходим и для последующего, не менее ответственного, периода формирования половой функции, т. е. дифференци­ ровки нервных, в частности гипоталамических, структур. Критическая фаза половой дифференцировки гипоталамуса у человека приходится, вероятно, на 4—7-й месяц внутри­ утробного развития. Полагают, что именно в этот период

63

устанавливаются механизмы тройного влияния гипофиза на гормональную функцию семенников [Кузнецова Л. В., 1982]. Высокая концентрация андрогенов в этот период приводит к утрате функциональной активности гипоталамичсского центра, определяющего циклический характер секреции гонадотропинов, и, таким образом, у взрослых сохраняется лишь тонический тип секреции как гонадолиберинов, так и гонадотропинов. После 6 мес внутриутроб­ ного развития клетки Лейдига уменьшаются в объеме, что свидетельствует о недостаточности тропного влияния ги­ пофиза на их секреторную активность. Вскоре после рож­

в препубертатной стадии вновь происходит активация ги­ пофизарно-половой системы.

Развитие в онтогенезе системы гипоталамус — гипо­ физ— гонады завершается формированием прямых и об­ ратных связей между половыми, гонадотропными и гипоталамическими гормонами, при этом взаимоотношения между различными звеньями системы построены по прин­ ципу взаимосодействия и направлены на получение конеч­ ного полезного приспособительного результата. Прямые воздействия гонадотропинов на гормональную функцию семенников проявляются уже в начальный период их сек­ реции в кровь. Семенники 17—20-недельных плодов отве­ чают максимальной секрецией тестостерона при добавле­ нии в культуру ткани гонадотропинов. В этот период отмечается максимальная продукция тестостерона. После 6-месячного внутриутробного развития гонады плодов по­ степенно теряют чувствительность к действию гонадотроп­ ных гормонов, и к рождению гормональная функция семенников резко угнетается. Развитие нисходящих гипо­ физарнополовых регуляторных влияний происходит па­ раллельно с развитием обратной связи, т. е. зависимостью гонадотропной функции гипофиза от гормональной актив­ ности гонад. Половые различия содержания гонадотропи­ нов в крови можно объяснить ингибирующим действием (по принципу отрицательной обратной связи) высоких кон­ центраций тестостерона на секрецию гонадотропинов у плодов мужского пола. Снижение уровня гонадотропинов в крови плода, наблюдаемое в конце III триместра бере­ менности [Кузнецова Л. В., Скебельская Ю. Б., 1978], вероятно, обусловлено повышением чувствительности не только гипофиза, но и гипоталамуса к действию половых стероидов. Таким образом, в течение III триместра вну­

54

ции тестостерона, которая достигает максимальных вели­ чин между 30-м и 60-м днем жизни, по данным одних авторов [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], согласно другим от 60-го до 90-го дня [Amendt P. et al., 1979].

При этом концентрация тестостерона становится весьма значительной (6,92—9,17 нмоль/л) [Скородок Л. М., Сав­ ченко О. Н., 1984] и его секреция носит пульсирующий характер [Waldhapser F. et al., 1981]. Следует заметить,

что как у доношенных, так и у недоношенных детей ран­ него возраста отмечается сходная динамика уровней тесто­ стерона в крови. Это является дополнительным свидетель­ ством гормональной активности семенников в раннем дет­ ском возрасте. Возможно, что сравнительно высокий уровень тестостерона в крови детей данного возраста не­ обходим для развития семенных канальцев и придатков яичек, которые в этот период жизни могут иметь особое значение для опускания яичек.

Достоверное повышение концентрации ЛГ и ФСГ в крови начинается в конце 1-й недели жизни ребенка и со­ храняется в течение 1-го года с максимумом на 4—6-м ме­ сяце. При этом отчетливо выявляется ритмический харак­ тер их секреции [Waldhauser F. et al., 1981]. Сравнитель­ ное изучение динамики уровней тестостерона и ЛГ в крови мальчиков раннего детского возраста показало, что сели в первые 2 мес жизни высокий уровень тестостерона корре­ лирует с уровнем Л Г, то начиная с 3—4-месячного возрас.- та концентрация тестостерона снижается, а ЛГ остается на высоком уровне [Bildingmaier F. et al., 1983]. Отсут­ ствие тесной корреляции в функционировании гипофиза и гонад у детей старше 2 мес свидетельствует о том, что ха­ рактер функциональных отношений в системе гипотала­ мус— гипофиз — семенники несовершенен и система не способна адекватно реагировать на изменение концентра­ ции половых стероидов в крови. Наиболее вероятной при­ чиной несовершенства функциональных взаимоотношений в данной системе является незрелость рецепторного аппа­ рата семенников к гонадотропинам и гипоталамо-гипофи-

крови выявляется в первые 15 дней жизни. В последую­ щие 2,5—3 мес уровень тестостерона в крови снижается почти вдвое. Между 3—5-м и 7—12-м месяцем концентра­ ция гормона в крови практически не изменяется. В отличие от девочек у мальчиков в течение первых 3 мес жизни отмечается значительное увеличение концентрации тесто­

56

стерона в крови. Затем наступает быстрый спад и к концу 1-го года жизни половые различия в содержании тесто­

стерона в крови нивелируются. У мальчиков до 6-месячного

исчезают. Половые различия в секреции ФСГ отсутствуют в течение первых 6 мес после рождения. От 6 мес до 4 лет уровень ФСГ в крови девочек достоверно выше, чем у

ниже, чем у девочек, но у них есть положительная дина­ мика содержания ФСГ в крови: уровень гормона у маль­ чиков в возрасте 2—4 лет выше, чем в возрасте 0,5—2 лет.

10 лет и характеризуется состоянием покоя во взаимоот­ ношениях различных звеньев системы гипоталамус — гипо­ физ — гонады. Сохраняется низкая чувствительность по­ следних к гонадотропным гормонам гипофиза и высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам. Уро­ вень гонадотропных гормонов и тестостерона резко сни­ жается по сравнению с таковым на 1-м году жизни [Sizonenko P., 1978]. Инертность половой системы наблюдается в течение всего препубертатного периода. Вместе с тем

и количественные изменения в спектре половых стероидов, которые обусловлены повышением функции коры надпо­ чечников: увеличивается продукция андрогенов надпочеч­ никового происхождения (ДГЭА, ДГЭА-сульфат, андростендион). Существует определенная последовательность секреции различных стероидов надпочечниками. Так, уро­ вень ДГЭА в крови начинает повышаться примерно с 6-летнего возраста, затем в период от 8 до 10 лет наблю­ дается подъем концентрации андростендиона, и к началу пубертатного возраста (пубертата) в крови прогрессивно нарастает концентрация тестостерона и эстрогенов [Sizonenko P., 1978]. Продукция эстрогенов начинает усили­ ваться приблизительно за год (в возрасте 9—10 лет) до повышения концентрации тестостерона. Поскольку в этом

57

возрасте гонадотропная функция гипофиза угнетена, то можно предположить, что увеличение концентрации этих стероидов вызвано активизацией функции коры надпочеч­ ников. У мальчиков 8—10-летнего возраста до наступления пубертата происходит повышение продукции тестостерона, которое тесно коррелирует с увеличением концентрации ЛГ в крови детей данного возраста [Савченко О. Н. и др., 1976]. В отличие от ЛГ концентрация ФСГ у мальчиков в возрасте 8—9 лет достоверно ниже, чем у девочек. Следо­ вательно, в препубертатном периоде ЛГ-функция гипофиза у мальчиков играет более важную роль в развитии репро­ дуктивной системы, чем у девочек.

Для характеристики зрелости половой системы особое значение имеет наличие циркадианных ритмов. Как извест­ но, зрелая мужская половая система характеризуется ноч­ ным пиком секреции ЛГ и подъемом уровня тестостерона ранним утром. Достоверных данных о циркадианных рит­ мах половых гормонов у детей препубертатного возраста нет. Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) приводят собственные наблюдения ритмичности секреции половых гормонов у мальчиков в возрасте 8—9 лет, не имевших клинических признаков пубертата. У части обследованных детей авторы обнаружили отчетливую суточную ритмич­ ность секреции ЛГ и тестостерона, напоминающую цирка­ дианные ритмы у подростков пубертатного возраста, но отличающуюся меньшей величиной амплитуды. Эти данные указывают на то, что половая система у мальчиков препу­ бертатного возраста лишена той инертности, на которую указывали многие авторы. Повышение продукции тесто­ стерона, осуществляемое под контролем ЛГ, играет важ­ ную роль в подготовке вступления организма в завершаю­ щую фазу полового развития — пубертат.

В течение п у б е р т а т а происходит созревание поло­ вого аппарата и организм достигает репродуктивной зре­ лости. Особая роль в развитии полового аппарата и ста­ новлении репродуктивной функции организма принадлежит половым гормонам. Активизации гормональной функции семенников предшествует повышение продукции гонадотро­ пинов гипофизом. Данные о сроках включения гонадотро­ пинов в регуляцию гормональной функции гонад противо­ речивы. С развитием половой зрелости в крови начинает увеличиваться концентрация ЛГ и ФСГ. Средний возра,ст, при котором происходит их повышение, составляет соот­ ветственно 10,9 и 9,8 лет у девочек и 12 и 11,5 лет у маль­ чиков [Burr I. et al., 1970; August С. et al., 1972].

58

Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) достоверное уве­ личение концентрации ФСГ у мальчиков отметили в 11-лет - нем возрасте, тогда как повышение уровня ЛГ обнаружено

имеет большое физиологическое значение. Воздействуя на эпителиальные и половые клетки гонад, ФСГ оказывает морфогенетический эффект на развитие извитых семенных канальцев и стромы яичек, что сопровождается достовер­ ным увеличением размеров яичек до появления вторичных половых признаков.

У мальчиков в 14-летнем возрасте происходит сущест­ венный подъем уровня ЛГ и второе повышение концент­ рации ФСГ в крови. Возможно, с этого возраста наступает заключительная фаза развития — созревание репродуктив­ ных органов и развитие вторичных половых признаков. Концентрация тестостерона в крови мальчиков после 14 лет прогрессивно увеличивается и в 17—18-летнем возрасте достигает уровня, характерного для взрослого организма. Таким образом, синхронно с увеличением продукции ЛГ происходит повышение концентрации тестостерона. Как было отмечено, повышение уровня ФСГ в крови детей происходит раньше, чем ЛГ. При этом следует отметить, что если уровень ЛГ, достигнув величин, свойственных взрослому организму, в 14-летнем возрасте, далее не ме­ няется (продукция тестостерона даже в 17 лет остается ниже, чем у взрослых мужчин), то концентрация ФСГ продолжает постепенно увеличиваться до 13—16 лет. У мальчиков старше 14 лет изменяется спектр секреции андрогенов. В период полового созревания семенники секретируют, помимо тестостерона, его 5а-редуцированные производные и главным образом 5а-дигидротестостерон, тогда как в допубертатном возрасте преобладает секреция андростендиона и его производных. Увеличение соотноше­ ния тестостерон/эпитестостерон в прльзу тестостерона так­ же свидетельствует о созревании гормональной функции яичек. Секреция эпитестостерона с возрастом увеличива­ ется и у детей препубертатного возраста преобладает над

ция тестостерона. В частности, усиление экскреции с мочой тестостерона по сравнению с эпитестостероном отчетливо выражено у 14-летних мальчиков. Семенники мальчиков пубертатного возраста, а также взрослых мужчин, помимо андрогенов, секретируют эстрогены. Например, в возрасте

59

11 лет было выявлено увеличение концентрации эстрадиола в крови по сравнению с предыдущими возрастными группами [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], причем концентрация эстрадиола была достоверно выше таковой у девочек того же возраста. Повышение уровня эстрадио­ ла в крови мальчиков по времени совпадает с повышением уровня ФСГ в крови. Вероятно, одной из основных физио­ логических функций усиления секреции ФСГ у мальчиков в период раннего пубертата является стимуляция секреции эстрогенов. Высокая концентрация эстрогенов наряду с андрогенами в пубертате у мальчиков — одно из важных и необходимых условий для созревания гипоталамических структур и завершения полового развития.

Таким образом, начальная активность гонад относится к плодному периоду, в течение которого андрогены обеспе­ чивают половую дифференцировку центральных нервных структур и половых органов. Во второй половине внутри­ утробного развития происходит некоторый спад активности системы гипофиз — гонады, и к рождению ребенка про­ дукция андрогенов поддерживается в основном надпочеч­ никами. Однако уже в первые месяцы постнатальной жизни происходит повышение гонадотропной функции ги­ пофиза и гормональной активности семенников, которое продолжается в течение первого полугодия. Затем до 6—7-летнего возраста функция данной системы вновь по­ нижается, что связано с низкой чувствительностью семен­ ников к действию гонадотропных гормонов и высокой вос­ приимчивостью гипоталамуса к половым стероидам. Изме­ нение этой чувствительности, вероятно, и является ведущим фактором «запуска» пубертата. Большая роль в этом про­ цессе принадлежит андрогенам надпочечникового проис­ хождения.

В период адренархе (6—7 лет) надпочечниковые андро­ гены обеспечивают стимуляцию половой системы, приво­ дящей к созреванию половых центров ЦНС. Первые при­ знаки активации функции семенников у мальчиков выяв­ лены в возрасте 8—10 лет, что в дальнейшем оказывает влияние на развитие взаимоотношений гипофиза и гонад и на некоторые антропометрические показатели. Однако высокая чувствительность гипоталамуса к половым сте­ роидам в этот период еще сдерживает наступление пубер­ тата, и происходит очередной спад активности половой системы. Пик функциональной активности гипоталамо-ги- пофизарного комплекса наступает в период полового созре­ вания. Снижается чувствительность гипоталамических

60

структур к ингибирующему влиянию половых стероидов, что приводит к активации гонадотропной функции гипо­ физа. Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопро­ вождается значительным увеличением количества рецеп­ торов к гонадотропным гормонам в гонадах и как след­ ствие активацией гормональной функции семенников. Начинается резкий пубертатный подъем секреции тестосте­ рона. Последний наряду с СТГ способствует завершению физического и полового созревания мальчиков к концу

в физическом статусе, которые завершаются развитием вторичных половых признаков и становлением менструаль­ ного цикла. С начала пубертатного возраста у здоровых девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фол­ ликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11— 12 лет начинает формироваться циклический тип секре­ ции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации — менархе. Средний возраст наступ­ ления менархе варьирует в значительных пределах (10— 15 лет) и зависит от социальных и географических фак­ торов, национальных особенностей. Однако наступление менархе не знаменует собой начало периодической (месяч­ ной) цикличности функционирования половой системы у девочек. Даже к концу пубертатного возраста, когда цик­ лический характер деятельности половой системы в основ­ ном завершается и обеспечивается установлением двухфаз­ ного полового цикла, имеет место недостаточность функ­ циональной активности желтого тела [Бодяжина В. И. и др., 1971; Кононенко Т. А. и др., 1981].

Таким образом, процесс полового созревания у девочек можно разделить на два этапа [Минкина А. И. и др., 1980]. Первый этап (ранний пубертат) характеризуется

повышением в крови концентрации ФСГ и ЛГ и изменени­ ем чувствительности механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гонадотропинов и половых стерои­ дов. Со вторым этапом (от середины до конца пубертата) связано формирование положительной обратной связи, от­ ражающей завершение половой дифференцировки гипота­ ламуса и становление центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, окончательное закрепление по­ лового цикла. Появление суточной ритмичности секреции гонадотропинов и половых гормонов служит одним из ран­

61

них признаков наступления пубертата. Как мы отмечали, ритмическая секреция половых гормонов обнаружена у мальчиков до появления признаков полового созревания. Между тем во многих исследованиях не обнаружили цир­ кадианных ритмов колебаний уровня ЛГ в крови у детей до 9-летнего возраста [Boyar R. et al., 1974; Johanson A., 1974; Chipman J. et al., 1982]. Появление циркадианного ритма ЛГ приходится на поздний препубертат [Penny R. et al., 1977; Jakacki R. et al., 1982] и, вероятно, знаменует собой начало полового созревания — пубертата. Устойчи­ вость ритмов повышается с увеличением стадии полового развития. Вначале появляется ритмическая секреция ЛГ с пиком в ночное время. В период препубертата ночные подъемы уровня ЛГ становятся более выраженными. Вме­ сте с тем ряд авторов отрицают зависимость формирова­ ния указанных ритмов секреции ЛГ от стадии полового развития, так как подъем уровня ЛГ был одинаково выра­ жен как в препубертатном, так и в пубертатном возрасте

[Малеева А. П., Миланов С. X., 1980; Aschoff J., 1978].

Периодичность секреции ФСГ в течение суток у маль­ чиков выявлена также в сравнительно раннем возрасте — 8—10 лет [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984]. Если ритмичность секреции ФСГ у мальчиков не вызывает сом­ нений, то сведения об акрофазе ритма противоречивы. J. Dunn (1974) определил максимальный уровень ФСГ в крови в 14.00, тогда как Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) отмечают ночной пик секреции гормона. Созрева­ ние половой системы характеризуется не только увеличе­ нием секреции половых стероидов, но и появлением - все более четких суточных колебаний гормональной активности гонад. Циркадианный ритм секреции половых стероидов имеет место у детей обоего пола уже на стадии позднего

в течение суток не изменялись [Jakacki R. et al., 1982]. Суточные-ритмы секреции тестостерона и эстрадиола близ­ ки и имеют максимум подъема в 06.00—08.00 [Скоро­ док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Faiman С., Winter J., 1971]. Характерно, что у девочек амплитуда секреции эстрадиола становится максимальной на поздних стадиях полового развития, а у мальчиков — в 10—13 лет. Однако па последующих стадиях пубертата циркадианный ритм колебаний уровня эстрадиола в крови нивелируется, а тестостерона стабилизируется. Очевидно, у девочек роль эстрогенов увеличивается по мере полового развития, тог­

62

да как у мальчиков эстрогены играют существенную роль именно в раннем пубертате, включаясь в общий механизм «запуска» полового созревания, в котором определяющим моментом является их воздействие на гипоталамус. Найде­ ны убедительные доказательства ведущей роли эстрогенов в формировании нейронных систем гипоталамуса, ответ­ ственных за регуляцию гонадотропной функции гипофиза. Этот процесс начинается в период половой дифференци­ ровки мозга и завершается в пубертатном возрасте. При этом эстрогены являются эффективными стимуляторами секреции гонадолиберинов как у девочек, так и у маль­ чиков. Широко обсуждается роль андрогенов в созревании гонадостата. В этом плане особое значение придается ста­ дии адренархе (возраст 6—7 лет), во время которой над­ почечники активно продуцируют гормоны со слабым анд­ рогенным эффектом. Вместе с тем известны случаи преж­ девременного полового созревания детей (до 6 лет) без предшествующего подъема уровня андрогенов надпочечни­ кового происхождения. Наиболее вероятной причиной, обусловливающей начало полового развития, является из­ менение чувствительности различных звеньев системы ги­ поталамус— гипофиз — гонады на стимулирующее или угнетающее действие гонадолиберинов, гонадотропинов и половых стероидов. Появление циркадианных ритмов сек­ реции половых стероидов в позднем препубертате может быть, с одной стороны, внешним проявлением начала по­ лового созревания, с другой — «пусковым» механизмом, вероятной причиной изменения тканевой чувствительности звеньев половой системы на действие половых гормонов.

В. Saxena и соавт. (1968), определяя уровень ЛГ в крови у 3 здоровых мужчин с интервалом в 4 ч в течение суток, выявили, что утром концентрация гормона выше, чем вечером. Через год эти же авторы подтвердили свои наблюдения (максимальная концентрация в 08.00, а ми­ нимальная в 16.00), но уже на 13 здоровых добровольцах [Saxena В. et al., 1969]. Однако это исследование, как и более раннее, они провели с таким же 4-часовым интерва­ лом. Между тем в последующих исследованиях аналогич­ ного плана при использовании более частых взятий крови (от 30 мин до 2 ч) это заключение не было подтверждено

[Fainman С., Winter J., 1971; Bodenheimer В. et al., 1972].

В этих и других работах было показано, что амплитуда и частота пиков концентрации ЛГ в крови не отличаются в течение суток [Krieger D. et al., 1972; Yen S. et al., 1974; Miyatake A. et al., 1980]. Кроме того, среднесуточный уро­

63

вень гормона (мезор) существенно не изменялся. Анало­ гичные изменения были отмечены и при изучении суточной динамики концентрации ФСГ: при редких пробах — очевид­ ный циркадианный ритм (максимум в 05.00—08.00 и ми­ нимум в промежутке между 16.00 и 24.00), учащение взя­ тия проб крови для анализа сопровождалось утратой цир­ кадианного ритма уровня ФСГ в крови.

В отношении суточной периодичности концентрации тестостерона в крови в большинстве случаев получены дан­ ные, свидетельствующие о четком циркадианном ритме секреции этого гормона с максимумом ранним утром и минимальной концентрацией вечером. Эти данные были получены как при дробном заборе крови (с различной ча­ стотой), так и при постоянном. Среднесуточная концентра­ ция тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. R. Rubin и соавт. (1975), анализируя временные взаимоотношения Л Г и те­ стостерона, обнаружили, что между пиками концентрации этих гормонов в течение ночи существует тесная связь: повышение концентрации тестостерона следует за подъе­ мом уровня ЛГ с временным интервалом ~ 60 мин. Ноч­ ное повышение концентрации тестостерона связывают с ак­ тивизацией гормональной функции семенников, которое, как полагают, является следствием увеличения чувстви­ тельности клеток Лейдига к ЛГ [Judd Н. et al., 1974].

Проведенное нами определение суточных ритмов ФСГ и ЛГ у двух групп здоровых мужчин — в условиях стацио-

Рис. 10. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мк/МЕ/мл)

(1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у здоровых мужчин в условиях стацио­ нара,

64

Рис. 11. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мкМЕ/мл)

(1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у студентов.

Рис. 12. Суточная динамика концентрации в крови ЛГ (в мкМЕ/мл)

у 15-летнего мальчика [Weitzman Е., Heilman L., 1983].

нара (рис. 10) и у студентов (рис. 11) — еще раз убедило нас, что клинические условия с четким режимом сна и бодрствования являются наиболее оптимальными для по­ лучения достоверной информации. У мужчин-добровольцев отмечен ночной подъем концентрации гонадотропинов, у студентов же содержание гормонов в крови остается ста­ бильным в течение суток. В ряде лабораторий были про­ ведены исследования циркадианного ритма ЛГ у лиц раз­ личных возрастных групп, в том числе у молодых здоровых мужчин, мальчиков и девочек пубертатного и препубертатного возраста, а также у здоровых молодых женщин в разные фазы менструального цикла. Аналогичные исследо-

ция ЛГ (в мкМЕ/мл) и тестостерона (в нг/мл) [Judd Н. et al., 1977].

вания были предприняты и нами. Однако и мы не обнару­ жили существенных колебаний ЛГ в течение 24 ч, хотя в фазу сна уровень ЛГ был всегда несколько выше. Между тем у юношей 15-летнего возраста, равно как и у девочек пубертатного возраста отмечен явный подъем ЛГ во время сна (рис. 12). Показательно, что у мальчиков в препубертатном возрасте (6—11 лет) не обнаружено увеличения

Рис. 14. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 13,7 лет. Показано за­ висимое от сна увеличение концентрации гормонов в течение обеих ночей [Judd Н. et al., 1977].

66

женщин в раннюю фолликулиновую фазу. Поскольку цир­ кадианные ритмы всех представленных гормонов тесно коррелируют, можно предположить, что в их реализации участвует какой-то общий механизм. Это особенно пока­ зательно для циркадианных ритмов андростендиона и кор­ тизола в течение фолликулиновой и лютеиновой фаз мен­ струального цикла (см. рис. 16, II).

Циклические изменения деятельности гипоталамо-гипо- физарно-половой системы сопряжены с суточной ритмикой концентраций других гормонов. Повышение концентрации эстрадиола в крови в середине цикла синхронизируется с повышением уровня соматотропного гормона (СТГ), пролактина, АКТГ, эстрогенчувствительного нейрофизина (рис. 17). Физиологическое значение этих изменений пока недостаточно ясно. Не исключено, что именно циклические изменения половых стероидов дают мощный толчок к ге­ нерализованной активации механизмов ЦНС, определяю­ щих не только циклический характер изменений в дея­ тельности других эндокринных желез, но и гомеостаза в целом.

Удобной моделью изучения гипоталамо-гипофизарно-по- ловой системы являются больные с дисгенезией гонад, по­ скольку развитие этой системы у них проходит независимо от половых стероидов. Примечательно, что у таких боль­ ных даже в ранние детские годы вырабатывается доста­ точно большое количество гонадотропинов и такой харак­

фазный характер изменений секреции ФСГ и ЛГ в зави­

за которым вновь следует подъем. Аналогичный характер секреции ФСГ наблюдали у здоровых девочек от раннего детского до подросткового возраста. Кроме того, показано, что реакция гонадотропинов на введение экзогенного ЛГ-РГ у больных дисгенезией гонад имеет динамику в течение первого десятилетия жизни, качественно сходную с изме­ нениями, наблюдаемыми у здоровых девочек пубертатного возраста. Об интактности гипоталамо-гипофизарной систе­ мы у больных дисгенезией гонад свидетельствует также существование как отрицательных, так и положительных обратных связей. Вероятно, что снижение концентрации ЛГ в крови, наблюдаемое в возрасте от 4 до 10 лет, явля­ ется следствием функционирования механизма отрицатель-

69

Рис. 16. Продолжение.

I — циркадианный ритм концентраций в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), кортизола (в нг/мл) (2), ДГЭА (в нг/мл) (3), андростендиона (в пг/мл) (4), тестостеро­ на (в пг/мл) (5), эстрона (в пг/мл) (6), эстрадиола (в пг/мл) (7).

II — циркадианные ритмы концентраций в крови прогестинов (а) и андроге­ нов (б) в сравнении с кортизолом. По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов.

1—кортизол; 2 — прегненолон; 3—17-ОН-прегненолон; 4—прогестерон; 5 — 17-ОН-прогестерон; б — ДГЭА; 7 — андростендиол; 8 — андростендион; 9 — те­

стостерон.

ной обратной связи стероидов надпочечникового происхож­ дения на гипоталамо-гипофизарном уровне. Уровень гонадо­ тропинов как у здоровых детей, так и больных дисгенезией гонад препубертатного возраста заметно снижается при введении небольших (5 мг) количеств эстрогенов. Следо­ вательно, развитие ЦНС является определяющим фак­ тором в инициации половой зрелости, связанной с ритми­ ческой секрецией ЛГ.

Несколько слов о возрастных изменениях. Большинство данных литературы свидетельствует о том", что с воз­ растом функция гонад прогрессивно снижается. При этом уменьшение скорости продукции тестостерона и эстрогенов

71

Рис. 17. Динамика концентраций в крови гормонов гипофиза в тече­ ние менструального цикла:

1—‘ЛГ (в мкМЕ/мл); 2 — ФСГ (в мкМЕ/мл); 3 — ПРЛ (в нг/мл): 4 — ТТГ (в mkiME/мл); 5 — СТГ (в нг/мл); 6 —АКТГ (в пг/мл); 7 — эстрогенчувствительный нейрофизин (в нг/мл). По оси абсцисс —дни от пика подъема уров­ ня ЛГ (0) [Rebar R., Yen S., 1979].

и снижение их концентрации в крови наиболее заметны у мужчин в возрасте 70 лет, а у женщин в постменопаузе

[Zumoff В. et al., 1982; Bremner W. et al., 1983; Vermeulen A., 1983],. К этому следует добавить зависимое от воз­ раста увеличение активности тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Возрастное сни­ жение функции гонад сопровождается увеличением сред-

72

Рис. 18. Суточный ритм концентрации тестостерона (в иг/мл) в сы­ воротке крови у здоровых молодых (1) и пожилых (2) мужчин

[Bremner W. et al., 1983].

несуточного уровня гонадотропинов в крови. Поскольку с возрастом чувствительность гонад к действию ХГ снижа­ ется [Nieschlag Е. et al., 1982], а реакция гонадотропинов на стимулирующее действие ЛГ-РГ существенно не меня­ ется, то можно предположить, что значительное увеличе­ ние концентрации ФСГ и ЛГ в крови пожилых людей явля- ется адекватной реакцией гипоталамо-гипофизарного комп- лекса половой системы на снижение уровня половых стероидов в крови.

У женщин в постменопаузе яичник продолжает сек­ рецию тестостерона со скоростью близкой к таковой у молодых женщин, за исключением андростендиона и дру­ гих андрогенов. Снижение секреции надпочечниковых анд­ рогенов, особенно ДГЭА и андростендиона, а также про­ гестерона у мужчин и женщин наблюдается после 40 лет

[Murano Е. et al., 1982].

Как мы отмечали, половая зрелость характеризуется установлением устойчивых циркадианных ритмов колеба­ ний уровней половых стероидов в крови. С возрастом сни­ жается не только среднесуточная концентрация таких гормонов, как тестостерон, эстрон, эстрадиол, ДГЭА, андростендион, прогестерон, но и уменьшается амплитуда суточных колебаний в крови вплоть до полного исчезнове­ ния [Bremner W., et al., 1983; Zumoff В. et al., 1982].

На рис. 18 изображена хронограмма концентрации тесто­ стерона в крови молодых и пожилых мужчин в течение суток. Очевидна утрата ритмичности секреции гормона у

73

пожилых людей. Циркадианные ритмы ЛГ и ФСГ в крови пожилых мужчин не определяются, тогда как у пожилых женщин эпизодичность секреции ЛГ в течение суток не только не изменена, но и увеличена амплитуда этих ко­ лебаний [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианной рит­ мичности концентрации тестостерона в крови может быть обусловлена возрастными изменениями секреции гонадо­ тропинов или снижением чувствительности семенников к действию гонадотропинов, что приводит к возрастному уменьшению функции семенников.

На примере тестостерона можно предложить несколько вариантов механизма исчезновения циркадианной ритмич­ ности колебаний уровней половых стероидов в крови. Из­ вестно, что эпифиз играет важную роль в нейроэндокрин­ ном контроле секреции гонадотропных гормонов гипофизом как у животных, так и у человека. Возможно, что угнете­ ние циркадианного ритма половых стероидов является ре­ зультатом редукции суточного ритма мелатонина [Iguchi Н. et al., 1982]. Однако данные о возрастных измене­ ниях циркадианного ритма мелатонина неоднозначны. Например, Y, Touitou и соавт. (1981) не обнаружили изме­ нений биоритма мелатонина у пожилых людей (акрофаза с 02.00 до 04.00), хотя среднесуточная концентрация мела­ тонина в плазме крови у них составляла около 50% от

ми содержания в крови мелатонина и ФСГ, а также мела­ тонина и пролактина, .то у пожилых людей такие корре­ ляции отсутствуют [Touitou Y. et al., 1982].. Следовательно, есть основания говорить о нарушении временной органи­ зации, регулирующей функционирование центрального ги- поталамо-гипофизарного комплекса половой системы. Ме­ ханизм утраты циркадианного ритма тестостерона может быть связан с возрастными изменениями синтеза и секре­ ции гипоталамических нейротрансмиттеров, в частности катехоламинов, которые могут изменить циркадианный ритм секреции гонадотропинов и тем самым нарушить био­

ма тестостерона у пожилых людей является возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропинам. Это является причиной существенного повышения концент­ рации в крови ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин. Семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уро­

74

вень гонадотропинов в крови, и секреция тестостерона при­ обретает тонический характер.

Пролактин в гипофизе впервые обнаруживается между 10-й и 14-й неделей внутриутробного развития. До середи­

ны беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации ПРЛ в крови плода начинается во II триместре беременности, достигает максимальных величин к концу беременности. В течение первой половины беременности клетки эмбрионального ги­ пофиза, продуцирующие ПРЛ, практически не чувствитель­ ны к действию экзогенного тиролиберина. И только во второй половине беременности (после 16 нед) экстракты гипоталамуса эмбриона оказывали выраженный ингиби­ рующий эффект на секрецию ПРЛ гомологичным’ гипофи­ зом in vitro [McNeilly A. et al., 1977].. M. Aubert и соавт. (1975) выявили, что у 5 анэнцефалов уровень ПРЛ в кро­ ви был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение тиролиберина. Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пролактинсекретирующая функция (ПРЛ-функция) ги­

что развитие реактивности ПРЛ-функции гипофиза на дей­ ствие тиролиберина во второй половине беременности про­ текает параллельно с .увеличением концентрации эстроге­ нов в крови эмбрионов. Поскольку ПРЛ через плаценту практически не проникает, то можно предположить, что активизация ПРЛ-функции гипофиза во второй половине беременности может быть инициирована повышением уров­ ня эстрогенов в крови.

Следовательно, есть все основания полагать, что этот период знаменует собой начало функционирования меха­ низма обратной связи (положительной) во взаимоотно­ шениях ПРЛ и эстрогенов.

Гипоталамический контроль (пролактинингибирующий фактор, дофамин) ПРЛ-функции гипофиза отсутствует вплоть до рождения, так как уровень ПРЛ в крови анэн­ цефалов аналогичен таковому у нормальных новорожден­ ных. Но возможен и другой вариант объяснения; высокие концентрации эстрогенов в течение беременности стимули­ руют секрецию ПРЛ эмбриональным гипофизом и вместе с тем делают его рефрактерным к действию пролактинингибирующих факторов гипоталамуса или действие пролактинингибирующих факторов может маскироваться стиму­ лирующим действием эстрогенов. И только после рожде-

75

имя, когда происходит резкое-снижение уровня эстрогенов в крови, наступает активация пролактинингибирующих ме­ ханизмов гипоталамуса. Это приводит к быстрому сниже­ нию уровня пролактина в крови. Данное предположение позволяет объяснить то обстоятельство, что вторая поло­ вина беременности характеризуется высокими концентра­ циями дофамина и пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе [McNeilly A. et al., 1977] и эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду дофамина и пролактинингибирующего фактора достоверным угнете­ нием секреции ПРЛ. Следовательно, пролактинингибирующие механизмы гипоталамуса уже существуют, однако уровень ПРЛ в крови в течение второй половины беремен­ ности неуклонно нарастает, и это есть несомненное сви­ детельство незрелости гипоталамического контроля ПРЛфункции гипофиза в этот период.

В течение первых 3 дней жизни концентрация ПРЛ в сыворотке крови детей составляет более 200—300 нг/мл. Затем она снижается до 100 нг/мл и на таком уровне под­

в крови незначительно отличается от таковой в крови взрослых людей (до 10—15 нг/мл). Затем в позднем пу­ бертате у девушек следует заметное повышение концент­ рации ПРЛ в крови, и этот период совпадает с увеличе­ нием продукции эстрогенов.

Динамика концентрации ПРЛ в крови мальчиков и девочек до начала полового созревания существенно не от­ личается. Во время пубертата уровень гормона в крови у девочек резко возрастает, тогда как у мальчиков не обнаружено выраженной динамики продукции ПРЛ в

С возрастом среднесуточная концентрация ПРЛ в крови у женщин снижается [Haus Е. et al., 1980], а у мужчин не изменяется.

Циркадианный ритм колебаний уровня ПРЛ в крови выявлен у детей препубергатного возраста с максималь­ ной концентрацией гормона во время сна. При пробужде­ нии уровень гормона в крови быстро снижается.

J. Sassin и соавт. (1972), исследуя в течение суток концентрацию ПРЛ в крови (интервалы забора крови со­ ставили 20 мин) у б здоровых молодых людей (3 женщи-

76

ны и 3 мужчины), обнаружили пик секреции гормона в ночное время (рис. 19). Надо заметить, что этот ночной пик ПРЛ ни по времени, ни по продолжительности не со­ ответствовал повышению концентрации СТГ. Между тем оставалось неясным, связан ли ночной пик ПРЛ со сном, подобно СТГ, или является свободнотекущим ритмом. В многочисленных последующих исследованиях эпизодиче­ ская природа секреции ПРЛ была подтверждена. Было установлено, что дневной сон также связан с отчетливым увеличением концентрации ПРЛ в крови. В условиях «пе­ ревернутых» соотношений сон — бодрствование (день —

днем. Таким образом, сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ и

77

крови в ночное время. При этом D. Parker н соавт. (1979) заметили, что низкий уровень ПРЛ в крови соответствовал фазе быстрого движения глаз, а конец этой фазы сопро­ вождался подъемом уровня ПРЛ в крови. Помимо сонзависимой секреции ПРЛ, в некоторых исследованиях было подчеркнуто постоянно встречающееся повышение уровня ПРЛ в крови сразу после приема пищи. У женщин кон­ центрация ПРЛ в крови не намного, но достоверно выше, чем у мужчин. Кроме того, имеет место более выраженная реакция ПРЛ на действие факторов, стимулирующих его секрецию [Diaz S. et al., 1989]. Однако ни возрастных, ни половых различий в циркадианном ритме ПРЛ не обна­ ружено.

Нами проведено определение концентраций ПРЛ и СТГ в течение суток в крови у 3 мужчин в возрасте 20— 23 лет с 8-часовым сном. Если содержание СТГ достигает максимума в первые часы сна, то уровень ПРЛ с незначи­ тельными колебаниями удерживается на максимальных ве­ личинах в течение всего периода сна. В первый час бодр­ ствования концентрация ПРЛ в крови быстро падает до базального уровня, который характерен для всего дневного периода. Сравнение динамики секреции СТГ и ПРЛ пока­ зывает, что акрофазы гормонов не совпадают; повышение концентрации ПРЛ начинается через ~40 мин после того, как содержание СТГ достигает пика (см. рис. 19).

С возрастом циркадианный ритм ПРЛ у мужчин ис­ чезает, а у женщин не изменяется [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианного ритма концентрации ПРЛ в крови выявлена также и у детей с гипопитуитаризмом [Saggese G. et al., 1980].. О тоническом характере секреции ПРЛ свидетельствует и тот факт, что у этих детей средние концентрации гормона в крови в течение дня и ночи не отличаются. Показано, что у взрослых мужчин, больных гипогонадотропным гипогонадизмом, отсутствует ночной пик секреции ПРЛ [Esposito V. et al., 1982],. Нивелирова­ ние циркадианного ритма у этих больных может быть следствием снижения уровня гонадотропинов и половых стероидов в крови. Авторы считают, что утрата суточной ритмичности секреции ПРЛ у больных гипогонадотропным гипогонадизмом может служить достоверным диагностиче­

(вероятно, не только дофаминергический), влияние эстро­ генов и прогестерона, опиатных пептидов и др. На цир­

78

наружная оболочка построена в основном из клеток фибробластического ряда, то во внутренней оболочке, осо­ бенно по ходу сосудов, имеет место пролиферация интер­ стициальных с жировыми включениями клеток, напоминаю­ щих клетки эпителия. С момента образования полости клетки фолликула начинают синтезировать половые гор­ моны, содержание которых достигает максимального уров­ ня на стадии граафова пузырька. Из фолликулярной жидкости выделены все три классических овариальных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол.

Период развития и созревания фолликула в женском организме знаменует собой эстрогеновую фазу, характе­ ризующуюся проявлением их специфического воздействия как на органы-мишени, так и на организм в целом. В се­ редине полового цикла под влиянием гонадотропных гор­ монов гипофиза, особенно ЛГ и других факторов, про­ исходит процесс овуляции — разрыв стенки граафова пу­ зырька и выход яйцеклетки в брюшную полость. Стенки лопнувшего фолликула спадаются и на его месте образу­ ется желтое тело, претерпевающее целый ряд последова­ тельных изменений, в результате чего оно приобретает способность секретировать прогестины (в частности, проге­ стерон) с принципиально отличным от эстрогенов биоло­ гическим действием на органы-мишени. Так, в яичниках формируется желтое тело и в организме женщины насту­ пает лютеиновая фаза полового цикла. Гормонопоэтиче­ ская функция желтого тела продолжается в течение 7—12 дней. Если наступает беременность, то желтое тело

(беременности) функционирует 4—5 мес и достигает мак­ симального развития — «расцвета». Если же яйцеклетка' погибает, желтое тело подвергается дегенерации и на его месте образуется рубцовое «белое тело», которое может сохраняться в течение ряда лет.

Яичники продуцируют все три группы половых гормо­ нов— эстрогены, гестагены и андрогены. Морфологическим

вые клетки желтого тела; 3) стромальная тека-ткань кор­ кового вещества яичников и ее производные (тека-лютеи- новые клетки, интерстициальные); 4) гилюсные клетки. При этом инкреторная функция различных категорий же­ лезистых клеток яичников взаимосвязана. Только при сохранении морфофункциональных связей друг с другом они способны секретировать гормоны. Каждая популяция клеток не может изолированно друг от друга осуществлять

80

полный синтез гормонов. Так, для образования эстрогенов необходима кооперация клеток внутренней оболочки интерстиция с гранулезными и лютеиновыми клетками. Био­ синтез прогестинов и андрогенов также осуществляется комплексом из нескольких типов клеток. Вероятно, одни из них выполняют преимущественно секреторную, гормоно­ поэтическую, функцию, а другие играют «сервисную» роль

сфункцией своеобразных сателлитов. Для завершения

ты, катализирующие превращение андрогенов в эстрогены. Первый этап синтеза эстрогенов (образование андрогенов) осуществляется тека-клетками, а финальная часть процес­ са— ароматизация андрогенов, образование эстрогенов — протекает в гранулезных клетках.

Нормально функционирующие яичники выбрасывают в кровь незначительные порции андрогенов — андростендиона и тестостерона. В табл. 3 и 4 показано содержание половых стероидов и их метаболитов в крови и моче жен­ щин различных возрастных групп (в скобках — средние арифметические величины).

Т а б л и ц а 3. Содержание половых гормонов в сыворотке периферической крови у женщин различных возрастных групп [Савченко О. Н., 19791

Та б л и ц а 4. Суточная концентрация половых гормонов

иих метаболитов (в микрограммах) в моче женщин различных возрастных групп [Савченко О. Н., 1979)

Специфическим стимулом для разрыва фолликула мо­ жет быть предшествующее разрыву повышение давления внутри фолликула. Истончение граафова пузырька и раз­ дражение нервных рецепторов индуцируют выброс из зад­ ней доли гипофиза окситоцина, который стимулирует со­ кращение стенок фолликула и облегчает его разрыв. Отме­ чено, что стенка граафова пузырька, выступающая над поверхностью яичника, перед овуляцией истончается под влиянием лизосомальных протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Одним из источников протеолитических факторов является матка.

Регуляция половых желез осуществляется совместным действием ФСГ и ЛГ с известным «разделением» функ­ ций. Если ФСГ подготавливает морфологические структуры фолликула к синтезу половых гормонов, то ЛГ стимулиру­ ет образование из холестерина прегненолона — основного предшественника всех половых гормонов. Следовательно,

В женском организме первая фаза менструального цикла, всецело связанная с развитием фолликула в яичниках, регулируется ФСГ. Он ответствен за формирование грану­ лезной оболочки фолликула, стимулирует гиперплазию

82

снижается до минимальных цифр за 1—2 дня до пика уровня ЛГ. Затем наступает резкий подъем, который или солроцождает пик ЛГ, или следует за ним. В среднем содержание ФСГ в люгеиновую фазу заметно меньше, чем в фолликулиновую. Если интервалы между взятием крови делать чаще, чем раз в день, то кривая концентрации ЛГ изменится и будет состоять из серии быстрых осцилляций.

вить 7—10 дней от начала менструации. Затем происхо­ дит резкий подъем концентрации эстрадиола в крови с максимумом до или в течение пика ЛГ, после чего про­ исходит его короткий и быстрый снад до разрыва фол­ ликула. Форма кривых динамики гормонов в крови за­ метно изменится, если уменьшать интервалы между взя­ тиями крови. На рис. 21 представлены хронограммы

ЛГ и ФСГ начинаются быстро и круто, и по времени они связаны со снижением уровня эстрадиола и увеличением концентрации прогестерона. Начало быстрого снижения уровня ЛГ сопровождается резким понижением содержа­ ния эстрадиола в крови и дальнейшим быстрым увеличе­ нием концентрации прогестерона. Следующий период в динамике секреции эстрогенов — это постепенное повыше­ ние уровня до достаточно высоких значений в течение 5—10 дней после овуляции. Следует заметить, что хотя кривые концентрации эстрогенов и прогестерона отлича­ ются друг от друга, но их динамика в лютеиновую фазу сходна, подъем и спад происходят приблизительно в одни и те же сроки (см. рис. 20). К началу менструации кон­ центрация эстрадиола возвращается к базальному уровню.

Характерной особенностью динамики прогестерона яв­ ляется его низкий уровень в течение 2 нед развития фол­ ликула с постепенным повышением и последующим сни­ жением, связанным с ростом желтого тела и его регресси­ ей (см. рис. 20, 21). При более частом взятии крови оказалось, что подъем уровня прогестерона происходит в течение первых 12 ч после начала пика ЛГ. Следователь­ но, увеличение концентрации прогестерона не может быть обусловлено повышением продукции ЛГ. Также очевидно, что прогестерон может секретироваться в течение несколь-

84

Рис. 22. Циркадианный ритм кон­ центраций в крови андрогенов в

ются циркадианные ритмы анд­ рогенов в крови у женщин в

сходен с таковым кортизола. Таким образом, в утренние ча­ сы около 80%. гормона проду­ цируется надпочечниками с су­ щественным понижением вече­ ром. У здоровых женщин око­ ло 25%, общего тестостерона образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, а остальные

приблиз. 50% образуются в результате метаболизма андростен­ диона в печени, жировой ткани, коже и возвращаются в кровь как тестостерон. Близкородственные отношения между андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения отражаются и в тесной корреляции их циркадианных ритмов (см. рис. 22). Из других надпо­ чечниковых стероидов следует обратить внимание на альдостерон, поскольку он совместно с эстрогенами и про­ гестероном интимно связан с водно-солевым обменом. На рис. 23 показана динамика уровня альдостерона и рениновой активности плазмы у женщин в течение мен­ струального цикла. Совершенно очевиден параллелизм

Н7

растает, а во 2-й следует угнетение их секреции и затем возврат к базальному уровню, характерному для начала менструации. К сожалению, мы не располагаем информа­ цией о динамике содержания в крови гипоталамических гонадолиберинов, непосредственно контролирующих гона­ дотропную функцию гипофиза, а также других факторов той или иной природы, участвующих в центральной эндо­ кринной регуляции менструального цикла (катехоламины, нейротрансмиттеры, мелатонин и др.). В последнее время внимание исследователей акцентируется на роли опиат­ ных пептидов мозга в регуляции половой системы. Напри­ мер, известно, что опиаты снижают секрецию Л Г за счет урежения частоты пульсаций гормона [Ferin М., Wiele R.,

1984], а активность (в частности, р-эндорфина) резко возрастает в лютеиновую фазу. Вполне вероятно, что опиа­ ты принимают участие в снижении уровня ЛГ в лютеино­ вую фазу наряду с другими факторами и их истинное место в системе эндокринных факторов, контролирующих

ной функциональной системы. В течение беременности прогрессивно нарастает концентрация половых стероидов, прогестерона, ПРЛ в крови; активизируется функция над­ почечников, в частности, значительно повышается уровень альдостерона, ДОКА, общего кортизола и его свободной фракции; заметно возрастает концентрация кортикостероидсвязывающего глобулина. Беременность у женщин со­ пряжена с многими ритмически протекающими процессами. Специфика уникальной функциональной системы мать — плод определяется сложным характером процессов взаим­ ной адаптации матери и плода, постоянно изменяющихся в течение беременности. Результаты исследования цирка­ дианных ритмов физиологических функций организма ма­ тери во время беременности позволяют судить не только о динамике беременности, но и понять процессы взаимной адаптации матери и плода; временной организации си­ стемы саморегуляции организма беременной, обеспечиваю­ щей оптимальные условия роста и развития плода. Устой­ чивость ритмической организации физиологических функций свидетельствует о состоянии адаптационных возможностей организма в целом. В первую очередь представляют инте­ рес данные о суточной динамике содержания гормонов в организме беременных. В табл. 5 суммированы резуль-

89

Т а б л и ц а 5 . Циркадианные ритмы концентраций некоторых гормонов в крови беременных женщин в III триместре

90

П р о д о л ж е н и е

таты некоторых исследований циркадианного ритма кон­ центраций половых стероидов, прогестерона, ПРЛ, корти­ зола, ДГЭА-сульфата в крови женщин в III триместре беременности.

Из представленных данных видно, что суточная рит­ мичность секреции половых стероидов при беременности сохраняется с одновременным значительным повышением среднесуточной концентрации этих гормонов в крови.

Известно, что повышение секреции ПРЛ у беремен­ ных женщин начинается вскоре после имплантации и оста­ ется на повышенном уровне в течение всей беременности, что, вероятно, обусловлено высоким уровнем циркулирую­ щих эстрогенов в крови. Для ранних сроков беременности характерна циркадианная ритмичность секреции ПРЛ. Но уже в III триместре статистически значимого суточно-

91

Рис. 24. Циркадианный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) в плазме крови беременных (1) (III триместр) и небеременных (2)

женщин [Nolten W. et al., 1980].

го ритма концентрации ПРЛ, а также прогестерона в кро­ ви не обнаружено. Таким образом, амплитуда концентра­ ции ПРЛ в крови в течение беременности прогрессивно снижается, несмотря на постепенное нарастание мезора. Мы считаем, что устойчивость и постоянство этого феноме­ на у беременных женщин могут послужить хорошим про­ гностическим признаком нормального течения беременно­ сти. Суточная ритмичность секреции кортизола, несмотря на значительное повышение его среднесуточной концент­ рации, сохраняется в течение всей беременности (рис. 24). На устойчивость циркадианного ритма кортизола указы­ вает и тот факт, что через 3 мес после родов, когда среднесуточная концентрация гормона нормализуется, кри­ вые суточной периодичности тесно коррелировали (рис. 25). Незначительные, но статистически значимые суточные из­ менения содержания общего эстрадиола и его фракций наблюдали у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом и поздними токсикозами [Katagiri Н. et al., 1976].

Значение циркадианных ритмов гормонов у беременных женщин позволяет судить не только о количественной и качественной сторонах деятельности эндокринной системы у них, но и о временных характеристиках обмена веществ, что, несомненно, важно для клинической, особенно акушер­ ской, практики, для успешного решения вопросов ранней

92