Технология препаратов на основе алкалоидов.

РАУНАТИН (Raunatinum)- препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противоточной мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания 24 ч. Из одной части сырья (после 4-го экстрактора) получают 7,6 части вытяжки, содержащей 0,5 - 0,8% алкалоидов. Вытяжка переводится в реактор для выделения алкалоидов - оснований 25% раствором аммиака (до рН 9,0). Затем следует жидкостная экстракция хлороформом при включенной мешалке в течение 30 минут. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлороформный слой в разделительную колонну. Далее еще 1 - 2 раза проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонне, содержит 0,6 - 0,7% алкалоидов и подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.

Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты (2-3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от кубового остатка (хлороформного) проводят в распределительной колонне.

Уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачивают 25% раствором аммиака и проводят количественную жидкостную экстракцию хлороформом в обычном порядке. Хлороформом отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при интенсивном перемешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч - фильтре и промывают петролейным эфиром. Сушат в кюветах вначале на воздухе, затем в вакуум - сушильном шкафу при температуре не выше 40⁰С в течение 4 часов. Применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г.

ЭРГОТАЛ (Ergotalum)- препарат, содержащий сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья, которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждому левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активный стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин - эрготаминин, эргостин - эргостинин, эрговин - эрговинин, эргокорнин - эргокорнинин, эргокристин - эргокритинин, эргокриптин - эргокриптинин - представляют собой группу водонерастворимых алкалоидов, а эргомитрин - эргомитринин - растворимые в воде алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходят из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовращающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида.

Технология эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ. Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10⁰С на 1-2 часа. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают в противоточной воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую суммарную поверхность.

Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты хлористоводородной, имеющей значение рН 1,7, в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих условиях в раствор переходят главным образом красящие и другие сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют водным раствором кислоты хлористоводородной (значение рН 1,9 - 2,1) при температуре не выше 10⁰С.

Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, а также сопутствующие вещества (аминокислоты, амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве 25% от объема раствора. "Высол" - хлопьевидный коллоидный осадок, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, белки, слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превращения солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида. Для связывания воды пастообразный осадок пастообразный осадок смешивают с гипсом. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы помещают в закрытый шкаф и оставляют на 1 час при комнатной температуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания.

Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды экстрагируют метиленом хлористым. Полученное извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным натрия сульфатом - для обезвоживания. Экстракция гранул и последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть растворителя при температуре не выше 40⁰С и разрежении 86659,3 - 93325 Н/м². Кубовый остаток, представляющий собой концентрированный раствор алкалоидов в метилене хлористом, выливают тонкой струей при непрерывном перемешивании в 7-кратный объем бензина. При этом алкалоиды, нерастворимые в бензине, выделяются в виде белого или светло - серого осадка. Осадок отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для окончательного удаления растворителя помещают в вакуум - эксикатор. Сухой остаток содержит около 95% алкалоидов. Общий выход по алкалоидам относительно спорыньи составляет около 60%.

Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне, насыщенном углерода диоксидом, раствор фильтруют и при температуре 10⁰С смешивают с раствором кислоты фосфорной в абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок выделяется сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи, нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника, промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида в защищенном от света месте.

Эрготал - порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта - хлорбутанолгидрата 0,05% и стабилизаторов - натрия метабисульфита, кислоты винной. Применяются в основном в гинекологической практике.

Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5⁰С), защищенном от света месте. Список Б.