Наночастицы на основе хитозана Полимерные мицеллы Дендримеры Циклодекстрины Гидрогели

4. Неорганические наночастицы

Наночастицы на основе золота (AuNPs) Наночастицы на основе серебра (AgNPs) Наночастицы на основе кремния диоксида (MSNs)

Рисунок 3. Схематическое представление о наноразмерных системах доставки препаратов: (А) - липосома; (Б) – полимерная мицелла; (В) – наносфера (NLC); (Г) – нанокапсула (NLC); (Д) – твердая липидная наночастица (SLN). (по Z.Sezgin–Bayindir et al., 2021).

Рассмотрим перечисленные наноносители применительно к адресной доставке флавоноидов и приведем схематическое изображенеие основных наноносителей.

1. Фитосомы

Фитосома представляет собой комплекс, состоящий из растительного экстракта, связанного с помощью электростатического взаимодействия как минимум с одной молекулой

19

фосфолипида. В качестве фосфолипидиа обычно используется фосфатидилхолин [6]. Ему присущи амфифильные свойства, обеспечивающие растворимость как в воде, так и в липидной среде. К тому же фосфатидилхолин является важным компонентом клеточных мембран, что обусловливает комплексу более высокие, чем у экстракта того же растения биосовместимость и биодоступность, а также более низкую токсичность. В ряде случаев для образования подобного комплекса применяется лецитин, основой которого являются фосфолипиды [6-8].

Еще в клинических экспериментах N.Barzaghi и соавт. было показано, что прием комплекса силибина (основной компонент флавонолигнана силимарина) и фосфатидилхолина, обеспечил значительно более высокую биодоступность флавоноида с большей концентрацией силибина в плазме крови в сравнении с тем же флавоноидом в свободном состоянии [9]. При применении другого комплексного препарата Реалсила®, содержавшего кроме 47 мг силибина и фосфатидилхолина витамин Е, оказалось, что в плазме крови 12 здоровых добровольцев концентрация флавоноида после употребления фитосом в виде гранул и капсул составила 213 нг/мл и 117 нг/мл соответственно. В то же время этот показатель после приема гранул, содержавших 58 мг и 80 мг одного силибина, составил лишь 18 нг/мл и 5 нг/мл соответственно [10,11]. Другие клинические испытания 3б14силибина в составе фитосом подтвердили его более высокую биодоступность в сравнении с тем же флавоноидом, использованным вне фосфолипидного комплекса. Что касается исследования биологической активности фитосом с силибином, было показано, что их гепатопротективный эффект превосходит действие одного флавоноида [6,12]. Подобное действие силибин-фосфолипидного комплекса было подтверждено и в экспериментах на животных [13,14].

Опыт создания фито-фосфолипидных комплексов в форме фитосом как в эксперименте, так и в клинике, был распространен и на другие флавоноиды. Так, благоприятное влияние комплекса флавонола кверцетина с фосфолипидом у овариэктомированных крыс проявилось в виде положительного метаболического эффекта, более мощного чем у свободного кверцетина

[15].Фитосомы, включавшие фосфолипидный комплекс экстракта Гинкго билоба, в состав которого входили флавоноиды кверцетин, кемпферол и изорамнетин, у крыс проявили значительно более высокую биодоступность по сравнению с чистым экстрактом этого растения

[16].А фитосома комплекса кверцетин-лецитин у волонтеров обеспечила максимальную концентрацию флавоноида в плазме крови, во много раз превышающую эффект от эквивалентной дозы одного кверцетина, без каких-либо побочных эффектов [17]. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании фитосомы, включавшие кверцетин, были изучены у 152 амбулаторных пациентов с начальными признаками подтвержденного с помощью ПЦР COVID-19. Применение флавоноида в дозе 1000 мг в сутки дополнительно к стандартной терапии значительно снизило частоту и продолжительность

20

последующей госпитализации у половины больных, существенно уменьшило число лиц, нуждающихся в неинвазивной кислородотерапии, и минимизировало количество тяжелых исходов заболевания [18]. В экспериментах на крысах подобный кверцетин-фосфолипидный комплекс, повышая биодоступность флавоноида, проявлял гепатопротективное действие в условиях токсического повреждения печени [19]. Сходный гепатопротективный эффект у крыс был зафиксирован и у фитосом, содержавших фосфолипидный комплекс с флавоном лютеолином [20]. Опыты с внутривенным введением крысам фосфолипидного комплекса с изофлавоном пуэрарином показали его более высокую биодоступность, чем у эквивалентной дозы того же пуэрарина в свободном состоянии, как и его преимущественное накопление в сердце, легких и головном мозге [21]. В другом исследовании фитосомы с флавоном нарингенином проявили высокую эффективность на крысиной модели острого повреждения легких в условиях ингаляционного применения [22]. А нанофитосомы, загруженные экстрактом зеленого чая, в котором до 75% приходится на долю эпигаллокатехина-3-галлата (EGCG), индуцировали у крыс выраженное противовоспалительное действие, значительно превосходившее эффект свободного EGCG [23].

Без сомнения, важная роль будет принадлежать фитосомам, содержащим флавоноиды, в лечении опухолевых заболеваний. Такая форма доставки лекарственного средства, как и большинство других наноносителей, обеспечивает пролонгированное таргетное воздействие на опухоль без токсического влияния на окружающие здоровые клетки и ткани. При воздействии на клетки рака молочной железы SKBR3 силибинин-фосфолипидный комплекс ингибировал развитие этих клеток, в 2-2,5 раза превосходящее эффект свободного силибинина [24]. На модели рака легких фитосомы, состоящие из смеси проантоцианидов виноградных косточек и соевого фосфолипида, в значительной степени угнетали рост злокачественной опухоли [25]. А в клинике применение фитосом, содержащих катехиновый экстракт зеленого чая с лецитином у 12 пациенток с ранней стадией рака молочной железы на протяжении 4 недель до операции, снижало пролиферацию раковых клеток на фоне высокой биодоступности препарата [26].

Описан также опыт наружного применения фитосом, загруженных флавоноидами. Оказалось, что фито-фосфолипидные комплексы способны легко проходить из гидрофильной в липофильную окружающую среду клеточной мембраны с последующим проникновением в клетку. Поэтому чрескожный транзит фитосоединений при их применении в форме фитосом улучшается. Это позволило разработать кремы на основе фитосом, содержащие комплекс фосфолипида с кверцетином, для использования при кожных заболеваниях и предотвращающих старение кожи [7,27,28]. У крыс разработанный матричный пластырь на основе рутин-фосфолипидного комплекса (рутин – гликозид флавонола кверцетина) проявил

21

противовоспалительный эффект на модели отека лапы крысы, сопоставимый с диклофенаком

[29].

2. Наночастицы на основе липидов Липосомы начали применяться с середины 70-х годов ХХ века [30]. Они представляют

собой искусственно полученные самопроивольно формирующиеся амфифильные сферические везикулы диаметром от 20 нм до 50 мкм, образованные одним или несколькими бислоями липидов, внутри которых заключено пространство, обычно заполненное водой с растворенными в ней веществами [1]. Преимуществом липосом является их амфифильность, что позволяет инкапсулировать с последующим высвобождением водорастворимые, жирорастворимые и амфифильные соединения. Важным их достоинством является таргетное взаимодействием с мембраной клетки. При этом мембраны липосом, адсорбируясь на мембранах клеток, сливаются с ними и поглощаются клетками путем эндоцитоза с последующим “откупориванием” липосом и высвобождением заключенных в них препаратов [1,2,8,31-33]. К недостаткам липосом следует отнести высокую стоимость производства и нестойкость из-за деградации в кровеносном русле путем лизиса клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Для увеличения стойкости и длительности циркулирования липосомных частиц используют метод их стабилизации путем покрытия полиэтиленгликолем (ПЭГ) и/или другими полимерами. Покрытие ПЭГ делает липосомы более защищенными от РЭС за счет снижения узнаваемости макрофагами, а также значительно пролонгирует их сосудистую циркуляцию. Установлено, например, что период полураспада ПЭГилированных липосом, загруженных кверцетином, у мышей возрастает с менее чем 30 мин до 5 часов. Кроме того, ПЭГилированные липосомы биосовместимы с клетками крови, оставаясь во взвешенном состоянии, не прилипая к эритроцитам и лейкоцитам, не фиксируя на своей поверхности опсонины, не активируя комплемент и не вызывая гемолиз. К тому же ПЭГ повышает осмотическое давление вокруг липосом, что препятствует контакту с макрофагами. В результате, ПЭГилированные липосомы, дольше циркулируя в крови, накапливаются в таргетных тканях в бОльших количествах, чем обычные липосомы [5,8,31,32,34]. Кроме того, для повышения биодоступности и эффективности липосом в их состав зачастую вводят хитозан или его соли. Будучи инкапсулированным в липосомы, хитозан за счет адгезии к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обеспечивает более длительное высвобождение препарата и позволяет регулировать его поступление в кровоток [5,34-37].

Особенно перспективным выглядит применение липосом при воздействии на опухолевые клетки. Липосомы, загруженные флавоном лютеолином и покрытые токоферилполиэтиленгликоля сукцинатом (TPGS), продемонстрировали повышенную

22

цитотоксичность и накопление в клетках легочной карциномы человека А549. Полученные результаты подтвердились в экспериментах на мышах. Усиление эффекта было обусловлено избирательным воздействием лютеолина на опухолевые клетки и пролонгированным влиянием флавоноида [38]. В других опытах липосомы с лютеолином на основе лецитина более эффективно по сравнению с тем же свободным флавоноидом ингибировали на мышиной модели рост клеток колоректальной карциномы CT26 [39]. Подобная активность была выявлена и у катехинов. Эти флавоноиды, инкапсулированные в липосомы, приготовленные с применением хитозана, показали повышенную биодоступность при пероральном введении за счет увеличенного проникновения в эпителий кишечника [40]. А липосомы с хитозановым покрытием, загруженные EGCG, увеличивали внутриклеточное содержание этого катехина и продемонстрировали антипролиферативный эффект, индуцируя апоптоз клеток MCF-7 рака молочной железы, в большей степени, чем свободный EGCG и пустые липосомы [41]. Изофлавон пуэрарин в липосомах с покрытием ПЭГ в опытах in vitro и in vivo таргетировал клетки печени линии HpeG2 и накапливался в печени и селезенке мышей за счет пролонгирования эффекта в организме и уменьшения элиминации. Это позволило авторам рекомендовать пуэрарин на основе данной платформы для терапии алкогольных заболеваний печени [42].

Большой интерес вызывает применение липосом, загруженных флавонолом кверцетином. Показано, что кверцетин в составе липосомного препарата Липофлафона обладает выраженным кардиопротективным, антиоксидантным, ангиопротективным и противовоспалительным эффектами [32]. Выраженное антиоксидантное действие кверцетина зафиксировано и у липосомного препарата на основе полимерного состава Эудрагита [43]. Данное покрытие липосом обеспечивало стабильность кверцетина в жидкостях, имитирующих желудочнокишечную среду, и оптимальную защиту от окислительного стресса (ОС) клеток кишечника человека за счет снижения продукции активных форм кислорода (АФК). Появился целый ряд публикаций относительно противоопухолевой активности липосом, загруженных кверцетином или его комбинациями. В составе нанолипосом он проявил in vitro сильный противоопухолевый эффект в отношении клеток Hela рака шейки матки. Эти же липосомы у мышей Balb/c продемонстрировали более высокий ингибирующий эффект в отношении опухоли U14 шейки матки по сравнению со свободным кверцетином [44]. ПЭГилированные липосомы с кверцетином ингибировали in vitro клеточную пролиферацию, индуцировали апоптоз и остановку клеточного цикла, а также снижали плотность микрососудов в клетках A2780s и A2780cp. А in vivo эти же липосомы подавляли рост опухоли как на цисплатин-чувствительной, так и на цисплатин-резистентной моделях рака яичника у мышей. Причем эффективность липосом с флавоноидом была значительно выше по сравнению со свободным кверцетином и

23

незагруженными липосомами [45]. Сходное действие ПЭГилированных нанолипосом с кверцетином было зафиксировано и в отношении раковых клеток глиомы in vitro и in vivo [46]. Совместная загрузка липосом кверцетином и природным фитоалексином ресвератролом привела к развитию выраженного антиоксидантного действия за счет скавенирования АФК в фибробластах. А на модели кожного повреждения местное применение этих липосом обусловило значительное уменьшение отека и лейкоцитарной инфильтрации. Полученные данные позволили испанским исследователям предложить использование таких липосом для лечения воспаления и ОС, связанных с предраковыми и раковыми повреждениями кожи [47]. Наконец, загрузка кверцетином совместно с противоопухолевым препаратом темозоламидом полимерных липосом DSPE-PEG2000, предназначенных для проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), обеспечила эффективное их поглощение клетками глиомы U87. В то же время, поглощение этими клетками обоих препаратов по отдельности было минимальным. Помимо высокой концентрации в плазме крови, in vivo было выявлено значительное накопление липосом в мозговой ткани, что дало основание авторам считать данные полимерные липосомы эффективным наноносителем, обеспечивающим повышенную доставку препаратов к опухолям головного мозга [34].

Твердые липидные наночастицы (SLNs). В 1991 году под руководством R.H.Müller был разработан революционный способ преодоления недостатков эмульсий, липосом и полимерных микро- и наночастиц созданием твердых липидных наночастиц, свободных от органических растворителей. Такая система доставки лекарственных веществ производится путем включения препарата в липидное ядро, образуемое природными или синтетическими липидами [48].

Основными типами подобных систем доставки являются твердые липидные наночастицы (SLNs) и наноструктурированные липидные носители (NLCs). SLNs представляют собой наночастицы сферической формы размером от 40 до 1000 нм, которые производят диспергированием расплавленного твердого липида в воде в присутствии эмульгатора, поверхностно-активного вещества (ПАВ), играющего роль стабилизатора. При введении в

композицию лекарственного препарата образуется высоко липофильный матрикс, в котором растворено или диспергировано лекарство [1]. Дисперсная фаза SLNs представляет собой липидную матрицу, сохраняющуюся в твердом состоянии при температуре тела и окружающей среды. В качестве липидных компонентов используются высокоочищенные моно-, ди- и триглицериды, сложные глицеридные смеси, жирные кислоты, жирные спирты, стерины и воски. Обеспечивающие стабильность ПАВ составляют от 0,5% до 5%. SLNs обладают рядом серьезных преимуществ, поскольку обеспечивают возможность контролируемого высвобождения и адресной доставки препарата. Кроме того, они устойчивы при стерилизации, биоразлагаемы, защищают лабильные соединения от химической деградации, имеют высокий

24

профиль безопасности. Разработанные таким образом наноносители проявляют терапевтическую эффективность при различных путях введения [49].

Наряду с перечисленными преимуществами, SLNs имеют ряд недостатков. Среди них: ограниченные возможности по загрузке лекарственного препарата из-за высокой плотности твердого липидного ядра, проблемы при хранении в связи с возможным гелеобразованием дисперсной фазы, высокое содержание воды (70-90%), что может обусловить недостаток стабильности [49,50]. Тем не менее, преимущества явно преобладают над недостатками, что позволяет ряду исследователей высказать мнение о том, что SLNs являются идеальными носителями лекарств по сравнению с другими системами доставки [51].

Наибольшее количество исследований с применением флавоноидов, инкапсулируемых в SLNs, связано с кверцетином. В 2008 году было проведено одно из первых исследований, в котором нагруженные кверцетином SLNs при пероральном введении крысам продемонстрировали значительно большую биодоступность по сравнению с суспензией этого же флавонола [52]. В экспериментах in vitro с использованием искусственной кишечной жидкости биодоступность SLNs с кверцетином составила 35% в сравнении с 7% у р аствора свободного флавонола [53]. Выяснилось, что SLNs, загруженные кверцетином, подходят не только для энтерального приема. Так, кверцетин, инкапсулированный в SLNs, предназначенные для ингаляционного введения, продемонстрировал преимущественное распределение в трахеобронхиальном и легочном регионах с более глубоким проникновениеми в ткань легких [54,55]. А недавно выяснилось, что загруженные кверцетином SLNs преодолевают ГЭБ и легко проникают в головной мозг. Такие SLNs на in vitro модели в 1,5 раза лучше, чем наночастицы без липидных носителей проникали через ГЭБ после 4 часов инкубации без цитотоксического воздействия на клетки линии hCMEC/D3 [56]. Учитывая многогранную фармакологическую активность кверцетина и главным образом его антиоксидантное действие, цитируемые авторы указывают на потенциальную терапевтическую эффективность этого флавоноида в составе SLNs при нейродегенеративных заболеваниях, в том числе – при болезни Альцгеймера. С этим предположением согласуются данные, полученные в экспериментах с гликозидом кверцетина рутином. Он, будучи in vitro загруженным в SLNs, проявил выраженную антиоксидантную активность в отношении клеточной культуры U373 гемобластомы человека, превосходящую действие свободного рутина. Приведенные результаты позволили недавно высказать мысль о целесообразности интраназального введения рутина, инкапсулированного в такие системы доставки, при нейродегенеративных заболеваниях, индуцируемых окислительным стрессом [57]. Антиоксидантная активность SLNs, нагруженных кверцетином, подтверждена и другими исследователями [58]. Отметим также не так давно появившиеся сведения о противоопухолевом эффекте кверцетина, инкапсулированного в SLNs. Обработанные таким

25

наноносителем клетки линии MCF-7 рака молочной железы человека позволили обнаружить существенную цитотоксичность, выразившуюся в снижении пролиферации и жизнеспособности этих клеток, значительно превосходившую таковую у свободного кверцетина. Интересно, что в отношении не туморогенной клеточной линии MCF-10A подобный эффект отсутствовал. При этом флавоноид проявил устойчивое пролонгированное высвобождение из изученного комплекса, сохранявшееся на протяжении 48 часов. Авторы связывают обнаруженную цитотоксичность со значительным повышением образования АФК в опухолевых клетках под влиянием кверцетина, а также снижением в них активности антиоксидантных ферментов, что обусловило усиление апоптоза раковых клеток [59]. Кроме того, предринимаются попытки использовать эти носители в комплексе с кверцетином для наружного применения. Было зафиксировано улучшение местной доставки этого флавоноида с более длительным удерживанием во всех слоях кожи человека, чем при использовании контрольного препарата с аналогичным размером частиц [60,61].

Следует отметить, что инкапсулирование в SLNs повышает биодоступность и других флавоноидов. Перспективными представляются подобные композиции для EGCG. Этот катехин очень нестабилен, подвергаясь деградации в водных растворах, особенно при изменениях pH, что приводит к потере его фармакологической активности. Введение EGCG в матрицу SLNs обусловило ограничение высвобождения катехина в искусственно воспроизведенных желудочной и кишечной жидкостях, а также обеспечило стабильность композиции при длительном хранении [62]. Низкая токсичность и повышенная биодоступность EGCG, загруженного в SLNs, по сравнению со свободным катехином подтвердились in vivo у крыс [63]. Инкапсуляция EGCG в SLNs в опытах с использованием роговицы и склеры кролика обусловила пролонгированное высвобождение флавоноида с его проникновением как в передние, так и в задние сегменты глаза при отсутствии раздражающего эффекта. Эти результаты позволили признать такую композицию перспективной для лечения глазных заболеваний, связанных с ОС и воспалением [64]. Противоопухолевая активность EGCG предопределила ее изучение при инкапсуляции в матрицу SLNs. В экспериментах in vitro 24часовая экспозиция SLNs с EGCG позволила обнаружить антипролиферативные свойства в отношении пяти клеточных линий, наиболее выраженные при воздействии на клетки MCF-7 рака молочной железы человека [65]. В другом исследовании было показано, что цитотоксичность EGCG/SLN оказалась в 8,1 раза выше по отношению к клеткам MDA-MB-231 рака молочной железы и в 3,8 раза – к клеткам DU-145 рака предстательной железы человека, чем у свободного EGCG [66].

Многообещающие результаты получены при инкапсудяции флавона нарингенина в SLNs. Фармакокинетическое исследование на крысах показало, что комплекс с SLNs при

26

интратрахеальной инстилляции в 2,53 раза повышал биодоступность по сравнению с введением в легкие суспензии того же препарата [67,68]. Выяснилось также, что скорость биодеградации флавонола мирицетина при его инкапсуляции в SLNs снизилась в 300 раз, а время его полураспада увеличилось в 4500 раз по сравнению со свободным мирицетином в физиологическом буфере [69]. Энтеральное введение SLNs с пуэрарином повысило пероральную биодоступность этого изофлавона с возросшим его накоплением в сердце и головном мозге [70,71]. А применение ПЭГилированных SLNs, нагруженных пуэрарином, пролонгировало высвобождение этого изофлавона по сравнению с другими препаратами, содержащими пуэрарин, способствовало его более высокой концентрации в сердце и плазме крови и уменьшало размеры инфаркта миокарда у крыс [72].

Наноструктурированные липидные носители (NLCs). NLCs были разработаны, как следующее поколение липидных носителей, чтобы избежать ряда недостатков, присущих SLNs. Основное отличие заключается в структуре образующейся матрицы, которая состоит не только из твердых, но из смеси твердых и жидких липидов (масел). Преимущество NLCs заключается в том, что наличие жидких липидов обусловливает незавершенность кристаллической структуры липидной матрицы. Это сщздает больше пространства для размещения молекул переносимого препарата и за счет этого существенно увеличивает лекарственную загрузку наночастицы [49]. Кроме того, такая структура липидного матрикса предотвращает потерю препарата во время длительного хранения и снижает при этом склонность к гелеобразованию [49,50,56,73-75].

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что NLCs, нагруженные кверцетином, проявляют устойчивое высвобождение флавоноида, накапливаясь в легких, печени и почках, что важно, учитывая его противоопухолевые свойства [58,76,77]. А высвобождение кверцетина из NLCs при наружном применении превосходило таковое из SLNs [60]. Наружное использование кверцетина, инкапсулированного в NLCs, способствовало проникновению флавоноида в слои кожи, увеличивая его задержку в эпидермисе и дерме и проявляя здесь антиоксидантное и противовоспалительное действие [78].

Инстилляция в NLCs флавонов нарингенина, байкалеина, флавонолигнана силимарина, катехина EGCG, изофлавона генистеина продемонстрировала in vitro и in vivo высокую биодоступность отмеченных флавоноидов. Так, уровень байкалеина в плазме крови был намного выше, чем при применении его водного раствора, а накопление в коре и стволе мозга превосходила в 7,5 и 4,7 раза, что позволяет считать данную адресную систему доставки препарата многообещающей при нарушениях центральной нервной системы [79]. А пероральная абсорбция и биодоступность силимарина в NLCs у собак превосходила гранулы силимарина более чем в 3 раза [ 80]. Внедрение EGCG в NLCs продемонстрировало ограниченное высвобождение катехина в условиях искусственных желудочной и кишечной

27

жидкостей и высокую стабильность при длительном хранении [81]. Загрузка же генистеина в NLCs, модифицированные гидрохлоридом хитозана, улучшало поглощение изофлавона эпителиальными клетками хрусталика человека и обусловило выраженное антипролиферативное действие за счет стимулирования апоптоза [82]. И наконец, совместная инкапсуляция нарингенина и противоопухолевого средства оксалиплатина в NLCs значительно усиливала апоптоз клеток HT-29 рака толстой кишки человека по сравнению с эффектом одного антибластомного препарата. При этом было зафиксировано существенное уменьшение активности антиапоптозных факторов и увеличение экспрессии мРНК проапоптозного фактора

Bid [83].

Нано- и микроэмульсии. Эмульсии представляют собой коллоидные системы, состоящие из двух несмешивающихся жидкостей, одна из которых диспергирована в другую в виде мелких капель, при участии ПАВ, адсорбированных на поверхности образующихся капель и стабилизирующих систему. При этом наноэмульсия является термодинамически нестабильной системой с диаметром капель до 100 нм. Микроэмульсия - термодинамически стабильная система с диаметром капель менее 200 нм. Обычно нано- и микроэмульсии классифицируются на прямые и обратные. В прямых наиболее полярная жидкость (чаще вода) является дисперсионной средой, в обратных – дисперсной фазой. Соответственно, прямые нано- и микроэмульсии часто называют эмульсиями “масло-в-воде” (o/w), обратные – “вода-в-масле” (w/o). Органическая фаза обычно формируется из растительных масел (оливковое, соевое, кукурузное и др.) и/или рыбьего жира. В качестве стабилизаторов (ПАВ) используют длинноцепочечные триглицериды и фосфолипиды (соевый лецитин), белки (казеинат) или твины (Твин 60, Твин 80). Химические характеристики делают систему адресной доставки идеальной для переноса лекарственных препаратов с разной растворимостью. Гидрофильные соединения загружаются в водную, а гидрофобные – в масляную фазу системы [8].

Такие системы являются весьма удобными для таргетной доставки флавоноидов. При внесении наноэмульсии, содержавшей кверцетин, в искусственную желудочную среду оказалось, что биодоступность этого нанносителя была максимальной, составив примерно 60%, значительно превосходя флавоноид, инкарпсулированный в SLNs (35%) как и раствор свободного кверцетина [53]. Пероральное введение того же кверцетина мышам в составе наноэмульсии выявило значительно большую, чем у свободного кверцетина цитотоксичность, ослабляя рост подкожной меланомы линии B16-F10, [84]. Наноэмульсия на основе соевого белка с инкапсулированными катехинами зеленого чая существенно улучшала стабильность, биодоступность и кишечную проницаемость для EGCG. При этом биодоступность катехина в 2,78 раза превышала таковую у свободного EGCG [85]. Интраназальное введение мышам мукоадгезивной хитозановой наноэмульсии, нагруженной кемпферолом, существенно

28