Глава 5 ФЛАВОНОИДЫ И ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

Однми из наиболее важных следует признать рекомендацию использовать флавоноиды в качестве средств предупреждения и уменьшения риска развития различных сердечнососудистых заболеваний, а также перспективу создания на их основе новых высокоэффективных лекарственных препаратов [1-6]. Это представляет огромный практический интерес, учитывая, что в 2012 году количество смертей от заболеваний сердечнососудистой системы составило в мире 17,5 миллионов, а к 2030 году по прогнозу Всемирной организации здравоохранения этот показатель вырастет до 30 миллионов [7]. При этом существенную роль в патогенезе тромбоза, атеросклероза, заболеваний периферических артерий, инфаркта миокарда, ишемического инсульта играет повышенная активность тромбоцитов. Этот же фактор часто сопутствует сахарному диабету, ожирению, гиперхолестеринемии, стрессу, курению [8].

Эпидемиологические исследования

Существует множество клинических наблюдений, указывающих на прямую или косвенную связь между потреблением различных флавоноидов или пищевых продуктов их содержащих и риском возникновения и течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что можно объяснить предполагаемым воздействием на функциональную активность тромбоцитов. Так, по имеющимся данным, регулярное потребление так называемой средиземноморской диеты, включающей значительное количество флавоноидов, уменьшает число факторов риска ССЗ. А высокое потребление овощей и фруктов снижает риск развития этих заболеваний как у мужчин, так и у женщин [6,8-11]. Причем такой эффект натуральных продуктов, как полагают некоторые авторы, обусловлен их антитромбоцитарными свойствами [12]. Уже одно из первых крупных исследований, предусматривавшее 5-летнее наблюдение за 805 мужчинами 65-84 лет, показало наличие обратной связи между потреблением флавоноидов (25 мг/день) и смертностью от коронарной болезни [13]. В другой статье, опубликованной этим же коллективом авторов, была проиллюстрирована аналогичная зависимость возникновения инсульта в когорте из 552 мужчин 50-69 лет от пищевого потребления флавоноидов [14]. Многие последующие исследования, включавшие в общей сложности около 90 000 участников, с периодом наблюдения, превышавшим 10 лет, подтвердили факт снижения риска смерти от ССЗ при регулярном потреблении флавоноидов [5,15-19]. Сегодня можно считать установленным, что потребление большого количества флавоноидов приводит к снижению числа случаев (вплоть до 20%) ишемического инсульта, коронарной болезни и развития

73

Сходные результаты были получены и другими авторами [6,34], а некоторые зарегистрировали достоверный, но весьма скромной благоприятный эффект [41].

Существует достаточное количество сведений относительно благоприятного влияния богатого флавоноидами красного вина на течение сердечно-сосудистой патологии. Согласно клиническим наблюдениям потребление этого напитка снижало частоту внезапной сердечной смерти, что могло быть связано с уменьшением риска возникновения инсульта, коронарной болезни и атеросклероза и, вероятно, было обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов [38]. Аналогичным эффектом обладал и деалкоголизированный арманьяк, потребление которого в дозе 30 мл/день в течение 2 недель ингибировало индуцированную АДФ АТ на 30,8% [42]. Примерно такое же действие в отношении АТ у здоровых людей оказывало 2-4- недельное потребление 300-375 мл/день красного вина [34,43]. В то же время, не всеми авторами были зафиксированы подобные результаты. Не удалось, например, выявить влияния 2-недельного потребления красного вина по 400 мл/день на процесс АТ у здоровых добровольцев, как и деалкоголизированного вина у постменопаузных женщин [44,45]. А в другом исследовании вино и какао даже усиливали АТ [46].

Полезное воздействие на течение ССЗ обнаружено у винограда (в основном пурпурного) и виноградного сока, содержащих весьма значительное количество полифенольных соединений,

втом числе — флавоноидов [47]. У пред- и постменопаузных женщин полифенольные соединения винограда оказывали кардиопротективный эффект, уменьшая содержание липидов

вплазме крови и ослабляя выраженность окислительного стресса [48]. Аналогичным образом экстракт винограда (700 мг/день) положительно воздействовал на липидный профиль и маркеры окислительного стресса (ОС) у здоровых волонтеров [49]. А потребление виноградного сока в течение 1-2 дней в дозах 7 мл/кг/день или 450±120 мл/день здоровыми людьми значительно (на 33-77%) угнетало агрегацию тромбоцитов параллельно с увеличением высвобождения NO [50,51]. С другой стороны, не было выявлено влияния длительного потребления виноградного сока и экстракта семян винограда на функцию тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью и у мужчин-курильщиков [35,52].

Выраженным влиянием на организм человека, в том числе и на сердечно-сосудистое здоровье, обладают соя и соевые пищевые продукты. Они являются богатыми источниками изофлавонов. Например, потребление соевых бобов снижало риск прогрессирования коронарной болезни у женщин и уменьшало опасность субарахноидальных кровотечений [53,54]. По наблюдениям других авторов, соевые продукты снижали уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности у гиперлипидемических мужчин и женщин, ослабляя прогрессирование нарушений мозгового кровообращения и коронарной болезни, а также улучшая показатели эндотелиальной функции и ингибируя агрегацию тромбоцитов

75

гликопротеиновыми рецепторами мембран тромбоцитов GPIb-V-IX и GPVI, что инициирует в тромбоцитах процесс внутриклеточного сигнализирования (“outside-in” сигнализирование). Это

иобусловливает их активацию. Стимулирование гликопротеиновых рецепторов приводит к активации рецептора FcγIIA и тирозиновых киназ Src, Fyn, Lyn, Syk, фосфорилированию адаптерного протеина LAT, что, в свою очередь, обусловливает рекрутирование фосфолипазы Cγ (PLCγ2) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Далее следует гидролиз с помощью PLCγ2 фосфатидилинозитол(4,5)-фосфата (PIP2) с образованием двух важных вторичных посредников инозитол (1,4,5)-трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), запускающих активацию тромбоцитов. IP3 инициирует увеличение внутриклеточного содержания ионизированного кальция (Ca2+) за счет выхода последнего из мест хранения в эндоплазматической сети, а DAG активирует протеинкиназу C (PKC). Повышенная концентрация Ca2+ и активация PKC обеспечивают секрецию плотных гранул тромбоцитов с высвобождением ключевых факторов прогрессирования тромбогенеза, таких как АДФ, тромбоксан А2 (TxA2), серотонин, тромбин, адреналин, а также активацию фосфолипазы А2 (PLA2). TxA2, стимулируя тромбоксановые рецепторы, активирует фосфолипазу Cβ (PLCβ). АДФ, активируя сопряженные с G белками пуринергические рецепторы (P2X1, P2Y1 и P2Y12) увеличивает вход в тромбоциты внеклеточного Ca2+, инициирует возбуждение PLCβ и ингибирует аденилатциклазу (AC). Активированная PLA2 с помощью циклооксигеназы (ЦОГ) катализирует гидролиз арахидоновой кислоты (АК) с конечным образованием TxA2. Существенную роль в тромбогенезе играет также тромбин, который через сцепленные с G белками рецепторы (PAR-1 и PAR-4) инициирует активацию PLCβ, изменение цитоскелета и секрецию гранул тромбоцитов. Примечательно, что интегрирующим эффектом, вовлекающим как АДФ, так и тромбин и активирующим синтез

TxA2, является стимуляция MAPK-киназ (ERK1/2, JNK, p38MAPK), играющих, по-видимому, важную роль в процессах секреции гранул, входа Ca2+ в клетку, фосфорилировании многих белков сигнальных каскадов в тромбоцитах. Все перечисленные пути активации тромбогенеза зачастую переплетаются и дублируют друг друга, обеспечивая полную активацию тромбоцитов

иприводя к конформационным изменениям интегринов α2β1 и αIIbβ3 из низкоафинного в высокоафинное состояние (“in-outside” сигнализирование) по отношению к молекулам фибриногена, ФВ и другим тромбоцитам. Это обеспечивает иммобилизацию фибриногена, агрегацию тромбоцитов и стабилизацию образующегося сгустка.

Необходимо отметить и противоположно направленные механизмы, обеспечиваемые клетками эндотелия, наиболее значимыми из которых являются простациклин (PGI2) и оксид азота (NO). Их выработка усиливается в условиях активации тромбогенеза и направлена на уменьшение ключевого фактора активации тромбоцитов — содержание внутриклеточного Ca2+.

77