аффинность связывания [98]. Аналогичные эксперименты по изучению ингибирующего влияния EGCG показали, что этот катехин на планшете ELISA, дозозависимо взаимодействуя с RBD S-белка SARS-CoV-2, конкурировал за связывание с АПФ 2. Это обусловило снижение фиксируемой оптической плотности, что было расценено как суррогат нейтрализации. Кроме того, после 24- и 48-часовой инкубации EGCG угнетал проникновением псевдотипированных лентивирусов с S-белком SARS-CoV-2 в клетки HEK 293T [84]. Ингибирование связывания на 40% спайкового S-белка SARS-CoV-2 с АПФ 2 было также выявлено у антоцианидина пеларгонидина в концентрации 50 мкм. А в высокой концентрации 100 мкм пеларгонидин на 70% уменьшал проникновение вируса в клетки Vero E6, что измеряли с помощью анализа количества образовавшихся бляшек [99]. В другом исследовании in vitro с использованием клеток Vero E6 недавно было показано вирулоцидное действие препарата Максар®, представляющего собой полифенольный комплекс древесины Маакии амурской (Maackia Amurensis). Этот препарат включает более 20 полифенольных соединений, бОльшую часть которых составляют флавоноиды. В экспериментах на клеточной культуре максар проявил дозозависимую ингибирующую активность против SARS-CoV-2, непосредственно воздействуя на репликаию вируса с IC50 28,7±3,7 мкг/мл при низкой цитотоксичности [100].

Флавоноиды и SARS-CoV-2 в экспериментах in vivo

При попытках моделирования COVID-19 у животных исследователи столкнулись с двумя серьезными проблемами. Первая обусловлена необходимостью соблюдать повышенную безопасность при работе с SARS-CoV-2, что доступно далеко не каждой лаборатории. Вторая проблема связана с выбором подходящих животных для моделирования адекватного заболевания. Болезнь, близкую к COVID-19 сегодня удается воспроизвести лишь у некоторых видов обезьян и хомяков. Так, используя модель COVID-подобного заболевания у карликовых хомяков Роборовского, уже на 4-е сутки после заражения удалось значительно облегчить симптомы легочного повреждения при применении комбинации, включавшей кверцетин и ингибитор тирозинкиназ дазатиниб. Все 5 животных, получавших такое лечение, выжили, не проявляя явных признаков заболевания и умеренно теряя в весе. В то же время, 3 из 5 хомяков на фоне плацебо уже в этот ранний период заболевания были подвергнуты эвтаназии из-за критического состояния [101]. Другие же грызуны не чувствительны к этому заболеванию. Правда, недавно в Китае удалось вывести трансгенных мышей, в клетки которых внедрили ген человеческого рецептора АПФ 2. Такие трансгенные мыши (hACE2)легко заражаются SARS- CoV-2 при интраназальном введении. В результате, у животных развивается заболевание, напоминающее COVID-19, с развитием воспалительного процесса в легких вплоть до цитокинового шторма [102]. Это является важным подспорьем в поиске вакцин и препаратов для лечения COVID-19. В экспериментах на трансгенных hACE2 мышах 12 животных обоего

136

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

компонентами китайской народной медицины, способствующими облегчению течения COVID19 и выздоровлению большинства пациентов [8]. Подобный подход характерен и для индийской аюрведической и других видов традиционной народной медицины [115,116].

Естественными и логичными выглядят попытки использовать флавоноиды для лечения и профилактики COVID-19. Полифенольные соединения, обладающие выраженной противовоспалительной, иммуномодулирующей, антиоксидантной активностью, угнетающие агрегацию тромбоцитов и процесс свертывания крови, имеют явный потенциал воздействия на целый ряд звеньев патогенеза коронавирусной инфекции. Поэтому нет ничего удивительного в том, что появился ряд теоретических обоснований применения флавоноидов для лечения COVID-19. Эти обоснования коснулись гесперидина, диосмина, лютеолина, EGCG, байкалеина, кемпферола [117-122]. Но наибольшее количество сведений относительно целесообразности и перспективности клинического использования флавоноидов, без сомнения, принадлежит кверцетину [123-125]. В 2020-2023 годах в различных странах появился ряд обзоров, посвященных клиническому опыту применения кверцетина для лечения и профилактики COVID-19 [126-131]. И хотя общая выборка участников испытаний пока явно недостаточна для исчерпывающих заключений, кое-какие предварительные выводы и рекомендации вполне могут быть сделаны. И эти выводы в большинстве случаев позволяют рассматривать кверцетин как многообещающее средство для адъювантной терапии COVID-19. Так, в обзоре M. Imranи соавторов [128] приведен анализ 15 клинических исследований, посвященных обсуждаемой проблеме, и перечислено более 50 патентов на композиции, включающие кверцетин на 8 марта 2022 года. Правда, следует отметить, что далеко не по всем зарегистрированным испытаниям уже опубликованы клинические результаты. Сходная проблема возникла и перед авторами другого обзора [130], когда из 12 обнаруженных клинических исследований, посвященных изучению клинической эффективности кверцетина при COVID-19, исчерпывающие сведения были опубликованы лишь в трех работах [130].

В одном из первых рандомизированных клинических исследований сравнивали эффект фитосомы с кверцетином (Quercetinum Phytosome®) в комплексе со стандартной терапией на протяжении 30 дней у 76 амбулаторных пациентов с ранними симптомами COVID-19, подтвержденного с помощью ПЦР. Контрольная группа включала такое же количество больных, получавших перорально стандартную терапию в виде анальгетиков/жаропонижающих средств, стероидных препаратов и антибиотиков. Фитосомы с кверцетином были изготовлены с применением фосфолипидов подсолнечника для увеличения всасывания флавоноида из желудочно-кишечного тракта, что позволило повысить его биодоступность в 20 раз [132]. Добавление кверцетина в суточной дозе 1000 мг к стандартному лечению обусловило хороший адъювантный эффект, выразившийся в достоверном снижении частоты и продолжительности

138

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

наряду с базисным лечением больные получали внутривенное капельное введение кверцетина/поливинилпирролидона (в первые 4 суток по 1000 мг, в следующие 6 суток – по 500 мг кверцетина). Затем на протяжении 10 суток пациенты принимали таблетки, содержащие по 480 мг кверцетина в сочетании с пектином. Результаты лечения показали, что использование кверцетина способствовало улучшению газообмена и восстановлению функции легких на 2 суток раньше по сравнению с группой контроля, а также предотвращало прогрессирование ковид-ассоциированной коагулопатии, предупреждая резкое возрастание сывороточного уровня

D-димера [134].

Обращает на себя внимание ряд клинических испытаний, в которых кверцетин давали в комбинации с другими лекарственными средствами. У 30 пациентов с тяжелой формой COVID19 оценивали эффективность добавления 1000 мг кверцетина в течение 7 дней к противовирусным препаратам ремдесивиру (16 больных) или фавипиравиру (14 больных). Оказалось, что прием кверцетина способствовал более ранней выписке больных из стационара и в большей степени снижал в сыворотке крови уровень биомаркеров воспалительного процесса [135]. Отметим также совместное использование кверцетина с рядом витаминов. Так, назначение кверцетина 52 госпитализированным пациентам со средне-тяжелой степенью COVID-19 1000 мг кверцетина, 1000 мг аскорбиновой кислоты и 100 мг бромелайна ежедневно на протяжении 10 дней в дополнение к стандартной терапии (гидроксихлорохин + фавипиравир) приводило к более быстрому восстановлению лабораторных показателей легочной функции [136]. Приведенные данные подтверждают предположение относительно благоприятного синергистического эффекта кверцетина и витамина С при пневмонии, развивающейся в условиях ковидной инфекции. Наряду с известными полезными эффектами кверцетина аскорбиновая кислота также оказывает прямое вирулоцидное действие, стимулирует функциональную активность лимфоцитов, увеличивает выработку интерферонаальфа, ослабляет воспаление, нормализует функцию эндотелия и митохондрий [126]. Что касается бромелайна, существует предположение, что действие этого протеолитического фермента растительного происхождения реализуется через ингибирование экспрессии генов, обеспечивающих кодирование ряда провоспалительных факторов. Недавно в опытах in vitro показано анти-SARS-CoV-2 действие бромелайна и предположена его терапевтическая эффективность при COVID-19 [137,138].

Воткрытом рандомизированном контролируемом исследовании 25 амбулаторных пациентов

слегкой и средней степенью тяжести COVID-19 на протяжении 14 дней принимали наряду со стандартным лечением мягкие капсулы, содержавшие по 260 мг кверцетина, 168 мг растительного полифенола куркумина и 360 МЕ холекальциферола. Пациенты контрольной группы получали только стандартное лечение [139]. Уже к концу первой недели у больных,

140

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/