Рис. 16. Проведение теста «Растворение» в аппарате «проточная ячейка» в открытой (а) и закрытой

(б) системе (схемы): а: 1-4 – среды растворения; 5 – узел для отбора среды; 6 – насос; 7 – проточная ячейка; 8 – распределитель; 9 – удаление; 10 – отобранные пробы; б: 1 – насос; 2 – проточная ячейка;

3 – ёмкость со средой растворения; 4 – спектрофотометр.

В любом случае величина рН не должна превышать 8,0. Использование водно-спиртовой среды считают нежелательным. Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять 37±0,5 °С.

Перед использованием среду растворения следует деаэрировать. Среду растворения нагревают приблизительно до 41 °С, осторожно перемешивая, и сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр с порами не более 0,45 мкм, энергично перемешивая. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.

Для деаэрирования можно использовать любой другой валидированный метод удаления газов.

Отбор проб и нормирование результатов теста «Растворение»

В зависимости от скорости растворения лекарственных веществ в ΓФ все лекарственные препараты разделяются на три группы.

►Группа I:

•таблетки;

•таблетки, покрытые оболочкой;

•капсулы.

►Группа II:

•таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой;

•кишечнорастворимые капсулы;

•другие кишечнорастворимые твёрдые дозированные лекарственные формы.

►Группа III:

•таблетки и капсулы с модифицированным высвобождением. Результаты интерпретируют в соответствии с группой лекарственной формы.

54

Тестирование лекарственных форм группы I проводят по общим методикам. Если нет других указаний в НД, отбирают одну пробу через 45 мин после начала испытания.

Испытание проводят на шести единицах, или шести объединённых образцах, твёрдой дозированной лекарственной формы. Количество растворившегося лекарственного вещества при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин должно составлять не менее 70% (Q) +5% заявленного содержания.

Испытание кишечнорастворимых твёрдых лекарственных форм (группа II) проводят в две стадии: кислотную и щелочную. На кислотной стадии, которая длится 2 ч, в качестве среды используют 0,1 Н раствор хлористоводородной кислоты. На щелочной стадии значение рН среды растворения должно составлять 6,8±0,05.

Согласно методике 1, к 0,1 Н раствору хлористо-водород-ной кислоты добавляют по 250 мл 0,2

М раствора натрия фосфата (Nа3РО4×12Н2О), температура которого составляет 37±0,5 °С, и доводят рН среды растворения до 6,8±0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлористоводородной или 2 М

раствора натрия гидроксида.

Согласно методике 2, среды заменяют: из сосуда для растворения удаляют 0,1 Н раствор хлористоводородной кислоты и помещают в него 0,2 М раствор натрия фосфата (Na3PO4×12H2O),

имеющего рН 6,8±0,05 и температуру 37±0,5 °С. Использование водных растворов с добавлением ферментов должно быть обосновано. Длительность щелочной стадии, как правило, составляет 45 мин.

Для препаратов группы II в нормах должны быть указаны два отдельных временных интервала:

для кислотной стадии и щелочной. Количество перешедшего в среду растворения лекарственного вещества должно составлять на I стадии испытания не более 10%, на II – не менее Q +5%

заявленного содержания лекарственного вещества.

Для препаратов группы III должно быть указано не менее трёх временных интервалов.

При анализе лекарственных форм группы III, с замедленным или пролонгированным высвобождением, целесообразно использование сред с меняющимся значением рН (1,0-1,5; 4,0-4,5; 6,0-6,5; 7,0-7,5), без ферментов. Если лекарственная форма предназначена для приема 1 раз в сутки, то рекомендуют проведение теста в течение 12 ч, при двукратном приёме – в течение 8 ч. При этом нормы указывают на 1, 2, 4, 6 и 8 ч. Количество перешедшего в среду растворения лекарственного вещества в последней пробе должно составлять не менее 75-80% заявленного содержания. Допустимое отклонение норм в контрольных точках, как правило, составляет 15-20%; для точек 1 и 2 ч, которые считаются основными, разброс данных может достигать 10-15%. Пределы отклонений устанавливают на основе фактических данных, полученных при испытании стандартных лекарственных препаратов.

Фармакопейные условия и нормы теста «Растворение» для лекарственных препаратов групп I-

IIIобобщены в табл. 5.

ВНД на конкретную твёрдую дозированную лекарственную форму регламентируются:

55

►тип аппарата;

►среда растворения – состав и объём;

►скорость вращения мешалки для аппаратов I и II или скорость потока среды растворения для аппарата III;

►время отбора проб;

►аналитический метод количественного определения лекарственного вещества

(лекарственных веществ) в среде растворения; ► процентное содержание лекарственного вещества (лекарственных веществ), которое должно

высвободиться в среду растворения за нормируемое время.

Таблица 5. Фармакопейные условия и нормы теста «Растворение» для лекарственных препаратов

групп I-III

Растворение. Общая фармакопейная статья 1.4.2.0014.15

(щелочная): не менее

Q +5% заявленного содержания действующего вещества

Устанавливают три

временные точки и

Таблетки

См. Растворение. Таблетки обычные соответствующие им

пролонгированные

три величины высвобождения

Тестирование аппарата. Воспроизводимость теста крайне актуальна. Обеспечивается стандартностью аппарата, валидированной аналитической методикой, эквивалентностью физических и автоматических процедур.

Для получения достоверных результатов особое внимание уделяют стандартности аппарата,

точные параметры которого указаны в фармакопейных статьях, регламентирующих материал,

геометрические параметры колбы, корзинки, характер перемешивания, стабильность температуры и др.

Аппараты обязательно подлежат калибровке не менее 2 раз в год, и, помимо этого, после любой значительной замены фрагментов оборудования, перестановки и технического обслуживания. При замене корзинки лопастью и наоборот необходима также перекалибровка.

Стандартность аппарата оценивают путём определения всех параметров: размеров перемешивающего устройства, сосудов, лопастей, корзинок, барабанов; скорости вращения, величины отклонения оси мешалки от вертикальной оси и другого, её центрирования и характеристики колебаний (для цилиндра). Поскольку условия проведения опыта играют огромную роль в получении правильных результатов, тестируют:

►точность обеспечения и стабильность температуры;

►дегазацию;

►забор проб (зона выборки, время, фильтрация, разведение);

►наличие вибрации.

Весь механический инструментарий, используемый для квалификации прибора, в целях обеспечения надёжности должен быть сертифицирован, а результаты механической калибровки должны быть задокументированы.

57

Аппараты и методики для проведения теста «Растворение» для мягких

лекарственных форм

ГФ не предусматривает требований по высвобождению лекарственного вещества из мягких лекарственных форм, но на этапах разработки для оценки влияния фармацевтических факторов

(вспомогательных веществ, основы и др.) проводят сравнительное изучение профилей высвобождения. Как правило, для этого используют диализ через полупроницаемую мембрану.

Диализ по Крувчинскому. Прибор для диализа состоит из наружного стеклянного сосуда – химического стакана вместимостью 500 мл и внутреннего сосуда без дна – диализной трубки (рис. 17).

В качестве диализной полупроницаемой мембраны используют нелакированную целлофановую плёнку общей площадью контакта 20 см2.

Точную навеску мази (около 2 г) с помощью шпателя наносят равномерным слоем на целлофановую плёнку, которую затем неподвижно закрепляют на конце диализной трубки резинкой-

обхваткой.

Диализную трубку вносят в химический стакан с диализной средой (25 мл воды и буферного раствора) и погружают на глубину не более 2 мм.

Диффузия лекарственных веществ через целлофановую мембрану происходит при температуре 32±0,5 °С в термостате (перед испытанием термостат включают в электросеть и устанавливают на заданную температуру) в течение 5-6 ч. Пробы диализата берут через 30, 60, 90, 120 и 180 мин по 5 мл пипеткой с обязательным восполнением диализной среды. В отобранных пробах определяют количество перешедшего в раствор лекарственного вещества и после соответствующих расчётов строят графическую зависимость количества лекарственного вещества, перешедшего в раствор (процент дозы в пробе), от времени.

Вфармакопее США 35 рекомендуется использовать для этой цели стандартный аппарат V «мешалка над диском». Аппарат V представляет собой модифицированный аппарат II «лопастная мешалка», отличающийся тем, что анализируемый образец помещают в устройство, которое называют экстракционной ячейкой, под полупроницаемую мембрану.

Вколбу наливают диализную среду и термостатируют при температуре 32±0,5 °С.

Экстракционную ячейку устанавливают на дно колбы со средой растворения, включают мешалку.

Пробы среды, содержащие лекарственное вещество, перешедшее через мембрану из образца,

отбирают через определённые интервалы времени и анализируют. Устройство рабочей части аппарата показано на рис. 18.

58

Рис. 17. Прибор для равновесного диализа: 1 – стеклянная трубка для диализа; 2 – термометр;

3 – навеска тестируемой мягкой лекарственной формы или суппозиторий; 4 – диализная плёнка.

строят графическую зависимость количества лекарственного вещества, перешедшего в раствор

(процент дозы в пробе), от времени.

Рис. 18. Колба, перемешивающее устройство и диализная ячейка аппарата V по Фармакопее США 35.

59