Фармацевтические факторы
Фармацевтические факторы влияют на терапевтическую эффективность
лекарственного средства
Изучение влияния фармацевтических факторов на стабильность, характер фармакокинетики и терапевтическую эффективность лекарственных препаратов считают одним из важнейших направлений биофармацевтических исследований.
Необходимо посмотреть, как выдержала биофармацевтическая концепция испытание временем, какое значение для технологии лекарственных препаратов приобрели фармацевтические факторы в настоящее время, в XXI в., сконцентрировать внимание на факторах, применяемых при
разработке и производстве лекарственных средств.
В настоящее время выделяются следующие группы фармацевтических факторов:
►химическая структура фармацевтической субстанции (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);
►физико-химические характеристики фармацевтической субстанции (растворимость,
измельчённости, полиморфизм, кристалличность, оптические свойства и др.);
►вспомогательные вещества, их природа, количество;
►вид лекарственной формы и путь введения;
►фармацевтическая технология производства лекарственного и вспомогательных веществ и самой лекарственной формы.
Химическая модификация фармацевтической субстанции
Исследование влияния химической модификации препарата показало, что терапевтическая эффективность лекарственного средства, кинетика его высвобождения из лекарственной формы и параметры абсорбции, наконец, проявление побочного действия во многом обусловлены химической структурой лекарственной субстанции.
Использование разных модификаций лекарственного вещества приводит к различным результатам. Замена групп, атомов может стать причиной различий в эффективности и токсичности вещества. Например, противовирусный препарат рибавирин в качестве побочного действия вызывает гемолитическую анемию, в то время как вирамидин, формула которого отличается лишь одной функциональной группой (рис. 4), не накапливается в эритроцитах и не оказывает побочного действия.
Взаимосвязь структуры молекулы и длительности терапевтического эффекта наглядно прослеживается на примере препаратов инсулина (табл. 1).
19
Рис. 4. Структурная формула: а – рибавирина; б – вирамидина
Таблица 1. Характеристика препаратов инсулина различной длительности действия
Параметры |
Препараты и особенности |
Лекарственная форма, путь |
фармакокинетики |
структуры |
введения |
Препараты инсулина короткого действия |
|
|
Инсулины ультракороткого |
Инсулин лизпро (Хумалог) – |
Раствор для подкожного |
действия. |
производное человеческого |
введения. Введение короткого |
Гипогликемический эффект |
инсулина, полученное путём |
инсулина осуществляют в |
развивается через 10-20 мин |
перестановки двух |
живот (самое быстрое |
после подкожного введения, |
аминокислотных остатков в |
всасывание) |
пик действия достигается в |
молекуле инсулина (лизин и |
|
среднем через 1-3 ч, |
пролин в положениях 28 и 29 В- |
|
длительность действия |
цепи). Модификация молекулы |
|
составляет 3-5 ч |
инсулина нарушает образование |
|
|
гексамеров и обеспечивает |
|
|
быстрое поступление препарата в |
|
|
кровь. Почти сразу после |
|
|
подкожного введения в тканях |
|
|
молекулы инсулина лизпро в |
|
|
виде гексамеров быстро |
|
|
диссоциируют на мономеры и |
|
|
поступают в кровь. |
|
|
|
|
|
Инсулин аспарт (НовоРапид |
|
|
Пенфилл, НовоРапид ФлексПен) |
|
|
создан путём замены пролина в |
|
|
|
|
|
20 |
|
|
положении В28 отрицательно |
|
|
заряженной аспарагиновой |
|
|
кислотой. После подкожного |
|
|
введения быстро распадается на |
|
|
мономеры. Инсулин глулизин |
|
|
(Апидра) – замещены |
|
|
аминокислота аспарагин |
|
|
человеческого инсулина в |
|
|
позиции В3 на лизин и лизин в |
|
|
позиции В29 – на глутаминовую |
|
|
кислоту |
|
|
|
|
Инсулины короткого |
Инсулин растворимый |
Растворы в буфере с pH 6,6- |
действия оказывают быстрое |
[человеческий генно- |
8,0, предназначены для |
и относительно |
инженерный] |
подкожного, реже |
непродолжительное |
(Актрапид HМ, Генсулин Р, |
внутримышечного и |
гипогликемическое действие: |
Ринсулин Р, Хумулин Регуляр). |
внутривенного введения |
эффект после подкожной |
Инсулин растворимый |
|
инъекции наступает через 15- |
[человеческий |
|
20 мин, максимум действия – |
полусинтетический] (Биогулин |
|
через 2-4 ч; |
Р, Хумодар Р). Инсулин |
|
продолжительность действия |
растворимый [свиной |
|
– до 6-8 ч |
монокомпонентный] (Актрапид |
|
|
МС, Монодар, Моносуинсулин |
|
|
МК) |
|
|
|
|
Препараты инсулина пролонгированного действия |
|
|
Инсулины средней |
Имеют в составе пролонгатор – |
Суспензия. Инсулин изофан |
длительности действия. |
протамин – белок, выделенный |
представляет собой суспензию, |
Начало – через 1,5-2 ч; пик – |
из молок рыб (изофан, протафан, |
состоящую из инсулина и |
спустя 3-12 ч; |
базал), или цинк. |
протамина в |
продолжительность – 8-12 ч |
Инсулин изофан [человеческий |
стехиометрическом |
|
генно-инженерный] (Биосулин |
соотношении. Введение |
|
Н, Гансулин Н, Генсулин Н, |
пролонгированного инсулина |
|
Инсуман Базал ГТ, Инсуран |
осуществляют в бедро |
|
НПХ, Протафан НМ, Ринсулин |
(медленное всасывание) |
|
НПХ, Хумулин НПХ). |
|
|
|
|
|
21 |
|
|
Инсулин изофан [человеческий |
|
|
полусинтетический] (Биогулин |
|
|
Н, Хумодар Б). |
|
|
Инсулин изофан [свиной |
|
|
монокомпонентный] (Монодар |
|
|
Б, Протафан МС). Инсулин цинк |
|
|
суспензия составная (Монотард |
|
|
МС) |
|
|
|
|
Инсулины длительного |
Инсулин гларгин (Лантус) – |
Прозрачный раствор с рН 4,0, |
действия. Начало – через 4-8 |
аналог человеческого |
образует суспензию после |
ч; общая продолжительность |
инсулина, полученный методом |
подкожного введения. Кислый |
– 20-30 ч. |
ДНК-рекомбинантной |
рН стабилизирует гексамеры |
Не имеет выраженного пика |
технологии, в котором проведена |
инсулина и обеспечивает |
действия, поскольку |
замена аспарагина в позиции 21 |
длительное и предсказуемое |
высвобождается в кровоток с |
А-цепи глицином и |
всасывание препарата из |
относительно постоянной |
присоединением двух остатков |
подкожной клетчатки. Однако |
скоростью. Однократное |
аргинина к С-концу В-цепи |
из-за кислого рН инсулин |
введение обеспечивает 24- |
|
гларгин нельзя комбинировать |
часовой беспиковый |
|
с инсулинами короткого |
гликемический контроль |
|
действия, которые имеют |
|
|
нейтральный рН |
|
|
|
Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) |
||
Гипогликемический эффект |
Содержат комбинацию |
Суспензия |
начинается через 30 мин |
нейтрального растворимого |
|
после подкожного введения, |
инсулина (короткого действия) и |
|
достигает максимума через 2- |
инсулина изофана (средней |
|
8 ч и продолжается до 18-20 ч |
длительности действия) в |
|
|
определённых соотношениях. |
|
|
Сочетание инсулинов разной |
|
|
продолжительности действия в |
|
|
одном препарате позволяет |
|
|
избавить пациента от двух |
|
|
инъекций при раздельном |
|
|
использовании препаратов. |
|
|
Инсулин двухфазный |
|
|
|
|
|
22 |
|