Биофармация как учебная дисциплина фармацевтических вузов
В комплексе фармацевтических дисциплин биофармация занимает особое место благодаря не только новизне идей, но и, главным образом, в связи со значением для теории и практики современной фармации и медицины фактов, полученных в ходе биофармацевтического эксперимента, длящегося уже несколько десятилетий. За период своего существования биофармация обогатилась множеством открытий и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.
Знания, полученные за десятилетия биофармацевтических исследований, в настоящее время служат фундаментом для разработки и производства эффективных и безопасных лекарственных средств. Актуальность результатов изучения биологического значения фармацевтических факторов признана главными нормативными документами (НД) разных стран, о чём свидетельствует наполнение основного документа, содержащего рекомендации по проведению фармацевтической разработки, – ICH Q8 Pharmaceutical Development (Part I, II). Ещё одним весомым примером может служить включение во все ведущие фармакопеи монографии и требования по оценке полиморфизма,
кристалличности, формы и размеров частиц лекарственных субстанций.
За годы активной работы биофармация стала научной базой, ответственной за терапевтическую эффективность лекарств на этапе их разработки и производства за счёт обоснования компонентов состава и использования оптимальных технологических процессов. Именно поэтому очень своевременным служит введение в учебный план подготовки студентов фармацевтических факультетов и вузов учебной дисциплины «Биофармация». Важно, что дисциплина включена в образовательный процесс на выпускном курсе, когда студенты уже имеют значительную базу знаний,
полученных на разных кафедрах. Это позволит им увидеть в новом аспекте основополагающие вопросы специальности, поскольку биофармация интегрирует различные направления:
фармакологию, фармакотерапию, фармацевтическую технологию, фармацевтическую химию,
токсикологию, физику, формируя научное профессиональное мировоззрение учащихся.
Теоретический курс дисциплины представлен лекциями, для наполнения которых авторы настоящего пособия, сотрудники кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), предлагают следующий примерный план.
1. Введение в биофармацию. Основная концепция. Исторические аспекты. Направления биофармации. Биодоступность абсолютная и относительная, методы определения
(фармакокинетический и фармакодинамический). Биоэквивалентность лекарственных препаратов, ее значение для оценки качества воспроизведённых препаратов.
2. Биофармацевтические основы создания и производства лекарственных препаратов.
Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарств: биологические
6
факторы, физико-химические свойства лекарственных субстанций, лекарственная форма, путь введения, вспомогательные вещества, технология получения лекарственной формы.
3. Биофармацевтические тесты определения качества лекарственных препаратов: тест
«Растворение», его значение, связь с клиническими испытаниями лекарственных препаратов.
Аппараты (вращающаяся корзинка, лопастная мешалка, проточная ячейка и др.), валидация аппаратов и методики для проведения теста (для лекарственных препаратов трёх групп по общей фармакопейной статье «Растворение»).
4. Биофармацевтические основы разработки рецептур и технологии лекарственных форм.
Современные технологии улучшения биофармацевтических свойств лекарственных субстанций:
микронизация, механоактивация, получение сокристаллов, соединений-включений, твёрдых дисперсий и др.
5. Лекарственные формы как системы доставки лекарственных средств. Классификации.
Преимущества. Современные направления в технологии создания лекарственных форм с модифицированным и контролируемым высвобождением. Терапевтические системы.
6-7. Методологические основы выбора и разработки эффективных лекарственных форм.
Классификация и номенклатура современных вспомогательных веществ для твёрдых,
вязкопластичных, жидких лекарственных форм, терапевтических систем. Влияние вспомогательных веществ на биофармацевтические характеристики лекарственных форм, обоснование выбора.
8-9. Нанофармация. Аспекты применения нанотехнологий для создания эффективных и безопасных лекарственных средств.
Нанообъекты: определение и характеристика, классификация. Инструменты изучения нанообъектов. Наноносители как средства доставки лекарственных средств: полимерные наноносители, липосомы, мицеллы, соединения-включения с циклодекстринами, дендримеры,
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) наноструктуры, наносистемы с адресной доставкой лекарств. Проблемы безопасности нанолекарств.
Практический курс, в первую очередь, посвящён изучению влияния фармацевтических факторов на высвобождение лекарственного вещества из различных лекарственных форм. Учащиеся получают возможность самостоятельно работать на современном оборудовании, изучать основы математического аппарата для интерпретации результатов эксперимента. Контроль за знаниями в процессе обучения и завершающий совершается с использованием традиционных контрольно-
измерительных материалов.
Таким образом, дисциплина «Биофармация» позволит более полно раскрыть значение лекарственной формы, её ингредиентов и технологии получения в достижении терапевтической эффективности лекарственных препаратов, вооружая новыми знаниями, востребованными в настоящее время при профессиональной деятельности на всех этапах сферы обращения лекарств.
7
Введение в биофармацию
Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилась в начале
60-х гг. XX в. Одной из причин её возникновения стали полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой лекарственной формы, её технологии, состава вспомогательных веществ, их физико-химических характеристик.
Первый случай установленной в клинике терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями, произошёл в одной из клиник США. При назначении таблеток бисгидрооксикумарина, широко используемого в то время антикоагулянта, приобретённого от двух различных фармацевтических фирм, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток другой фирмы, несмотря на то что оба препарата содержали одинаковые дозы лекарственного вещества. При химическом анализе не было обнаружено никаких отклонений в содержании бисгидрооксикумарина в таблетках обеих фирм.
Подобный признак обнаружили также у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина,
эритромицина), глюкокортикоидных гормонов, сульфаниламидов и др.
Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованиям фармакопеи, и потому,
согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Для традиционной фармации терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов долгое время не находили объяснения, поскольку лекарственные формы рассматривали просто как механическую смесь лекарственного и вспомогательных веществ. При этом все вспомогательные вещества считали индифферентными, технологические условия производства лекарственных форм не принимали во внимание, не понимая связи их с эффективностью получаемого препарата.
Терапевтическая неэквивалентность лекарственных препаратов – лекарственные препараты, полностью отвечающие требованиям фармакопеи и другим НД, содержащие равные количества одного и того же лекарственного вещества в виде тождественных лекарственных форм,
отличающихся технологией и составом вспомогательных веществ, дают разный терапевтический эффект.
С открытием биофармации стало понятно, что общепринятые показатели качества лекарственных форм (подлинность и количественное содержание лекарственного вещества, средняя масса, внешний вид, консистенция лекарственной формы) не отражают всех свойств лекарственных препаратов. Оказалось, что терапевтический эффект лекарственного препарата определяется не только фармакологической направленностью и дозой лекарственной субстанции. Выяснение причин терапевтической неэквивалентности лекарств привело к возникновению нового направления
8
фармацевтической науки – биофармации, ставшей впоследствии фундаментальной методологией создания современных лекарственных средств, развития индустрии вспомогательных веществ и научных достижений в области создания современных лекарственных форм.
Объяснение феномену терапевтической неэквивалентности дало новое научное направление,
ставшее впоследствии теоретической основой технологии лекарственных средств, – биофармация. Её рождение относят к началу 1960-х гг., считая основоположниками американских учёных G. Levy и J. Wagner.
Таким образом, биофармация сформировалась как наука, изучающая биологическое
действие лекарственных препаратов в зависимости от фармацевтических факторов: физико-
химических свойств лекарственного вещества, вида лекарственной формы, состава вспомогательных веществ, технологии производства.
Начало биофармацевтических исследований
Отправной точкой формирования современных требований к эффективности и безопасности лекарственных препаратов стало требование Food and Drug Administration, агентства Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA) по непременному предоставлению фирмами-
производителями данных изучения их токсичности. Это требование было сформулировано в 1938 г.
после смертельных отравлений эликсиром сульфаниламида, причиной которых стало введение в его состав некачественных вспомогательных веществ. В то время предоставляемый отчёт объёмом не менее трёх страниц составляли на основе результатов исследований токсичности на шести крысах:
трёх особях женского пола и трёх – мужского. Вопрос о подтверждении эффективности лекарственных средств пока ещё не стоял.
Ещё одним из этапов на пути возникновения биофармации как научного направления стала талидомидовая трагедия, после которой в 1962 г. FDA потребовало у производителей наряду с отчётами по токсичности предоставлять результаты изучения эффективности лекарственного средства. Что примечательно, этот порядок распространялся не только на новые лекарственные препараты, но и на те, которые были выведены на рынок ранее, начиная с 1938 г. В FDA была создана комиссия экспертов для рассмотрения доказательств эффективности лекарственных препаратов,
критерием которой стали данные абсорбции in vivo. В случае недостаточного обоснования эффективности лекарственного средства производителю предлагали провести дополнительные исследования. Более 1000 лекарственных препаратов, признанных неэффективными, были удалены с рынка!
Для дженериков, так же как и для новых, оригинальных лекарственных препаратов, с 1938 г.
требовалось предоставление данных об исследовании токсичности. Однако это требование было нестрогим, по согласованию с FDA можно было начать продажи, не предоставляя
9
результатов исследований. Считали, что все лекарственные препараты, содержащие один и тот же активный ингредиент, эффективны одинаково, а если и обнаружена их терапевтическая неэквивалентность, то виной всему – неоднородность дозирования. Так, в одном из исследований FDA
было установлено, что доза дигоксина в таблетках одного из производителей варьировала от 10 до
156%! В 1970-х гг. FDA планировало даже публикацию рецептур для использования при производстве дженериков, полагая, что при одинаковых составах они будут биоэквивалентными.
Профессор Дж. Г. Вагнер (Wagner J.G., the University of Michigan) – один из отцов-основателей биофармации и фармакокинетики (рис. 1), автор трёх монографий и более чем 300 рецензируемых научных статей, принёсших ему широкую мировую известность. Его исследования привели к введению FDA стандартов биоэквивалентности.
Рис. 1. Профессор Дж.Г. Вагнер (John G. Wagner, the University of Michigan)
В 1969 г. Д. Вагнер предложил оценивать величину площади под фармакокинетической кривой как показатель биоэквивалентности лекарственных препаратов, но его предложение было проигнорировано, поскольку проблема ещё была не видна и не предполагали, что подобные исследования необходимы. Однако исследования дигоксина, проведённые впоследствии Д. Вагнером,
показали несоответствие препаратов разных производителей. В результате стало ясно, что
«биоэквивалентность», такой термин впервые был предложен американским учёным Г. Леви (рис. 2),
– важный показатель качества лекарственных препаратов.
Доктор Г. Леви, профессор (Levy G., University at Buffalo, SUNY), – признанный лидер в области фармакокинетики и биофармации, исследования которого привели к важным открытиям в лекарственной терапии. Автор более 550 научных публикаций, член The Institute of Medicine of the National Academy of Sciences, обладатель почётных докторских степеней Uppsala University (1975),
10
Philadelphia College of Pharmacy and Sciences (1979), Long Island University (1981) и the University of Illinois (1986). Впервые предложил термин «биоэквивалентность».
С открытием терапевтической неэквивалентности непатентованных лекарственных средств после 1962 г. для всех дженериков (появившихся на рынке с 1938 г.) потребовалось подтверждение их эффективности и эквивалентности установленному бренду. Естественно, не все компании-
производители дженериков сразу согласились с необходимостью проведения дополнительных
Рис. 2. Доктор Г. Леви, профессор (Levy G., University at Buffalo, SUNY)
токсикологических и клинических исследований своей продукции, начались судебные разбирательства; внедрение в практику политики обязательной оценки абсорбции и эквивалентности лекарственных препаратов встречало сопротивление и непонимание.
Возникшая в 1960-х гг. необходимость законодательного оформления оценки биоэквивалентности была реализована лишь спустя 15 лет – 7 июля 1977 г. Излагаемые выше положения законодательно вступили в силу в США.
В России начало биофармацевтическому направлению было положено ещё в период СССР. В
1970-х гг. в Академии медицинских наук СССР было создано отделение «Биофармация»,
председателем которого стала член-корреспондент Академии медицинских наук профессор Антонина Ивановна Тенцова (рис. 3). Она заведовала Центральным аптечным научно-исследовательским институтом (ныне Институт трансляционной медицины и биотехнологии Сеченовского Университета)
и кафедрой технологии лекарственных форм и галеновых препаратов Первого Московского медицинского института имени И.М. Сеченова (ныне кафедра фармацевтической технологии
11
Института фармации Сеченовского Университета). Научным советом президиума Академии медицинских наук СССР была разработана целевая программа биофармацевтических исследований,
на базе Центрального аптечного научно-исследовательского института (ЦАНИИ) был открыт биофармацевтический центр.
А.И. Тенцова в 1975 г. первой избрана членом-корреспондентом Академии медицинских наук
СССР отделения медико-биологических наук по специальности «Биофармация». А.И. Тенцова – директор Центрального аптечного научно-исследовательского института (1965-1985), возглавляла кафедру технологии лекарственных форм и галеновых препаратов (1973-1989) Первого Московского
Рис. 3. Антонина Ивановна Тенцова медицинского института имени И.М. Сеченова (ныне кафедра фармацевтической технологии ФГАОУ
ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»).
Исследования в области биофармации проводили на базе лаборатории биофармации, созданной на базе Института фармации, которой в разное время руководили А.И. Тенцова и Г.С. Киселёва.
Начались работы по оценке биодоступности лекарственных средств с изучением их фармакокинетики
(Г.С. Киселёва, А.А. Литвин), позволившие впервые в Советском Союзе разработать биофармацевтический показатель качества твёрдых лекарственных форм «Растворение». В работах A.
И. Тенцовой, Д.П. Сало, И.С. Ажгихина, П.Л. Сенова, Я.И. Хаджая, B. Я. Лебеденко впервые в России был представлен профессиональной общественности перечень установленных фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эквивалентность лекарственных препаратов.
В настоящее время отечественные учёные активно продолжают биофармацевтические
исследования. Изучению фармацевтических факторов, влияния технологии и вспомогательных
12
веществ на эффективность и безопасность, разработку дизайна и технологии современных лекарственных форм посвящены работы И.И. Краснюка, К.С. Алексеева, Р.И. Мустафина, И.П.
Рудаковой, Е. Болдыревой, Т.П. Шахтшнейдер, Н.Б. Деминой и др., изучению фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных препаратов и разработке условий теста «Растворение» – работы В.Г. Кукеса, Г.В. Раменской, И.Е. Шохина, А.А. Литвина и др.
Биофармация зародилась как результат исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов с позиции интегрирования различных научных направлений: технологии,
физики, фармакологии, медицины, биохимии и биологии. В настоящее время биофармацию определяют как науку, изучающую терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик фармацевтических субстанций, вида лекарственной формы и её состава, физиологии пути введения и многофакторного воздействия на активное вещество в процессе производства, хранения,
транспортировки и применения лекарственного препарата. Эти фармацевтические факторы,
определяющие биоэквивалентность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов, были сформулированы в процессе биофармацевтических исследований и к настоящему времени стали фундаментом фармацевтической разработки.
Основным постулатом биофармации считают признание влияния фармацевтических факторов на биологические реакции организма, протекающие при приёме лекарственных средств. Но не только фармакологическая направленность и доза лекарственного вещества отвечают за лечебный эффект препаратов и возникающие побочные реакции. Лекарственный препарат всей совокупностью
свойств (вид лекарственной формы, путь введения, состав, технологические условия производства и др.) действует на процессы в организме. Биофармация показала, что технологические процессы при получении лекарственной формы имеют биологическое значение. В
настоящее время доказано, что терапевтическая неэквивалентность лекарственных препаратов,
имеющих одни и те же составы, но произведённые разными фирмами, – результат не «рекламного действия», а различной биодоступности, которая определяется переменными фармацевтическими факторами.
Таким образом, биофармация представила новую систему взглядов и предложила новые методы исследования, она показала связь между клинической медициной и фармацией. При этом биофармация ни в коем случае не подменяет фармакологию: она не изучает фармакологический спектр действия лекарственных препаратов.
Если на первых этапах существования основной задачей биофармации было изучение изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в процессе их изготовления, то в настоящее время биофармация стала фундаментальной основой разработки составов и нашла своё развитие во всем мире, в США, Европе, Японии. Знания,
13
полученные за десятилетия биофармацевтических исследований, в настоящее время служат фундаментом для разработки и производства эффективных и безопасных лекарственных средств.
Актуальность результатов изучения биологического значения фармацевтических факторов признана международными документами, принятыми в странах с развитой фармацевтической индустрией.
Важнейшими этапами создания современных лекарственных препаратов признаны этапы фармацевтической разработки и дальнейшее производство, именно на этих этапах закладывается их качество. Методические указания по фармацевтической разработке, принятые Международной конференцией по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для человека
(ICH Q8), отражающие этапы, наполнение, логику и требования создания лекарственных препаратов,
наглядно демонстрируют значение биофармацевтических исследований. Согласно этому документу,
одним из первых этапов фармацевтической разработки служит детальное изучение физико-
химических и биологических свойств фармацевтических субстанций, а также научное обоснование выбора вспомогательных веществ, лекарственной формы и её технологии. Таким образом, основные положения биофармации нашли свою реализацию в современной фармацевтике.
14