Основы фармацевтической разработки

В 2005 г. Международной конференцией по гармонизации (International Conference of Harmonization – ICH) технических требований к регистрации лекарственных средств для человека был создан документ ICH Q8 Pharmaceutical Development («Фармацевтическая разработка»), который содержит понятие жизненного цикла лекарственного средства и алгоритм его разработки.

Фармацевтическая разработка – это комплексные экспериментальные исследования,

направленные на научное обоснование состава лекарственного препарата в данной лекарственной форме, производственного процесса и его контроля в целях обеспечения необходимых функциональных характеристик, а также выбора упаковочных материалов. Эти исследования следует осуществлять в течение жизненного цикла продукции в целях создания качественного препарата, его регистрации и обеспечения надлежащего качества при серийном производстве.

Структура ICH представлена на рис. 19.

Этапы фармацевтической разработки

В фармацевтической разработке можно выделить несколько этапов.

►Предпроектное изучение.

►Разработка рецептуры и технологии производства лекарственной формы.

►Производство образцов для клинических испытаний.

►Разработка системы доставки (где это уместно).

►Разработка и масштабирование технологии производства.

►Разработка аналитических методов контроля.

Первый этап фармацевтической разработки направлен на изучение физико-химических свойств фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для определения критических характеристик исходных материалов, которые могут повлиять на качество продуктов. Изучают физико-химические и технологические свойства материалов, в частности, такие как гранулометрический состав, содержание влаги, полиморфизм и др. Для контроля над свойствами субстанций применяют различные методы исследований. Результаты такого изучения используют при разработке спецификаций входного контроля, а также для выбора поставщиков субстанций.

На этапе разработки рецептуры и технологии производства лекарственной формы определяют совместимость субстанций и вспомогательных веществ, критические параметры полупродуктов и технологического процесса, а также отклонения от этих параметров, в пределах которых качество готового продукта, включая его стабильность, будет считаться приемлемым. Контроль за такими ключевыми параметрами позволяет создать препарат, постоянно соответствующий своим спецификациям, минимизировать претензии регуляторов, а также способствовать переходу от серийного производства к непрерывному.

60

По результатам устанавливают критические точки и допуски для постадийного контроля, а

также спецификации готового продукта. В настоящее время предъявляют более строгие требования к спецификациям оригинальных и воспроизведённых лекарственных препаратов. Все это требует от изготовителя глубокого понимания характеристик производства активных фармацевтических ингредиентов, вспомогательных веществ и готовых лекарственных препаратов, а также взаимодействия между характеристиками, способными сказаться на безопасности и эффективности конечного продукта.

Рис. 19. Структура Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (схема).

61

Сведения и знания, получаемые по результатам исследования фармацевтической разработки и производственного опыта, обеспечивают научное понимание, способствующее созданию проектируемого поля, спецификаций и производственных контролей.

Под проектируемым полем понимают некоторое оптимальное сочетание диапазона показателей качества входных материалов и технологических условий, позволяющих на постоянной основе получать лекарственные препараты требуемого качества.

В этой связи фармацевтическая отрасль стала применять подход спланированного качества

(Quality by Design – QbD).

Концепция спланированного качества. ICH Q8 (качество путём разработки,

спланированное качество). Целью этого подхода считают создание устойчивых процессов производства, обеспечивающих получение пациентами стабильного целевого продукта

(лекарственного препарата) за счёт создания проектируемого поля, задающего допустимую область вариабельности, в пределах которой влияние вариаций характеристик входных материалов на конечный результат производства незначимый.

Вспомогательные вещества служат основным компонентом лекарственных препаратов.

Общепризнано, что вариабельность характеристик этих материалов может влиять на технологическую обрабатываемость, производство и функциональные характеристики продукции. Помимо этого, для понимания и контроля за качеством лекарственного средства с позиции высвобождения лекарственного вещества необходимо учитывать гетерогенность физиологических условий различных путей введения лекарственного средства и их влияние на функциональные характеристики вспомогательных веществ.

Вариабельность процесса – зависимость выхода от производственного процесса в размерных или других измеряемых характеристиках.

Для обоснования своей безопасности и эффективности готовая лекарственная форма должна соответствовать ряду критериев, то есть своей спецификации. Отступление от этих критериев свидетельствует о вариабельности готовой лекарственной формы. Если вариабельность превышает определённый порог (например, по содержанию действующих веществ или скорости его высвобождения), то может снизиться эффективность или безопасность лекарственного препарата.

Вариация трудно поддаётся контролю, поскольку для всего характерно случайное распределение.

Подход QbD нацелен на контроль за вариабельностью с помощью:

►установления показателей качества готового лекарственного препарата, которые будут обосновывать его целевое применение;

►направленного конструирования процесса производства, а также создания проектируемого поля и стратегии контроля за качеством, которые будут обеспечивать стабильность конечных показателей.

62

Параметры, вариабельность которых способна снизить качество, являются высококритичными.

Источники вариабельности лекарственного препарата применительно к его фармацевтической

разработке:

►активная фармацевтическая субстанция, вспомогательные вещества;

►параметры процесса производства;

►физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции и вспомогательных

веществ;

►колебания параметров процесса производства, а также сложное взаимодействие параметров производства и характеристик используемых входных материалов и промежуточных продуктов.

Как видно, указанные источники вариабельности входят в перечень фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Понимание причин вариабельности лекарственного препарата и возникновения брака необходимо для предотвращения его в будущем и обеспечения бесперебойного непрерывного фармацевтического производства. Именно поэтому для контроля за результатом важно располагать фундаментальным пониманием всех характеристик входящих материалов и осуществлять их контроль.

Для того чтобы понять, какое влияние оказывают активные фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества на качество готовых лекарственных форм, необходимо установить связь между свойствами исходных материалов и показателем качества конечного продукта. Это требует знаний о молекулярных, структурных свойствах веществ, используемых в процессе производства, их фазовых переходов и продуктов, получаемых по результатам производства.

Так, изменение критичного для растворения показателя может не только привести к производственным или регуляторным затруднениям, но и сильно повлиять на биодоступность лекарственного вещества.

Несмотря на то что активная фармацевтическая субстанция служит основным компонентом,

обеспечивающим терапевтический эффект лекарственного препарата, вспомогательные вещества могут играть важную роль в протекании процессов, предшествующих его абсорбции, и быть причиной неэффективности лекарственного препарата при недостаточном высвобождении и растворении лекарственного вещества. А поскольку вспомогательные вещества могут составлять до 90% всей массы лекарственной формы, их влияние на показатели качества может быть статистически значимым.

Влияние вспомогательных веществ in vitro и in vivo на растворимость и высвобождение, а также растворение лекарственной формы может во многом определять биодоступность и биоэквивалентность.

Разнообразие вспомогательных веществ и большой диапазон возможного их содержания осложняют анализ их вариабельности.

63