Рис. 6. Структурные формулы: а – рибавирина; б – левовирина; в – вирамидина иммуномодулирующей активностью, но не подвергается фосфорилированию киназами и поэтому не вызывает гемолиза. Вирамидин – пролекарство рибавирина, трансформирующееся в активную форму в печени и не накапливающееся в эритроцитах.

Совершенно очевидно, что наличие изомеров фармацевтических субстанций нуждается в идентификации, детальном изучении их биологических свойств в целях скрининга наиболее эффективных и безопасных форм молекул. Важной задачей исследований в этой области считают определение влияния условий переработки субстанций на образование того или иного изомера, а в случае необходимости – разработку технологий их разделения.

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Служа своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определёнными физико-химическими, а также биологическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему «лекарственное вещество-организм».

До открытия влияния вспомогательных веществ на эффективность лекарственных препаратов в них видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей лекарственной формы в целях удобства приема, транспортировки, хранения.

Вспомогательные вещества вводили в состав лекарственных препаратов для создания лекарственной формы (например, основы для вязкопластичных форм), обеспечения необходимой дозировки

(наполнители, разбавители), осуществления технологии производства лекарственной формы

(скользящие), придания стабильности (консерванты) и, наконец, коррекции органолептических характеристик. Влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственного средства открыла биофармация, обосновав необходимость тщательного подбора вспомогательных ингредиентов. Оказалось, что они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять их характер под влиянием различных причин (комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.).

32

Как и ранее, в XXI в. вспомогательные вещества предназначены для формирования лекарственных форм и терапевтических систем, придания препаратам стабильности. Однако в свете биофармацевтической концепции вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащее фармакологическое действие и фармакокинетические параметры лекарственного препарата. Их используют также для коррекции вкуса, запаха лекарственных препаратов, что чрезвычайно важно в детской и гериатрической фармакотерапии.

За полвека в связи с интенсивным развитием химической, фармацевтической,

биотехнологической и других наук и производства появился большой ассортимент новых веществ,

которые нашли своё применение в пищевой, парфюмерно-косметической и фармацевтической промышленности. Многие из этих соединений используют как вспомогательные компоненты и в технологии лекарственных форм. Использование этих новых веществ становится возможным при условии соответствия основным требованиям, предъявляемым к их свойствам и функциям в лекарственных формах.

Требования к вспомогательным веществам. Несмотря на большой спектр используемых веществ, предназначенных для самых разнообразных целей при создании лекарственных форм,

основные требования, предъявляемые к традиционным и новым вспомогательным веществам, едины.

Вспомогательные вещества должны способствовать обеспечению требуемого терапевтического эффекта минимальной дозой лекарственного средства и не должны проявлять токсического и аллергизирующего действия на организм, взаимодействовать с лекарственными и другими вспомогательными компонентами, материалами упаковки, ухудшать органолептические свойства лекарственного препарата. Вспомогательные вещества обеспечивают заданную лекарственную форму, её консистентные, прочностные и деградационные свойства; качество их должно быть стабильно и соответствовать НД. Кроме того, в связи с требованием микробиологической чистоты нестерильных лекарственных препаратов используемые для их производства вспомогательные вещества должны сами удовлетворять этим требованиям, быть легкостерилизуемыми.

Классификации вспомогательных веществ созданы на основании всестороннего учёта их

физико-химических и других свойств.

В зависимости от происхождения их делят:

►на природные;

►синтетические и полусинтетические;

►микробиологического синтеза.

В зависимости от назначения различают:

►формообразующие;

►стабилизаторы;

►пролонгаторы;

33

►корригенты;

►красители;

►вещества, улучшающие растворимость и биологическую доступность лекарственных

веществ.

Формообразующие вещества используют при создании большинства лекарственных форм. К

ним относят:

►дисперсные среды в технологии жидких лекарственных форм;

►наполнители для твёрдых лекарственных форм (таблеток, гранул);

►основы для мазей;

►основы для суппозиториев;

►выталкивающие дисперсионные среды в производстве аэрозолей;

►основы для лечебных пластырей и носители для трансдермальных терапевтических систем.

Назначение веществ этой группы – создание лекарственной формы, её массы, объёма,

консистенции. Природа формообразующего вещества во многом определяет стабильность препарата и скорость высвобождения лекарственного средства.

Стабилизаторы вводят в лекарственные препараты в целях обеспечения длительности хранения.

С современных позиций стабильность рассматривают как комплексную проблему,

включающую вопросы:

►химической устойчивости лекарственной субстанции в процессе хранения и переработки в лекарственный препарат;

►агрегативной (консистентной) устойчивости лекарственной формы;

►обеспечения микробиологической чистоты и стерильности. Именно поэтому в технологии готовых лекарственных форм используют:

►стабилизаторы химических веществ;

►стабилизаторы дисперсных систем;

►антимикробные консерванты.

Стабилизаторы химических веществ, как правило, используют для предотвращения гидролиза и торможения окислительно-восстановительных процессов. Особенно актуально их использование при создании жидких лекарственных препаратов, подвергаемых стерилизации, а также препаратов, содержащих масла, жиры и другие легкоокисляющиеся компоненты. Для угнетения гидролиза вводят кислоты (хлористоводородную) или вещества щелочного характера (натрия гидрокарбонат), буферные системы, поверхностно-активные (ПАВ) и высокомолекулярные вещества.

Для ингибирования окислительных процессов вводят антиоксиданты, которые по механизму действия могут реагировать со свободными радикалами (бутилоксианизол, алкилгаллаты, токоферол), либо

34

окисляться, в первую очередь, за счёт низкого окислительно-восстановительного потенциала

(производные сернистой кислоты, органические соединения серы, кислота аскорбиновая), либо быть антиоксидантными синергистами при незначительном собственном антиоксидантном действии или его отсутствии (этилендиаминтетрауксусная кислота).

Стабилизаторы дисперсных систем предназначены для повышения агрегативной устойчивости микрогетерогенных систем, которые могут быть представлены в виде таких лекарственных форм, как суспензии, эмульсии, мази, гели, аэрозоли и др. Для этих целей используют загустители и поверхностно-активные вещества.

Особый интерес в технологии лекарственных форм представляют ПАВ, которые позволяют:

►стабилизировать дисперсные системы, повышая их устойчивость в результате снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз;

►регулировать биодоступность путём повышения проницаемости клеточных мембран и улучшения сродства частиц дисперсной фазы к биожидкостям организма.

Эффективность ПАВ оценивают величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), то есть баланса между гидрофильными и гидрофобными группами в молекуле. Число ГЛБ составляет от 0 до

40 и служит определяющим для обеспечения различных целей.

Часто в целях получения оптимальных размеров частиц микрогетерогенных систем,

минимальной вязкости и максимальной устойчивости применяют несколько эмульгаторов с различным значением ГЛБ.

Консерванты используют в составах лекарственных форм, при употреблении которых требуется многократное вскрытие упаковок (сиропы, глазные капли, мази и др.). Механизмы действия консервантов на микроорганизмы различны. При взаимодействии с консервантом происходит либо гибель, либо торможение жизнедеятельности микробной клетки. В ведущих зарубежных фармакопеях зарегистрировано 23 консерванта, в то время как ассортимент отечественных консервантов ограничен:

органические соединения (спирты, органические кислоты, эфирные масла, соли четвертичных аммониевых оснований, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты). При производстве офтальмологических лекарственных средств и стерильных препаратов, предназначенных для парентерального введения, чаще используют эфиры параоксибензойной кислоты, бензиловый спирт,

натрий пиросернистокислый, четвертичные аммониевые основания, а для нестерильных – сорбиновую, бензойную кислоты, эфиры параоксибензойной кислоты, четвертичные аммониевые основания, салициловую кислоту и др.

Антиоксиданты и консерванты вследствие высокой реакционной активности, а иногда и токсичности могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Именно поэтому их вводят в малых дозах и стандартизуют в лекарственной форме количественно. Для максимального эффекта часто в лекарственный препарат вводят несколько антиоксидантов или несколько консервантов с различными

35

механизмами действия. При этом наблюдают явление синергизма, что, в свою очередь, позволяет уменьшить количество используемых вспомогательных веществ этих групп.

Пролонгаторы. Проблему пролонгирования в настоящее время в зависимости от вида лекарственной формы и свойств лекарственного средства решают многими способами. Среди них достаточно широко распространено использование вспомогательных веществ. В технологии жидких лекарственных форм чаще всего осуществляют повышение вязкости дисперсионной среды путём введения загустителей, таких как сахарный сироп, глицерин, высокомолекулярные соединения

[желатин, поливинилпирролидон (ПВП), производные целлюлозы и др.]. В твёрдых лекарственных формах одним из путей пролонгирования служит использование технологических приёмов, а

следовательно, и вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимую конструкцию лекарственной формы (каркасные таблетки, таблетки и гранулы с оболочками, микрокапсулирование и др.). С этой целью в лекарственные формы вводят материалы, используемые для создания матричных лекарственных форм, и классифицируют на гидрофобные (синтетические, липофильные),

гидрофильные (формирующие гидрогели, растворимые), биодеградируемые.

Для получения инертных гидрофобных матриц применяют полимеры: этилцеллюлозу,

аминометакриловые сополимеры, продукты на основе поливинилацетата. К липофильным пролонгаторам относят природные смолы и воски, например, карнаубский воск, стеариловый спирт,

парафин, стеариновую кислоту, растительные масла, в том числе гидрогенизированные. Будучи введёнными в таблетки в качестве гранулирующего материала, они способствуют созданию стандартной лекарственной формы, длительность высвобождения из которой может достигать 24 ч.

Наиболее широкое прикладное значение для создания гидрофильных матричных лекарственных форм в настоящее время имеют синтетические производные целлюлозы:

гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза, ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ),

гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) и др.

Биодеградируемые материалы – L, D-полимолочная кислота (L, D-ПМК), полигликолевая кислота (ПГК). Их сополимеры и ряд других способны создавать депо, высвобождающее лекарственное вещество от нескольких суток до года.

Корригенты запаха и вкуса, кроме коррекции органолептических показателей лекарственного препарата, выполняют функцию индикаторов подлинности. Корригенты действуют на вкусовые и обонятельные рецепторы, меньше всего влияя на биодоступность препарата. Путём использования различных корригентов возможно создание кислого (лимонная, аскорбиновая кислоты), солёного

(натрия хлорид) и сладкого вкуса. Традиционные, чаще других используемые корригенты – подсластители, они бывают природными и синтетическими. Основной корригент – сахар. Однако он не показан многим больным и, кроме того, снижает стабильность и задерживает всасывание ряда препаратов. В связи с этим используют фруктозу, многоатомные спирты (ксилит, сорбит, маннит),

36

глицирризин и др. Первый синтетический подсластитель – сахарин, известен с 1879 г. В настоящее время ассортимент синтетических подсластителей весьма значителен. Среди них цикламаты,

дипептиды и др. К сожалению, информация об их безопасности разноречива, некоторые запрещены в ряде стран. Многие из них имеют привкус и послевкусие, что ограничивает их применение.

Для коррекции запаха используют природные вещества из растительного сырья (эфирные масла, концентраты фруктовых соков), синтетические вещества, идентичные природным (ментол,

ванилин, цитраль), синтетические, не идентичные природным (этилванилин). В зависимости от назначения лекарственной формы используют корригенты запаха разного характера. Цветочный запах придают препаратам для наружного, фруктовый – для внутреннего применения. В препараты для носа добавляют такие корригенты, как масло мятное, хвойное, герани, апельсиновое и др. Спрос на корригенты запаха и вкуса в современной фармацевтической технологии растёт. Так,

промышленность США выпускает около 5000 наименований этих веществ.

В целях коррекции органолептических характеристик применяют не только вещества,

способные замаскировать вкус и запах. Ещё одним, химическим методом коррекции служит комплексообразование молекул субстанций с молекулами агента, блокирующего нежелательный вкус.

К таким агентам относят ионообменные смолы, служащие полимерами с ионизированными функциональными группами.

Красители до недавнего времени использовали только для придания внешнего вида фармацевтической продукции. В настоящее время функции этой группы вспомогательных веществ расширены. Это связано с тем, что общий объем фармацевтической продукции значительно возрос, в

результате возникла необходимость простого и экономичного способа маркировки препаратов с разной дозой и длительностью действия. В мире (без учёта стран СНГ) сейчас окрашивают почти 100%

желатиновых капсул, большую часть драже и около 50% таблеток. В качестве красителей используют:

►минеральные пигменты (двуоксид титана, кальция карбонат, оксид и двуоксид железа и др.);

►красители:

•природные (хлорофилл, антоцианы, каротиноиды и др.);

•синтетические (азокрасители, индигоидные, хинолиновые и др.).

Вещества, улучшающие растворимость фармацевтических субстанций. Одним из путей повышения биодоступности и терапевтической эффективности лекарственных препаратов,

содержащих труднорастворимые вещества, служит повышение их растворимости в лекарственной форме.

Повышения растворимости достигают несколькими способами, среди них такие технологические приёмы, как:

►использование комплексных растворителей;

►солюбилизация;

37

►комплексообразование;

►использование твёрдых дисперсных систем и др. Использование смеси растворителей

(сорастворения) основано на том, что такая смесь зачастую обладает большей растворяющей способностью, чем индивидуальный растворитель. В фармацевтической технологии комплексные растворители применяют в производстве жидких лекарственных форм и аэрозолей, комплексные экстрагенты – при получении экстракционных фитопрепаратов высокой степени очистки.

Сорастворителями при этом могут служить глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), бензиловый спирт,

бензилбензоат и др. В последнее время часто для повышения биодоступности лекарственных препаратов используют солюбилизацию нерастворимых или труднорастворимых субстанций с помощью ПАВ. Это обеспечивает быстрое растворение и всасывание лекарственного средства.

Под термином «солюбилизация» понимают самопроизвольное проникание низкомолекулярного вещества внутрь мицелл ПАВ или макромолекулярных клубков полимера.

Для солюбилизации концентрация ПАВ в лекарственном препарате должна быть больше критической концентрации мицеллообразования, но не слишком высокой, так как это может привести к нежелательному действию на организм. Примечательно, что в результате солюбилизации водные растворы могут растворять значительные количества нерастворимых в воде масел, углеводородов,

олеофильных твёрдых веществ. Иногда при этом происходит повышение стабильности лекарственного средства за счёт исключения контакта его молекулы с активными агентами (например,

кислородом) в результате её изоляции внутри мицеллы ПАВ (рис. 7). В отечественной практике для солюбилизации используют чаще всего полиэтиленоксиды (ПЭО) и твины. В настоящее время в мире разработаны и производят лекарственные препараты, содержащие солюбилизированные растворы эфирных масел, жирорастворимых витаминов, гормонов, иммуностимуляторов.

Улучшить фармакотерапевтические характеристики лекарственных средств, повысив параметры их растворимости, можно в результате комплексообразования с вспомогательным веществом. Классическим примером подобного подхода служит растворение йода в растворе калия йодида с образованием водорастворимого комплекса калия перйодида в технологии раствора Люголя.

Рис. 7. Строение мицелл

38

В медицинской практике в настоящее время широко используют и другие препараты йода,

представляющие комплекс этого вещества с носителем, таким, например, как поливиниловый спирт,

ПВП. Преимущество йодополимеров в том, что теряется раздражающее действие, а бактерицидное – сохраняется длительное время.

Большой интерес вызывают вспомогательные вещества, способные образовывать соединения-

включения за счёт особой структуры собственной молекулы. К числу таких веществ относят циклодекстрины, представляющие собой циклические олигосахариды, состоящие из различного числа звеньев глюкозы (обычно от шести до восьми). Форма молекулы обусловливает особое расположение функциональных групп, диаметр полости внутри молекулы – 4,7-8,3 Å, глубина – 7,9-8,0 Å. Это наглядно продемонстрировано на рис. 8 и в табл. 4.

Таблица 4. Размеры молекул циклодекстринов

ТипКоличество глюкозных единицДиаметр, ÅВысота, ÅОбъем, Å3

Рис. 8. Строение молекул циклодекстринов

Одно из наиболее интересных свойств циклодекстринов – их способность к образованию сложных соединений с молекулами веществ, совместимыми с кольцом носителя. Технологически это

39

осуществляют несколькими способами: микроизмельчением, высушиванием раствора циклодекстрина и лекарственного вещества после длительного перемешивания при нагревании,

совместной кристаллизацией и др. Включение молекулы лекарственного средства в молекулу циклодекстрина служит, по сути, молекулярной инкапсуляцией. В результате достигают:

►увеличения способности к окислению, гидролизу, температуре;

►снижения летучести;

►улучшения растворимости и биодоступности.

Повысить скорость растворения труднорастворимого лекарственного средства позволяет также введение этого лекарственного средства в лекарственную форму в молекулярно-дисперсном состоянии. Этого достигают использованием в технологии готовой формы твёрдых дисперсных систем. Они представляют собой двухили многокомпонентные системы, включающие лекарственное вещество и носитель, которые содержат высокодиспергированную твёрдую фазу лекарственного вещества или его твёрдые растворы в матрице носителя с возможным частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Носителями служат чаще всего водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон. Когда твёрдая дисперсная система попадает в водную среду, носитель растворяется и лекарственное вещество высвобождается в коллоидной/молекулярной форме с высокой площадью поверхности. В результате увеличивается скорость растворения плохо растворимой в воде субстанции и, вполне возможно, её биодоступность.

Применение твёрдых дисперсий для увеличения скорости растворения и абсорбции было впервые продемонстрировано в 1961 г. K. Sekiguchi и N. Obi.

Влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственных препаратов. Такие

обычно применяемые вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, ПЭО, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия (в частности,

комплексообразования) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, которые характеризуются иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не даёт соответствующий фармакотерапевтический эффект. Аналогичное явление присутствует при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя)

ПЭО-4000. Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию.

В 60-е гг. XX в. при изучении роли вспомогательных веществ рядом исследователей было убедительно показано, что гидрофобные скользящие вещества (стеараты кальция, магния, стеариновая кислота, тальк), широко применяемые в технологии твёрдых лекарственных форм, негативно влияют на биодоступность. Установлено, что введение 2% стеарата магния в рецептуру капсул

40

хлорамфеникола снижало скорость растворения антибиотика, а при введении 7,5% практически не происходило растворения лекарственного вещества. Кроме того, эти вспомогательные вещества небезопасны. Именно поэтому фармакопеями их содержание в лекарственной форме ограничено до 1- 3%.

Ранее скользящие вещества – стеараты и тальк – вводили внутрь таблеточной массы, что требовало их значительного количества для обеспечения технологической задачи придания ей антиадгезивных свойств. Затем скользящими веществами стали опудривать гранулят, что позволяло снизить их количество, но приводило к образованию гидрофобной плёнки на гранулах, затрудняющей смачивание. В настоящее время современные таблеточные прессы снабжают дополнительными устройствами для опудривания пуансонов, что решает проблему налипания таблеточной массы на рабочие части таблетпресса, в результате необходимое количество скользящего вещества сокращается на порядок – до 0,1%.

Известны и примеры благоприятного влияния вспомогательных веществ на качество лекарственных препаратов. Так, ПАВ и вещества, обладающие поверхностной активностью, чаще всего увеличивают скорость растворения фармацевтических субстанций из лекарственных форм.

Для обоснования рецептуры лекарственной формы необходимо изучить возможное взаимодействие вспомогательных веществ и субстанции. Так, например, многие вспомогательные вещества разлагают ацетилсалициловую кислоту с выделением салициловой кислоты, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка.

Лекарственные препараты разных производителей, содержащие одно и то же лекарственное вещество, могут отличаться по эффективности, качеству и наличию побочных эффектов. Причиной терапевтической неэквивалентности могут служить не только различия свойств лекарственных субстанций, но и разный состав вспомогательных веществ и даже различия в свойствах последних.

Многопрофильное влияние вспомогательных ингредиентов может быть обусловлено, например, их физико-химическими характеристиками. Ведь, как и лекарственные субстанции, они могут существовать в различных формах (полиморфы, сольваты, формы, отличаемые степенью кристалличности), что прослеживается на примере известных вспомогательных ингредиентов:

лактозы, сорбитола, глюкозы, сахарозы, стеарата магния, фосфата кальция, маннитола и др.

Вспомогательные вещества способны как усилить, так и снизить эффективность лекарственных препаратов, обеспечить местное или общее действие лекарственного средства, изменить скорость наступления эффекта (ускорить или пролонгировать действие), обеспечить направленность транспорта или регулируемое высвобождение лекарственных веществ. Именно поэтому одним из основных требований к вспомогательным веществам считают обеспечение необходимого терапевтического действия.

41

Современные требования к вспомогательным веществам учитывают их биологическую роль.

Наряду с тем что вспомогательные вещества должны обеспечивать образование, технологию и стабильность лекарственной формы, они должны быть совместимыми с другими компонентами рецептуры (в том числе и с фармацевтической субстанцией, материалом первичной упаковки) и не взаимодействовать с ними.

Современные биофармацевтические аспекты применения вспомогательных ингредиентов обосновали необходимость применения только фармакопейного качества. В частности, это касается норм микробиологической чистоты и содержания примесей, которые в некоторых случаях способны вызывать токсическое, в том числе и аллергизирующее, действие на организм человека.

С биофармацевтической точки зрения применение любого вспомогательного вещества – индивидуальный случай. Требуется проведение информационно-аналитических и экспериментальных исследований по выяснению его влияния не только на технологические свойства лекарственного препарата, но и на профиль его эффективности и безопасности.

Изучение биологического значения вспомогательных веществ лекарственных форм послужило толчком к развитию гигантской мировой индустрии фармацевтических ингредиентов с конкретными биофармацевтическими заданиями: дезинтегрантов, супердезинтегрантов – для локализации высвобождения в нужном отделе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пролонгирования, создания депо на месяц, год. Следует отметить не только богатую номенклатуру, но и то, что производители выпускают один вид вспомогательного вещества линейками, в которых марки отличаются размерами частиц, насыпной плотностью, сыпучестью, что позволяет выбирать продукт, обеспечивающий однородность смешивания, а следовательно, дозирования.

Уделяют внимание морфологии частиц и их размерам, каждый продукт сопровождается электронными фотографиями в помощь технологу, производителю как практический показатель входного контроля порошковых субстанций, который регламентируется не фармакопеей, но профессиональной деятельностью. Так, оказалось, что изучение роли вспомогательных веществ – одно из наиболее плодотворных направлений биофармацевтических исследований.

Лекарственная форма как фармацевтический фактор, определяющий

биодоступность лекарственного препарата

Для прикладной и теоретической фармации важным вопросом служит современная трактовка

лекарственной формы. Ранее эффективность препарата связывали только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов контроля лекарственных средств, особенно в биологических жидкостях, получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути её

42

введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчёркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.

Лекарственная форма – внешний вид и консистенция лекарственного препарата,

соответствующие способу введения и обеспечивающие достижение необходимого лечебного действия.

Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело коренные изменения. Существовавшее до открытия биофармации представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственную форму рассматривали в основном с точки зрения её соответствия чисто технологическим требованиям, то есть как более или менее удобную для применения и обладающую соответствующими свойствами: массой, размером,

консистенцией, видом поверхности. Такое обеднённое представление не соответствует реальному значению и не раскрывает её внутреннего смысла.

Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это, по существу, означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к её оценке.

Нужно отметить, что номенклатура основных лекарственных форм сформировалась к середине

XX в., в настоящее время она расширяется в основном из-за увеличения количества разновидностей,

которые различаются именно биофармацевтическими свойствами. Так, если в ГФ XI включена монография на таблетки, то в действующем издании ГФ описаны не просто таблетки, а таблетки:

►с пролонгированным высвобождением;

►немедленного высвобождения;

►для имплантаций, действие которых длится недели;

►для приготовления растворов в течение считаных минут;

►кислотоустойчивые и гастроретентивные.

Длительность высвобождения фармацевтической субстанции из таблеток может варьировать от считаных минут до нескольких месяцев (в случае имплантационных).

В настоящее время научное обоснование лекарственной формы, её состава и дизайна стало обязательным элементом фармацевтической разработки. Согласно документу ICH Q8 Pharmaceutical Development, отправной точкой при создании лекарственного средства должна служить не база имеющегося технологического оборудования, как это часто бывает, а необходимый фармакокинетический профиль создаваемого препарата, который в первую очередь должен отвечать потребностям пациентов и обеспечивать желаемое действие. Он, в свою очередь, определяется соответствующими рецептурами, лекарственной формой и её технологией. Именно поэтому ассортимент современных лекарственных форм, их видов и разновидностей, разнообразные свойства

43

по справедливости можно отнести к достижениям биофармации. Ведь именно биофармацевтические исследования послужили толчком для создания современных лекарственных форм и технологий их получения.

Для создания лекарственных препаратов с желаемым профилем высвобождения в состав одной лекарственной формы могут быть включены разные по характеру высвобождения продукты,

обеспечивающие по отдельности фрагменты фармакокинетических заданий. При совместном присутствии за счёт наложения эффектов формируется общий фармакокинетический профиль лекарственного препарата.

Для этих целей применяют различные методы, в том числе и технологию получения микроносителей лекарственных средств, которая позволяет варьировать в широких пределах характеристики лекарственных препаратов, полученных на их основе. Управление кинетикой высвобождения осуществляют модификацией составов микросфер и их структуры. Они могут содержать различное количество полимера и лекарственного вещества, могут быть изготовлены из различных полимеров или полимеров с различными соотношениями мономеров, которые и определяют скорость эрозии и высвобождения. Внутренние и наружные слои микроносителей могут быть созданы различными материалами. В состав микроносителей включают модификаторы высвобождения – вещества, ускоряющие его или замедляющие. Различная структура, мембранного типа и матричного, также влияет на профиль высвобождения. Таким образом, большое количество варьируемых факторов позволяет осуществлять достаточно точное контролирование параметров высвобождения.

Важным моментом для создания лекарственных форм с модифицированными параметрами высвобождения считают выбор носителя с необходимыми характеристиками, в первую очередь принимают во внимание поведение носителя в организме. Номенклатура вспомогательных веществ для этих целей включает разные классы соединений, главным образом полимерного или липофильного характера (воски). В зависимости от планируемого профиля продукта используют растворимые, нерастворимые, биодеградируемые или с рН-зависимой растворимостью.

Возможности модификации высвобождения лекарственных препаратов в капсулах не уступают таковым таблетированных лекарственных форм. Капсулированные препараты способны обеспечить как быстрое, так и замедленное, фазное или пролонгированное высвобождение лекарственного средства.

Высвобождение из обычной желатиновой капсулы происходит в течение 10-20 мин после нарушения её целостности. Это значит, что и биодоступность лекарственного вещества в меньшей мере зависит от технологических факторов (например, по сравнению с таблетками), особенно если наполнителем капсулы служит раствор фармацевтической субстанции. При необходимости

44

абсорбцию и биодоступность лекарственных веществ в капсулах можно повысить, включая в рецептуру солюбилизаторы и промоторы всасывания.

Твёрдые капсулы, изначально предназначенные для наполнения порошкообразными продуктами, с появлением технологий микроносителей имеют несомненные преимущества перед таблетированными формами в создании лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением: наполнение капсул осуществляется в более щадящих технологических режимах,

чем прессование таблетки.

Большие возможности даёт комбинирование форм лекарственного вещества, помещённого в капсулу. Современные капсулонаполняющие машины позволяют загружать одновременно в лекарственную форму совершенно разные по свойствам продукты: раствор и капсулу меньших размеров или порошок и таблетку и т.д. В результате разные формы (раствор, порошок, миниатюрная капсула), обеспечивая свойственный им профиль высвобождения, вносят свой вклад в формирование общего профиля лекарственного препарата.

К числу важнейших свойств фармацевтических субстанций, определяющих их поведение в организме, относят растворимость. Лекарственные вещества характеризуются разными параметрами растворимости – от легкорастворимых до практически нерастворимых. Обычно растворимые субстанции быстрее высвобождаются из лекарственной формы, легче диффундируют к месту всасывания, быстрее проявляют лечебное действие. Однако использование легкорастворимых веществ в традиционных лекарственных формах зачастую сопряжено с эффектом достижения пиковой концентрации, при которой проявляются нежелательные побочные эффекты. Эта проблема побудила исследователей к созданию концепции и разработке технологий получения лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Нерастворимые и плохо растворимые лекарственные вещества, наоборот, часто характеризуются недостаточной биодоступностью. Такие вещества в настоящее время служат объектами технологических исследований, целью которых стало повышение растворимости лекарственных веществ. В целях повышения биодоступности к настоящему времени разработаны и считаются перспективными различные технологии, позволяющие включать лекарственные вещества в липосомы, твёрдые дисперсные системы, соединения-включения, полимерные и другие мицеллы и т.д.

При этом пациент по-прежнему получает лекарственный препарат в традиционной лекарственной форме – принимает таблетку или ему делают инъекцию, но что содержится внутри лекарственной формы, знают только разработчик и производитель. Исследования в области создания лекарственных форм с заданными фармакокинетическими характеристиками привели к изобретению множества различных типов микро- и наноносителей фармацевтических субстанций, которые стали

45